肝硬化治療的一些進展與共識

肝硬化治療的一些進展與共識第1頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四緒言肝硬化的病因?qū)W肝硬化的自然史肝硬化及其并發(fā)癥的治療第2頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化由于各種原因作用于肝臟，引起彌漫性肝細(xì)胞變性壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，結(jié)締組織增生、降解失衡，形成纖維間隔，最終導(dǎo)致原有肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、形成假小葉。緒言第3頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四正常肝臟肝硬化PTCVFibrosisRegeneratingNodule緒言第4頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四緒言臨床上主要表現(xiàn)為肝功能損害和門脈高壓癥及其所導(dǎo)致的門－腔靜脈分流。

第5頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化的病因?qū)W已確定的肝硬化病因未證實的病因病因不明或暫時未能明確第6頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四已確定的肝硬化病因感染性因素病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎，巨細(xì)胞病毒血吸蟲病弓形體病棘球絳蟲病梅毒酒精

自身免疫性肝炎代謝障礙與代謝性疾病、遺傳性疾病病因?qū)W第7頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四糖原累積病膽道疾病非酒精性脂肪肝藥物和毒物靜脈流出道阻塞肉瘤樣病空回腸短路病因?qū)W第8頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四未證實的病因真菌毒素營養(yǎng)不良肥胖糖尿病移植物抗宿主病病因?qū)W第9頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四病因不明或暫時未能明確主要為隱原性肝硬化和印度兒童肝硬化；約占10％-25％；在我國，隱原性肝硬化主要由HBV所導(dǎo)致的，但由于免疫低下或病毒變異而使臨床常用的檢測指標(biāo)陰性，應(yīng)該進行HBVDNA的檢測或者肝組織中HBV基因或特異性抗原的檢測；西方國家隱原性肝硬化常常由酒精所引起；病因?qū)W第10頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg陽性的CHB肝硬化失代償性肝病死亡肝細(xì)胞肝癌(HCC)HBeAg陰性的CHB第11頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化的發(fā)生肝癌的發(fā)生肝硬化的預(yù)后自然史第12頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四慢性HBV感染進展到肝硬化的情況因種族、血清免疫學(xué)特征以及臨床表現(xiàn)不同而不同。對未治療慢性乙型肝炎病人的長期研究表明，肝硬化的發(fā)生率為2－5/100人年。由慢性乙型肝炎進展到肝硬化的5年累計發(fā)生率為8－20％間。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，發(fā)生率為8－10/100人年。自然史肝硬化的發(fā)生第13頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四臨床發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的平均年齡為41~52歲。男性顯著高于女性，男女之比為2.2~18。代償性肝硬化進展隱匿，大約僅有24％的病人臨床表現(xiàn)顯著。自然史第14頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四各種病因肝硬化病人的臨床表現(xiàn)和生活質(zhì)量癥狀和生活質(zhì)量

發(fā)生頻率乏力、工作效率減退

60~80消化不良，腹脹

50~70脾臟腫大

50~75疲憊。睡眠障礙，激動

50性欲減退、喪失

25~70食欲減退，消瘦

30~40出血傾向

10~20黃疸，瘙癢，腹水，水腫晚期表現(xiàn)自然史第15頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四亞洲和歐洲的HBV感染者肝硬化失代償發(fā)生率失代償發(fā)生率5年累計失代償發(fā)生率亞洲4/100人年

20％

歐洲3.3/100人年

16％

自然史第16頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化失代償初期階段表現(xiàn)

失代償表現(xiàn)發(fā)生率腹水

49％食道靜脈曲張出血9％黃疸

12％自然史第17頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝癌的發(fā)生宿主因素

男性感染者發(fā)生率高于女性的3到6倍病毒因素一些其它環(huán)境因素酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌發(fā)生的危險性

