第四章-第6節(jié)人類染色體-染色體畸變

第四章--第6節(jié)人類染色體--染色體畸變第一頁，共67頁。2.非整倍性改變

（1）亞二倍體（單體型）(2n-x)

如：45,XY,-21（21單體）45,X（2）超二倍體（三或多體型）（2n+x）如：47,XX,+21（21三體）47,XXY

（3）假二倍體(2n+x-y，x=y)

如：46,XY,-18,+21

第二頁，共67頁。3.染色體數(shù)目畸變的機(jī)制主要是由于細(xì)胞分裂時(shí)染色體不分離或丟失引起。（1）染色體不分離1）配子形成過程中減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離MII分裂姐妹染色單體不分離MI分裂同源染色體不分離

第三頁，共67頁。2）受精卵卵裂時(shí)染色體不分離（2）受精卵卵裂時(shí)染色體丟失第四頁，共67頁。4.染色體數(shù)目畸變的描述方法正常核型：染色體總數(shù)，性染色體組成

如：46，XX46，XY異常核型：染色體總數(shù)，性染色體組成，

+染色體號(hào)數(shù)或-染色體號(hào)數(shù)

如：47，XY，+1845，X45，XX，-2147，XXY第五頁，共67頁。（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法1.染色體結(jié)構(gòu)畸變的常用符號(hào)符號(hào)含義符號(hào)含義ace無著絲粒片段cen著絲粒chr染色體del缺失der衍生染色體dic雙著絲粒dup重復(fù)end核內(nèi)復(fù)制fra脆性位點(diǎn)h次縊痕i等臂染色體ider等臂衍生染色體ins插入inv倒位p短臂ph費(fèi)城染色體q長臂r環(huán)狀染色體t易位rob羅伯遜易位tel端粒ter末端？識(shí)別沒把握或可疑者/嵌合體中用于分開不同的細(xì)胞系：斷裂()括號(hào)內(nèi)為結(jié)構(gòu)異常的染色體∷斷裂后重接，區(qū)分染色體數(shù)目、性染色體和染色體異常→從．．．．．．到；重排中用于區(qū)分不同號(hào)染色體－丟失（缺失）+增加（增長）2023/5/66第六頁，共67頁。2.染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法

①簡式：染色體結(jié)構(gòu)改變的斷裂點(diǎn)

染色體總數(shù)，性染色體組成，結(jié)構(gòu)畸變符號(hào)（受累染色體序號(hào)）（斷裂點(diǎn)的臂、區(qū)、帶）

如：46，XY，del（5）（p15）

②詳式：描述整條異常染色體

染色體總數(shù)，性染色體組成，結(jié)構(gòu)畸變符號(hào)（受累染色體序號(hào)）（重排染色體帶的組成）

如：46，XY，del（5）（qterp15：）2023/5/67第七頁，共67頁。1.缺失（deletion，del）

中間缺失末端缺失（三）染色體結(jié)構(gòu)畸變第八頁，共67頁。46，XX(XY)，del(1)(q21)46，XX(XY)，del(1)(pterq21:)

末端缺失例：1q21以遠(yuǎn)缺失第九頁，共67頁。46，XX(XY)，del(3)(q21q25)46，XX(XY)，del(3)(pterq21::q25qter)

中間缺失

例：3q21，q25間缺失第十頁，共67頁。病案5p-綜合征（貓叫綜合征）臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，喉部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下核型：46,XX(XY),del(5)(p15)第十一頁，共67頁。第十二頁，共67頁。2.倒位（inversion，inv）

臂內(nèi)倒位臂間倒位第十三頁，共67頁。46，XX(XY)，inv(1)(p22p34)46，XX(XY)，inv(1)(pterp34::p22p34::p22qter)

臂內(nèi)倒位inv

例：1p22與p34間片段倒位第十四頁，共67頁。46，XX(XY)，inv(4)(p15q21)46，XX(XY)，inv(4)(pterp15::q21p15::q21qter)

臂間倒位inv

例：4p15與q21間片段倒位第十五頁，共67頁。

病案21例9號(hào)染色體臂間倒位中11例自然流產(chǎn)、死胎5例畸形生育史1例智力低下4例不孕不育史第十六頁，共67頁。3.易位（translocation，t）

