臨床試驗(yàn)和疾病預(yù)后的研究

臨床試驗(yàn)和疾病預(yù)后的研究第一頁(yè)，共67頁(yè)。1、試述“觀察性研究”的局限性？2、何謂實(shí)驗(yàn)？“實(shí)驗(yàn)”和“觀察”的區(qū)別？3、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反應(yīng)？4、如何評(píng)價(jià)某種疾病的預(yù)后？問(wèn)題與討論第二頁(yè)，共67頁(yè)。流行病學(xué)的研究方法橫斷面調(diào)查生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究描述性研究分析性研究理論性研究流行病學(xué)研究方法觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)性研究個(gè)體試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)第三頁(yè)，共67頁(yè)。三種常用流行病學(xué)方法的關(guān)系time將來(lái)現(xiàn)在過(guò)去疾病暴露隨訪回憶疾病暴露疾病疾病暴露現(xiàn)況調(diào)查病例對(duì)照研究隊(duì)列研究觀察性研究有了觀察性研究是不是就可以解決流行病學(xué)的問(wèn)題呢？思考第四頁(yè)，共67頁(yè)。觀察性研究的天然缺陷容易產(chǎn)生偏倚，偏倚控制的程度決定了研究的科學(xué)質(zhì)量及其結(jié)果的可信性選擇偏倚和信息偏倚通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)或改進(jìn)的調(diào)查或檢查方法可以很好控制。觀察性研究中控制混雜主要措施是匹配、分層分析和多因素分析第五頁(yè)，共67頁(yè)。觀察性研究的天然缺陷混雜因素的控制建立在預(yù)先確切知道混雜因素，并收集它們的資料。觀察性研究中，暴露組和對(duì)照組（病例組和對(duì)照組）是“自然”形成的比較，永遠(yuǎn)無(wú)法保證組間在混雜因素方面具有必然的可比性，因此混雜就成了任何觀察性研究不可避免的天然缺陷第六頁(yè)，共67頁(yè)。解決混雜最完美的方法－隨機(jī)分組隨機(jī)分組無(wú)需知道混雜因素是什么，無(wú)需收集相關(guān)資料，也無(wú)需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整，可以無(wú)選擇地平衡組間所有有關(guān)和無(wú)關(guān)的因素，從而也提供了完美解決混雜的方法這一切就需要借助于實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的方法，其中以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)尤為最佳，而多重嚴(yán)格的偏倚控制措施也使得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)成為人群中確定因果關(guān)系的最可靠的方法，也成為流行病學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)第七頁(yè)，共67頁(yè)。臨床試驗(yàn)定義臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)是將確診某病的患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者所控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果的一種前瞻性試驗(yàn)研究。第八頁(yè)，共67頁(yè)。隨機(jī)分組研究對(duì)象（病人）實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組有效無(wú)效有效無(wú)效有效率有效率臨床試驗(yàn)原理第九頁(yè)，共67頁(yè)。藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案（如腫瘤化療)特定形式的治療單元的評(píng)價(jià)（如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容第十頁(yè)，共67頁(yè)。臨床試驗(yàn)的基本特征研究對(duì)象是患者實(shí)驗(yàn)性研究--干預(yù)措施一種特殊的前瞻性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)格--隨機(jī)、對(duì)照、盲法第十一頁(yè)，共67頁(yè)。對(duì)照隨機(jī)化盲法

重復(fù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則第十二頁(yè)，共67頁(yè)。

設(shè)立對(duì)照組的重要性干預(yù)后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所給干預(yù)的特異性作用結(jié)果，還可能包含：不可預(yù)知的結(jié)局：個(gè)體、環(huán)境因素疾病自然史：疾病的自行緩解霍桑效應(yīng)：某些疾病的病人，因迷信權(quán)威或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對(duì)療效產(chǎn)生正負(fù)兩方面的影響

安慰劑效應(yīng)：心理影響生理第十三頁(yè)，共67頁(yè)。除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比第十四頁(yè)，共67頁(yè)。隨機(jī)化所有的研究對(duì)象有完全等同的機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有很好的可比性。各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會(huì)均等地分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中。最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究干預(yù)措施的臨床療效。第十五頁(yè)，共67頁(yè)。盲法避免：人的主觀心理因素會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響分配在對(duì)照組的患者依從性不佳第十六頁(yè)，共67頁(yè)。重復(fù)在相同的條件下重復(fù)實(shí)驗(yàn)。消除非處理因素影響的又一重要手段第十七頁(yè)，共67頁(yè)。新藥臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗(yàn)的用途第十八頁(yè)，共67頁(yè)。新藥臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗(yàn)的用途第十九頁(yè)，共67頁(yè)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-真實(shí)驗(yàn)（RandomizedControlledTrial，RCT）