自然史第18頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四病毒復(fù)制狀態(tài)不同人群肝癌發(fā)生率自然史5年累計肝癌發(fā)生率HBeAg陽性9％HBeAg陰性/HBVDNA陽性14％HBeAg陰性/HBVDNA陰性8％病毒因素第19頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝癌發(fā)生率肝癌發(fā)生率慢性HBsAg攜帶者0.1/100人年無肝硬化、未經(jīng)治療的慢性乙型肝炎1/100人年亞洲代償性未治療乙型肝炎肝硬化3－8/100人年自然史第20頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化的預(yù)后5年存活率代償性乙型肝炎肝硬化80－86％失代償乙型肝炎肝硬化14－28％腹水38％1個以上的并發(fā)癥23％自然史第21頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化死亡原因死亡率（％）肝功能衰竭27.2胃腸道出血19.2肝癌14.5感染7.3腦血管病5.5其他疾病9.1原因不明17.3自然史第22頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝硬化及其并發(fā)癥的治療早期明確診斷有助于針對病因治療，加強支持治療和一般治療，阻斷肝纖維化的進展，促進病情緩解，延長代償期；失代償患者的治療主要是對癥治療，搶救并發(fā)癥；有門靜脈高壓癥和晚期患者慎重選擇適應(yīng)癥和時機進行手術(shù)治療。第23頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四一般監(jiān)測和處理抗病毒治療腹水上消化道出血繼發(fā)感染肝性腦病肝腎綜合征原發(fā)性肝癌治療第24頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四一般監(jiān)測和處理避免肝功能的進一步損傷疾病監(jiān)測治療第25頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四避免肝功能的進一步損傷禁酒避免過度勞累避免潛在的肝毒性藥物避免應(yīng)用阿司匹林和非類固醇抗炎藥避免重疊感染育齡期女性發(fā)生肝硬化應(yīng)避免妊娠治療第26頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四疾病監(jiān)測每3－6個月根據(jù)實驗室和臨床指標(biāo)監(jiān)測疾病的嚴(yán)重。所有肝硬化患者都應(yīng)該每2年1次采用內(nèi)鏡監(jiān)測食道和胃底靜脈曲張對于由HBV所導(dǎo)致的肝硬化，在抗病毒治療時應(yīng)每3-6個月監(jiān)測HBVDNA和HBeAg；對于代償性的丙型肝炎肝硬化，應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療前應(yīng)該檢測病毒的基因型，在治療期間，特別是最初12周監(jiān)測HCVRNA的水平和動態(tài)變化。對肝癌發(fā)生的監(jiān)測每6個月檢測血清AFP水平和肝臟超聲。

治療第27頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四抗病毒治療對于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相應(yīng)的抗病毒治療，有助于延長代償期；發(fā)生失代償后，拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化可以顯著改善生活質(zhì)量。治療第28頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四干擾素拉米夫定阿德福韋

抗病毒治療是關(guān)鍵！治療第29頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四干擾素在慢性乙型肝炎中，干擾素對于包括代償性肝硬化在內(nèi)的部分患者有效而且安全。長期隨訪研究表明干擾素持續(xù)反應(yīng)者可以獲得顯著的組織學(xué)改善，降低失代償?shù)奈ｋU性。與未治療者或無反應(yīng)者相比，肝癌的發(fā)生率降低并且存活率增加。總的反應(yīng)率仍較低，僅僅20－30％。即使低劑量的干擾素也可能誘發(fā)肝硬化患者致命性的肝炎活動和感染并發(fā)癥。干擾素在臨床明確肝硬化患者是禁忌使用的。治療第30頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四慢性乙型肝炎IFN治療的遠(yuǎn)期療效IFN(n＝67）安慰劑（n=34)血清轉(zhuǎn)換42％24％發(fā)生HCC1.5％12％存活率（10年）98％57％治療第31頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四聚乙二醇干擾素α-2a對于丙型肝炎肝硬化不僅可以獲得較高的病毒和生物化學(xué)應(yīng)答，而且，可以獲得顯著的組織學(xué)改善。在慢性丙型肝炎中干擾素的療效干擾素尤其是聚乙二醇干擾素對于代償性肝硬化的效果是確切的