1）相互易位

2）羅伯遜易位第十七頁，共67頁。46，XX(XY)，t(2;5)(2pter2q21::5q315qter;5pter5q31::2q212qter)

相互易位

例：2q21與5q31斷裂，交換后重接46，XX(XY)，t(2;5)(q21;q31)第十八頁，共67頁。相互易位第十九頁，共67頁。病案

柳芳和賈強(qiáng)是很般配的一對(duì)，小日子過得津津有味?？墒牵Y(jié)婚三年，柳芳連續(xù)流產(chǎn)三次。醫(yī)生說是“習(xí)慣性流產(chǎn)”，以后恐怕也很難保住胎了。為此，賈強(qiáng)雷霆大發(fā)。而柳芳呢，只是默默哭泣、忍受，從不敢有半句頂撞。后來在醫(yī)生的建議下，他們夫婦一起到計(jì)劃生育研究所去做遺傳學(xué)檢查。柳芳染色體完全正常

賈強(qiáng)父親完全正常賈強(qiáng)母親平衡易位攜帶者賈強(qiáng)46，XY，t(2;13)(p25;q13)第二十頁，共67頁。羅伯遜易位如：14p11，21q11易位21q1114p1114q1121q1114q11簡式：46，XY，-14，+t(14；21)(q11；q11)；詳式：46，XY，-14，+t(14；21)(14qter→14q11∷21q11→21qter)第二十一頁，共67頁。4.環(huán)狀染色體（ringchromosome，r）例：2p21、q31斷裂，斷片丟失，帶著絲粒的兩斷端相連46，XX(XY)，r(2)(p21q31)46，XX(XY)，r(2)(p21q31)第二十二頁，共67頁。環(huán)狀染色體第二十三頁，共67頁。5.等臂染色體（isochromosome，i）46，X，i（Xq）46，X，i（X）（qtercenqter）例：X長臂構(gòu)成的等臂染色體第二十四頁，共67頁。6.雙著絲粒染色體（dicentric，dic）46，XX（XY）,+dic(6;11)(q22;p15)46，XX（XY）,+dic(6;11)(6pter6q22::11p1511qter)第二十五頁，共67頁。（四）嵌合體(mosaic)一個(gè)個(gè)體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細(xì)胞群。

如：45,X/46,XX/47,XXX

原因：有絲分裂染色體不分離有絲分裂染色體丟失（后期延遲）不分離2023/5/626第二十六頁，共67頁。四、染色體病染色體病（chromosomaldisorder）

：是指由于細(xì)胞內(nèi)的染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病。染色體的畸變一般都涉及到許多基因的增加或缺如，因此染色體病患者常表現(xiàn)出先天性多發(fā)畸形，智力低下，生長發(fā)育遲緩，性別發(fā)育畸形等一系列嚴(yán)重的臨床癥狀，故染色體病又稱為染色體畸變綜合征。常染色體病性染色體病第二十七頁，共67頁。（一）常染色體病（autosomaldisease）

1-22號(hào)常染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，具有多種臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為先天性多發(fā)畸形，智力低下，生長發(fā)育遲緩等一系列嚴(yán)重臨床癥狀。2023/5/628第二十八頁，共67頁。21三體綜合征（先天愚型、伸舌樣癡呆、Down綜合征）

發(fā)病率：1/1000~2/1000，男性多于女性；

1.臨床表現(xiàn)鼻梁低,眼斜視,外眼角上翹,內(nèi)眥贅皮,耳小,低位,口常開,流口水。智力障礙，智商一般在25-50。50%有先天性心臟畸形，通貫手（猿線），草鞋腳。1.21三體綜合征第二十九頁，共67頁。

（1）21三體型（游離型），占95%47，XX（XY），+21

核型第三十頁，共67頁。新發(fā)生，母親年齡過高，導(dǎo)致形成卵子時(shí)染色體發(fā)生不分離。母親20歲25歲30歲35歲40歲45歲發(fā)病率1/14201/12501/11401/3601/1001/30發(fā)病原因第三十一頁，共67頁。（2）嵌合型，占1%~2%46，XX（XY）/47，XX（XY），+21