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）

臨床試驗(yàn)的分類第二十頁(yè)，共67頁(yè)。流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究－按所具備設(shè)計(jì)的基本特征真實(shí)驗(yàn)trueexperiment真實(shí)驗(yàn)(trueexperiment)對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)第二十一頁(yè)，共67頁(yè)。流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究－按所具備設(shè)計(jì)的基本特征類實(shí)驗(yàn)quasi-experiment類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)真實(shí)驗(yàn)(trueexperiment)對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)不設(shè)對(duì)照組自身前后比較與已知干預(yù)措施比較設(shè)對(duì)照組不能隨機(jī)分組第二十二頁(yè)，共67頁(yè)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷措施的效果。（RandomizedControlledTrial，RCT）第二十三頁(yè)，共67頁(yè)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)：給藥方案Ⅱ期臨床試驗(yàn)：RCT，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，推薦臨床用藥劑量：臨床療效初評(píng)價(jià)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：多中心RCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，收集安全用藥信息：臨床療效驗(yàn)證評(píng)價(jià)Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)分期第二十四頁(yè)，共67頁(yè)。

流程第二十五頁(yè)，共67頁(yè)。平行設(shè)計(jì)（paralleldesign）交叉設(shè)計(jì)（crossoverdesign）洗脫期析因設(shè)計(jì)（factorialdesign）序貫設(shè)計(jì)（sequentialdesign）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類第二十六頁(yè)，共67頁(yè)。臨床試驗(yàn)方案（Protocol）由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。編寫(xiě)研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP（

GoodClinicalPractice，“藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范”）

規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。第二十七頁(yè)，共67頁(yè)。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)實(shí)施制訂計(jì)劃；確定研究人群；估計(jì)樣本含量；設(shè)立對(duì)照；研究對(duì)象的隨機(jī)分組；應(yīng)用盲法；資料的收集與分析。第二十八頁(yè)，共67頁(yè)。明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康拿鞔_研究對(duì)象的具體要求和來(lái)源明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)確定觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集，并做好記錄制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定研究計(jì)劃第二十九頁(yè)，共67頁(yè)。根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確。選擇研究對(duì)象的主要原則：受益：選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效（受益）的人群明顯：選擇預(yù)期發(fā)生率較高人群（癥狀和體征明顯）安全：選擇已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群（不用孕婦、

兒童）依從：選擇依從性好的人群確定研究人群第三十頁(yè)，共67頁(yè)。

決定因素：①P：某個(gè)指標(biāo)在一般人群中的發(fā)生率P-反映藥物療效的指標(biāo)②d：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組要比較的數(shù)值差異的大小d。③α和β：檢驗(yàn)的顯著性水平(α)和檢驗(yàn)效率(1-β)。④單雙側(cè)：?jiǎn)蝹?cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)。估計(jì)樣本含量第三十一頁(yè)，共67頁(yè)。計(jì)算公式：增加10～15％作為實(shí)際樣本量計(jì)數(shù)資料：計(jì)量資料（適用于N≥30時(shí)）：估計(jì)樣本含量第三十二頁(yè)，共67頁(yè)。設(shè)立對(duì)照的意義：可排除實(shí)驗(yàn)因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響。常用的對(duì)照方法：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照（standardorpositivecontrol）安慰劑對(duì)照或陰性對(duì)照（placeboornegativecontrol）自身對(duì)照（selfcontrol）交叉對(duì)照（crossovercontrol）設(shè)立對(duì)照組第三十三頁(yè)，共67頁(yè)。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照“陽(yáng)性對(duì)照”--最常用以目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物第三十四頁(yè)，共67頁(yè)。安慰劑對(duì)照陰性對(duì)照安慰劑：不含活性成分，劑型和外觀盡量與實(shí)驗(yàn)藥物相同。確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對(duì)”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對(duì)是否采用藥物治療尚有爭(zhēng)議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來(lái)不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）第三十五頁(yè)，共67頁(yè)。自身對(duì)照比較同一組病人用藥前后或不同用藥部位的變化，評(píng)價(jià)藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變。實(shí)際上缺乏真正的對(duì)照，不能如實(shí)評(píng)價(jià)所研究藥物的效果。第三十六頁(yè)，共67頁(yè)。兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。交叉對(duì)照第三十七頁(yè)，共67頁(yè)。不僅可以進(jìn)行組間對(duì)照（甲組兩個(gè)階段與乙組兩個(gè)階段之和進(jìn)行對(duì)照；甲、乙兩組A療法與B療法進(jìn)行對(duì)照），還可以進(jìn)行自身對(duì)照（甲、乙兩組兩個(gè)階段各自對(duì)照）；消除應(yīng)用順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響；兩階段之間應(yīng)有洗脫期；可研究藥物最佳配伍；適用于慢性穩(wěn)定的疾?。坏谌隧?yè)，共67頁(yè)。除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比對(duì)照的原則第三十九頁(yè)，共67頁(yè)。隨機(jī)分組的原則：隨機(jī)分配研究對(duì)象到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，使得兩組均衡、齊同、可比，避免造成偏倚。