治療第32頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四第33頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定拉米夫定可以有效抑制HBV復(fù)制，使90％的治療者血清HBVDNA水平降至雜交檢測水平以下。能獲得顯著的血清學(xué)反應(yīng)和組織學(xué)改善。除了發(fā)生耐藥性突變者，很少出現(xiàn)肝炎的波動。

治療

與干擾素相比，拉米夫定更適合乙型肝炎肝硬化的治療第34頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四

可以顯著降低Child-Pugh評分血ALT水平和膽紅素水平升高白蛋白水平顯著降低住院率和并發(fā)癥的發(fā)生率有些等待肝移植的患者因為肝功能的顯著改善而退出肝移植的等待。耐藥突變?yōu)?－21％患者的存活率為83－100％。治療接受拉米夫定治療的乙型肝炎失代償性肝硬化患者第35頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四失代償性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治療的臨床結(jié)果研究方法和來源非對照，開放美國印度加拿大北美對照，開放美國北美隨訪(月)151819261310例數(shù)1318357723162ChildB/C(%)0/10078/2228/72NA0/100NAYMDD變異(％)71713211011存活(％)100100709610083移植(％36頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四代償性乙型肝炎肝硬化（N＝77）拉米夫定治療（N＝27）失代償性乙型肝炎肝硬化（N＝21）生存率（％）100806040200012345年第37頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四治療前的血清膽紅素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA與拉米夫定治療6個月內(nèi)的死亡率有關(guān)對于那些無法進行肝移植的患者，還可以預(yù)測哪些患者可應(yīng)用拉米夫定，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期，降低住院率。治療第38頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四

為有效抑制病毒復(fù)制，防止病毒反跳大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為一旦開始應(yīng)用，即使臨床出現(xiàn)顯著改善或者進行肝移植，拉米夫定也應(yīng)該繼續(xù)使用下去。而對于等待肝移植的患者，除非已經(jīng)獲得持續(xù)的改善并且制定了可行詳細(xì)的監(jiān)測方案，否則仍應(yīng)進行肝移植。治療第39頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四失代償性肝硬化的拉米夫定治療失代償性肝硬化屬肝病晚期，預(yù)后差如果有活動性病毒復(fù)制，伴有明顯肝細(xì)胞壞死和炎癥，應(yīng)用核苷類抗病毒藥抑制病毒復(fù)制，是一種較為有效的治療措施使用拉米夫定前應(yīng)告知患者該治療的長期在治療過程中加強定期監(jiān)測第40頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四阿德福韋拉米夫定抵抗和失代償性乙型肝炎肝硬化患者研究顯示大多數(shù)患者的HBVDNA降低3-4個指數(shù)單位，肝功能穩(wěn)定或顯著改善。但28％的失代償性肝硬化患者在48周治療后出血清肌酐水平上升至0.5mg/dL以上，因為缺乏對照組，還不能明確肌酐水平的升高是與阿德福韋使用有關(guān)還是與肝臟本身的疾病有關(guān)。在該變化的機制明確之前，阿德福韋不適合作為失代償性肝硬化的一線藥物。