嵌合型：新發(fā)生第三十二頁，共67頁。（3）易位型，占3%~4%

父母之一是平衡易位攜帶者，后代有1/3可能患病。D/21

最常見，占54.1%

母親是攜帶者→10%~15%，父親是攜帶者→5%21/2210%21/21100%不宜生育易位型：新發(fā)生55%、遺傳45%。第三十三頁，共67頁。18三體綜合征（Edward綜合征）發(fā)病率：占新生兒1/35000—1/5000，女性多于男性；臨床表現(xiàn)：特殊的面容，手呈特殊握拳狀，搖籃足……第三十四頁，共67頁。核型

游離型：47,XX（XY）,+1880%

嵌合型：46,XX（XY）/47,XX（XY）,+1810%

易位型：18/D10%預(yù)后：2-3月內(nèi)死亡。第三十五頁，共67頁。

13三體綜合征（Patau綜合征）發(fā)病率：1/7000，女性多于男性

1960年P(guān)atau等人首次報(bào)導(dǎo)。第三十六頁，共67頁。核型

游離型：47，XX（XY）,+1380%

嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）,+13

易位型：46,XX（XY）,-14，+t(13q14q)

第三十七頁，共67頁。1963年，Lejeune首次報(bào)導(dǎo)。發(fā)病率：1/50000，女性多于男性；

核型：46，XX(XY)，del(5)(p15)遺傳與預(yù)后：多為新發(fā)生，可活到成年。臨床癥狀：哭聲如貓叫，智力落后，生長阻滯，小頭，滿月臉，斜視，心臟畸形。2.5p部分單體型綜合征（貓叫綜合征）第三十八頁，共67頁。（二）性染色體病性染色體?。╯exchromosomaldisease）

X或Y染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，主要特征是多發(fā)流產(chǎn)、不育、性器官發(fā)育不全、多發(fā)畸形及智力低下等。第三十九頁，共67頁。1.先天性睪丸發(fā)育不全征

(Klinefeltersyndrome)（原發(fā)性小睪丸癥）發(fā)病率：男性1/1000-1/800，白人身高180cm以上的發(fā)病率為1/260；男性不育占20%。第四十頁，共67頁。主要臨床特征：外表男性，睪丸小，不育，男性乳房發(fā)育。其性情體態(tài)女性化。身材瘦長，體力較弱。第四十一頁，共67頁。核型：47，XXY85%46，XY/47，XXY15%46，XY/48，XXXY

48，XXXY49，XXXXY46，XY/47，XXY

原因：減數(shù)分裂時(shí)X不分離，多發(fā)生在母親。第四十二頁，共67頁。先天性卵巢發(fā)育不全癥發(fā)病率占女嬰的1/5000，自然流產(chǎn)胎兒中達(dá)18%-20%。2.先天性性腺發(fā)育不全征(Turnersyndrome)第四十三頁，共67頁。主要臨床特征：

外表女性，原發(fā)閉經(jīng)，卵巢萎縮，外生殖器發(fā)育不良，身材矮?。ㄉ砀咭话悴怀^），盾狀胸，肘外翻，乳房不發(fā)育，色素痣，蹼頸和低發(fā)際，一般不能生育。第四十四頁，共67頁。核型：45，X55%46，XX/45，X46，X，i（Xq）原因：75%父親生殖細(xì)胞形成時(shí)X丟失；

10%合子早期卵裂時(shí)X丟失；

15%母親減數(shù)分裂時(shí)X丟失。第四十五頁，共67頁。3.多Y綜合征發(fā)病率：1/900核型：47，XYY原因：父親形成精子時(shí)，減數(shù)分裂Y不分離（第二次分裂）。2023/5/646第四十六頁，共67頁。4.多X綜合征（超雌）發(fā)病率：1/1250核型：47，XXX46，XX/47，XXX原因：母親年齡過高，卵子形成時(shí)X染色體不分離。第四十七頁，共67頁。（三）兩性畸形兩性畸形：患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的兩性特征。

1.真兩性畸形(truehermaphroditism)

患者兼有睪丸和卵巢兩種性腺組織，內(nèi)、外生殖器不同程度地介于兩性之間，第二性征發(fā)育異常。一側(cè)睪丸(testis)