常見(jiàn)的隨機(jī)分組方法：簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）隨機(jī)分組第四十頁(yè)，共67頁(yè)。SimpleRandomization第四十一頁(yè)，共67頁(yè)。例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）第四十二頁(yè)，共67頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門(mén)工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。第四十三頁(yè)，共67頁(yè)。StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist第四十四頁(yè)，共67頁(yè)。分層隨機(jī)分組層次風(fēng)心病年齡（歲）發(fā)病時(shí)間（月）分組A有≥10≥15B有≥10<15C有<10≥15D有<10<15E無(wú)≥10≥15F無(wú)≥10<15G無(wú)<10≥15H無(wú)<10<15第四十五頁(yè)，共67頁(yè)。優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單這一點(diǎn)上具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)第四十六頁(yè)，共67頁(yè)。ClusterRandomization以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)第四十七頁(yè)，共67頁(yè)。優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):誤差大，分析工作量大。第四十八頁(yè)，共67頁(yè)。隨機(jī)分組的注意事項(xiàng)

①對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的基本條件要均衡可比②兩組成員的易感性要有可比性③兩組成員感染疾病的機(jī)會(huì)要可比④兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致⑤對(duì)兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視⑥最好用“雙盲法”處理實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組第四十九頁(yè)，共67頁(yè)。概念：blinding，指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的主觀心理因素對(duì)研究結(jié)果的干擾。目的：控制信息偏倚和研究的依從性種類：按受試者、研究者、資料整理與分析者的知否

1、單盲試驗(yàn)（singleblindtrial）

2、雙盲試驗(yàn)（doubleblindtrial）

3、三盲試驗(yàn)（tripleblindtrial）盲法的應(yīng)用第五十頁(yè)，共67頁(yè)。第五十一頁(yè)，共67頁(yè)。開(kāi)放試驗(yàn)

(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……第五十二頁(yè)，共67頁(yè)。單盲(singleblind)第五十三頁(yè)，共67頁(yè)。單盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象（病人）被盲，但觀察者和資料收集分析者知道優(yōu)點(diǎn)避免來(lái)自研究對(duì)象的偏倚有利于試驗(yàn)的安全性缺點(diǎn)難以避免臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。第五十四頁(yè)，共67頁(yè)。雙盲

(doubleblind)第五十五頁(yè)，共67頁(yè)。

雙盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象和觀察者都不知道分組情況，也不知道研究對(duì)象接收的處理措施。比較復(fù)雜，實(shí)施有一定的困難。注意點(diǎn)：不適用于危重病人制劑應(yīng)防止破密保證安全性第五十六頁(yè)，共67頁(yè)。三盲

(tripleblind)第五十七頁(yè)，共67頁(yè)。三盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象、觀察者和資料分析者均不知道研究對(duì)象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道。安全性得不到保證，應(yīng)用不普遍。第五十八頁(yè)，共67頁(yè)。盲法設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者不盲×××單盲√××雙盲√√×三盲√√√第五十九頁(yè)，共67頁(yè)。資料的收集與分析收集資料：設(shè)計(jì)調(diào)查表，收集具有可靠性、完整性和可比性的資料；為防止出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進(jìn)行全程質(zhì)量控制。整理與分析資料：①仔細(xì)核對(duì)資料②確定評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。③分析方法：計(jì)量資料：t檢驗(yàn)或方差分析、U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料：χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。第六十頁(yè)，共67頁(yè)。隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)的偏倚及其控制向均數(shù)回歸：多次測(cè)量排除干擾霍桑效應(yīng)：