治療第41頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四腹水治療腹水的形成及持續(xù)時間的長短與肝功能損害的程度密切相關(guān)，所以，針對腹水的各種治療方法都應(yīng)該建立在改善肝功能的基礎(chǔ)上，特別是對肝炎肝硬化患者。第42頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四腹水的分析對利尿劑敏感的腹水治療頑固性腹水的治療治療第43頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四腹水的分析應(yīng)常規(guī)檢查腹水的白細(xì)胞計數(shù)和分類測定其總蛋白和白蛋白濃度，測定采集腹水同時的血清白蛋白水平。因為腹水中多形核白細(xì)胞≥250/mm3時，80％細(xì)菌培養(yǎng)陽性，所以，對該部分患者應(yīng)進行腹水培養(yǎng)。計算血清-腹水白蛋白梯度可以判斷門靜脈高壓的存在情況（準(zhǔn)確性97％）當(dāng)血清白蛋白－腹水白蛋白≥1.1g/dL，表示有門靜脈高壓存在。結(jié)果<1.1g/dL，則門靜脈高壓可能不存在。治療第44頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四對利尿劑敏感的腹水治療非利尿劑治療利尿劑治療大劑量穿刺放液肝移植治療第45頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四非利尿劑治療患者并不需要嚴(yán)格的臥床休息和限制水的攝入。當(dāng)血清鈉低于120mmol/L時表示腎臟游離水清除率降低，這時應(yīng)該將飲食中的鈉攝入量限制在88mmol/日，并測量尿鈉排泄量，直至尿鈉排泄量增加到78mmol/日以上（即應(yīng)該大于攝入的88mmol/日－非尿喪失的10mmol/日）。治療第46頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四利尿劑治療治療螺內(nèi)脂200mg或螺內(nèi)脂和速尿5：2增加螺內(nèi)脂100mg或螺內(nèi)脂100mg+速尿40mg。反應(yīng)好調(diào)整劑量反應(yīng)差增加劑量反應(yīng)好調(diào)整劑量反應(yīng)差頑固性腹水第47頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四如果水儲留較輕，可能單用螺內(nèi)脂治療即可取得良好的效果，比單用速尿有效。缺點：可能并發(fā)高血鉀和男子乳腺發(fā)育起效慢有實質(zhì)性腎臟疾病時，對螺內(nèi)脂的耐受性可能減低?；颊哂兴[時，對于每日體重的減輕沒有限制。在水腫消退后，每日體重減輕的最大值應(yīng)在0.5kg左右，以免有效血容量降低而引起腎臟灌注不足，引起氮脂血癥。治療第48頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四頑固性腹水在利尿劑使用的情況下，體重不減輕或體重減輕不明顯，尿鈉排泄量不足（小于78mmol/天），考慮為頑固性腹水。肝硬化腹水患者中，大約10%發(fā)生頑固性腹水。第49頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四治療治療性放腹水4－6L頑固性腹水限鹽＋利尿劑白蛋白靜滴（6－8g/L)6L6L腹膜-靜脈分流術(shù)肝移植術(shù)6L經(jīng)頸靜脈－肝內(nèi)門體分流術(shù)頑固性腹水的治療無反應(yīng)第50頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四

補充白蛋白(n=52)未補充白蛋白(n=53)P

腎臟并發(fā)癥

06<0.05低鈉血癥

19<0.05腦病

63嚴(yán)重感染

44腹水完全消除5048再住院

2936補充白蛋白對腹腔穿刺放腹水后并發(fā)癥發(fā)生的影響治療第51頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四上消化道出血補充失血量、止血迅速恢復(fù)有效循環(huán)血容量去除病因治療原則治療第52頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四一般治療補充血容量止血再出血評估治療第53頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四一般治療臥床休息，觀察皮膚溫度和神志，準(zhǔn)確記錄血壓、脈搏、出血量、尿量大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以進食流食。大出血可以適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑。治療第54頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四補充血容量當(dāng)血紅蛋白低于80g/L，收縮壓低于12kPa時可以輸入新鮮血，避免庫血誘發(fā)肝性腦病。對于門靜脈高壓患者，為防止再出血，一般輸入出血量的2/3或3/4。治療第55頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四止血胃內(nèi)降溫止血抑制胃酸分泌質(zhì)子泵阻斷劑生長抑素或類似物加壓素內(nèi)鏡下止血三腔管壓迫止血介入止血或外科治療治療第56頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四治療急性食管靜脈曲張出血的藥物藥物劑量和適用類型生長抑素250ug/h靜脈內(nèi)注射，最多5天以上奧曲肽5ug/h靜脈內(nèi)注射，最多5天甘氨酸加壓素1－2mg一次注射，然后每小時4－6次，48小時以上，再用10mg硝酸甘油膏藥(24h后使用）血管加壓素＋硝酸鹽20E15min以上，然后0.4E/min靜脈注射，直到出血停止，最多12h10mg，24h后使用硝酸甘油膏制劑治療第57頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四再出血評估風(fēng)險低