，另一側(cè)卵巢(ovary)

；一側(cè)卵巢或睪丸，另一側(cè)卵睪(ovotestis)

；兩側(cè)均為卵睪等。第四十八頁，共67頁。2.假兩性畸形(pseudohermaphroditism)

患者只有一種性腺，但第二性征和內(nèi)外生殖器卻有不同程度的兩性化畸形，或傾向于相反性別。第四十九頁，共67頁。（1）男性假兩性畸形核型：46，XY性腺：睪丸如：雄激素不敏感綜合征（睪丸女性化綜合征）主要癥狀：第二性征趨向于女性，外形女性，子宮、卵巢缺如，腹股溝或腹腔可觸及睪丸，不育。發(fā)病原因：靶細(xì)胞缺少雄激素受體。

遺傳方式：XR第五十頁，共67頁。（2）女性假兩性畸形核型：46，XX性腺：卵巢先天性腎上腺皮質(zhì)增生

(congenitaladrenocorticalhyperlasia)發(fā)病原因：缺少21羥化酶→氫化皮質(zhì)酮不足→ACTH↑→腎上腺皮質(zhì)增生→雄激素↑性別呈男性化。主要癥狀：女孩男性化,聲音低沉,乳房不發(fā)育,原發(fā)閉經(jīng)。遺傳方式：AR第五十一頁，共67頁?；蚨ㄎ唬喊寻l(fā)現(xiàn)的基因在特定的染色體上的位置準(zhǔn)確地標(biāo)定下來?；驁D：遺傳圖譜——根據(jù)基因的連鎖關(guān)系確定其相對(duì)距離

物理圖譜——描繪DNA上可以識(shí)別的標(biāo)記的位置和相互之間的距離五、人類染色體上基因定位第五十二頁，共67頁。（一）連鎖分析法（linkageanalysis）利用被定位的基因與在同一染色體上另一遺傳座位相連鎖的特點(diǎn)，將該基因定位在某一染色體或染色體某一區(qū)帶上。1911年，Wilson將紅綠色盲基因定位到X染色體1968年，Duffy血型基因定位于1號(hào)染色體第五十三頁，共67頁。用連鎖分析法進(jìn)行基因定位時(shí)需要的一些已知遺傳位點(diǎn)，這些位點(diǎn)應(yīng)按孟德爾方式遺傳，且具有多態(tài)性以便顯示連鎖關(guān)系，這些標(biāo)記位點(diǎn)稱為遺傳標(biāo)記（geneticmarker）。第五十四頁，共67頁。（二）體細(xì)胞雜交法(somaticcellhybridization)又稱細(xì)胞融合(cellfusion)，是將兩個(gè)同種和/或不同種的細(xì)胞融合成一個(gè)新細(xì)胞，即雜種細(xì)胞(hybridcell)。病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞融合——仙臺(tái)病毒化學(xué)融合技術(shù)——聚乙二醇(PEG)電融合技術(shù)——電穿孔法第五十五頁，共67頁。第五十六頁，共67頁。異核細(xì)胞第五十七頁，共67頁。合核細(xì)胞雜種細(xì)胞第五十八頁，共67頁。兩個(gè)同種的動(dòng)物細(xì)胞融合后形成的雜種細(xì)胞，細(xì)胞核一般保留雙親的染色體；不同種動(dòng)物的細(xì)胞融合后，細(xì)胞核含有雙親的的染色體，但隨著增殖傳代的過程，會(huì)出現(xiàn)保留一方染色體，另一方染色體逐漸丟失的現(xiàn)象。第五十九頁，共67頁。（三）區(qū)域制圖法(regionalmapping)運(yùn)用染色體顯帶技術(shù)，檢出人類染色體某區(qū)帶的缺失或重復(fù)，由于染色體的畸變導(dǎo)致患者某些因子的缺失或者超出正常指標(biāo)，可以判斷該因子的基因存在于這條畸變的染色體上。eg.先天愚型（核型47，XY，+21），SOD-1活性過高，可以判斷SOD-1的基因存在于21號(hào)染色體。第六十頁，共67頁。原位雜交(InSiteHybridizatio