高風(fēng)險

病史

出血間隔時間長戒酒早期出血量少，耐受好

出血間隔時間短嗜酒首次大量出血且出血耐受性差（肝性腦病、腎功能不全、黃疸）肝功能

Child－A，BChild－C靜脈曲張形態(tài)

Ⅰ、Ⅱ度靜脈曲張僅食管靜脈曲張無紅斑

Ⅲ、Ⅳ度靜脈曲張胃底靜脈曲張有紅斑

門脈高壓時靜脈曲張出血復(fù)發(fā)性出血的風(fēng)險和出血致死率的評估治療第58頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四第一次食管靜脈曲張出血后2年存活率與Child分級關(guān)系Child存活率（％）1個月1年2年A857665B755239C653523治療第59頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四觀察期限

60～72小時

病例數(shù)

179觀察期間出血

47（27％）

觀察期間死于出血

27（57％）

食管靜脈曲張出血的自然病程治療第60頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四繼發(fā)感染原因：

免疫缺陷：RES－急性期蛋白粒細(xì)胞滲透性增加腸粘膜和支氣管上皮

結(jié)果：

47%的肝硬化病人在入院時已有感染（對照組僅為2％

～11％）－

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎－

泌尿道感染－

支氣管感染

治療第61頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四自發(fā)性腹膜炎的病原菌革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌陰溝腸桿菌肺炎克雷伯桿菌革蘭氏陽性細(xì)菌糞腸球菌表皮葡萄球菌治療第62頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四自發(fā)性腹膜炎的治療多形核細(xì)胞數(shù)0.25×109/L

培養(yǎng)陽性腹水中多形核白細(xì)胞數(shù)0.25×109/L

5－7天后腹水穿刺檢查癥狀SBF治療不治療腹水穿刺檢查0.25×109/L

0.25×109/L

無癥狀多形核細(xì)胞減少到繼續(xù)治療至0.25×109/L

治療有效改口服抗生素治療第63頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四繼發(fā)感染的治療頭孢噻肟單獨用藥的臨床治愈率較高且二重感染的發(fā)生率明顯降低，其它第三代頭孢菌素也可獲得類似療效。β內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素或頭孢菌素合用可以增加療效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉維酸可以獲得較好的臨床療效。喹諾酮類藥物抗菌譜廣，耐受性好，在治療SBP中暢作為首選藥物。若患者對β內(nèi)酰胺酶類過敏，可以考慮喹諾酮類靜脈用藥。但在原用喹諾酮類預(yù)防性用藥過程中發(fā)生SBP者，主張使用第三代頭孢菌素。治療第64頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四除非發(fā)生敗血癥，一般不需要聯(lián)合用藥，初期治療也不需要聯(lián)合抗厭氧菌藥物?？咕委煹寞煶桃话銥?周，最短1周。但有些治療指南認(rèn)為5天療程與10天療程同樣有效。治療第65頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四喹諾酮類藥物預(yù)防用藥的指征失代償性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝硬化腹水合并靜脈曲張出血者肝硬化腹水總蛋白低于1克/dL肝硬化腹水患者需要進行口腔科操作治療或者內(nèi)鏡檢查者。治療第66頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四肝性腦病治療肝性腦病是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病癥，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。第67頁，共77頁，2023年，2月20日，星期四BRAINLIVERToxicN2metabolite