兒童化膿性腦膜炎(規(guī)范化培訓)

化膿性腦膜炎1.何謂化膿性腦膜炎？2.簡述化膿性腦膜炎的診斷要點。3.化膿性腦膜炎的治療要點，特別是抗生素的治療包括原則、藥物選擇和療程。4.化膿性腦膜炎常見并發(fā)癥有哪些？復習思考題概述化膿性腦膜炎(purulentmeningitis)，亦稱細菌性腦膜炎(bacterialmeningitis)，是各種化膿菌引起的以腦膜炎癥為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。嬰幼兒多見，2歲以內發(fā)病者約占本病的75%，高峰年齡為6～12個月。冬春季是化腦的好發(fā)季節(jié)。臨床特征：發(fā)熱、頭痛、嘔吐、驚厥、意識障礙、腦膜刺激征及腦脊液化膿性改變。病死率＜10%，10%～30%遺留后遺癥。早期診斷和恰當干預是降低本病死亡率和致殘率的關鍵?！静∫颉坎≡瓕W：許多化膿菌都能引起腦膜炎。不同的年代、不同的地區(qū)、引起腦膜炎的各種細菌所占比例有很大差異。在我國腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌占小兒化腦的2/3以上。復旦大學附屬兒科醫(yī)院調查，2000-2005年266例BM，主要病原菌為肺炎鏈球菌(20.0％)、B型流感嗜血桿菌(15.4％)、腦膜炎奈瑟菌(7.7％)。凝固酶陰性葡萄球菌引起B(yǎng)M比例為15.4％，大腸埃希菌為4.9％。不同年齡小兒感染的致病菌也有很大差異：新生兒-3個月：大腸桿菌、B組溶血性鏈球菌、葡萄球菌。嬰幼兒：B型流感嗜血桿菌、腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌。年長兒：腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌。機體的免疫與解剖缺陷小兒機體免疫力較弱，血-腦屏障功能較差；如果患有原發(fā)性免疫缺陷或長期應用腎上腺皮質激素或免疫抑制劑則更易感染，甚至平時少見的致病菌或條件致病菌也可引起化腦；顱腦外傷、手術、腦室引流等，易繼發(fā)感染。【發(fā)病機制】引起腦膜和腦組織炎癥病變（IL-1、TNF）侵犯腦膜局部感染灶（上呼吸道炎癥、臍炎或皮膚癤腫等）鄰近組織感染（頭面部軟組織感染、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎等）入血，形成菌血癥或敗血癥增殖經(jīng)血循環(huán)透過血腦屏障直接蔓延（取決于機體抵抗力和細菌致病力的相對強弱）【病理】蛛網(wǎng)膜下腔增寬，蛛網(wǎng)膜和軟腦膜普遍受累。血管充血，腦組織表面、基底部、腦溝、腦裂等處均有不同程度的炎性滲出物覆蓋。血管受累，血管閉塞、壞死出血或腦梗死。感染擴散至腦室內膜則形成腦室膜炎。軟腦膜下及腦室附近的腦實質有充血、水腫、出血、變性及壞死而形成腦膜腦炎。粘稠的膿塊或粘連，腦室孔受阻，形成腦積水。顱神經(jīng)受損時，可引起視、聽等有關顱神經(jīng)支配范圍的功能障礙?！九R床表現(xiàn)】1、起病方式：起病較急急驟起病

常見于腦膜炎雙球菌腦膜炎的暴發(fā)型，發(fā)病突然，迅速出現(xiàn)進行性休克、皮膚紫癜或瘀斑及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥候，可在24小時內死亡；急性起病

是多數(shù)患兒起病方式，常見于流感桿菌及肺炎鏈球菌腦膜炎，病前數(shù)日可有上呼吸道或胃腸道感染癥狀。腦膜炎球菌腦膜炎的皮膚瘀斑2、非特異性表現(xiàn)

即全身感染中毒癥狀常見的有發(fā)熱、食欲下降、精神萎靡、疲倦、關節(jié)酸痛、皮膚紫癜或瘀斑等。小嬰兒在化腦早期可表現(xiàn)為拒食、嗜睡、易激惹、煩躁哭鬧、眼神呆滯。3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（1）顱內壓增高

典型表現(xiàn)為劇烈頭痛和噴射性嘔吐。可伴血壓升高、心動過緩、呼吸暫停和過度通氣。嬰兒可出現(xiàn)前囟緊張及隆起，顱縫增寬。重癥患兒可出現(xiàn)去皮層和去大腦強直、譫妄、昏迷甚至出現(xiàn)瞳孔大小不等，呼吸節(jié)律不整等腦疝征象。（2）驚厥發(fā)生率約為20%～30%，表現(xiàn)為全身性或部分性驚厥；以B型流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌腦膜炎多見；發(fā)生驚厥的原因有腦實質炎癥、腦梗死及電解質紊亂有關。病程早期的驚厥發(fā)作與預后無關，如在發(fā)病3～4天后仍有驚厥發(fā)作，或發(fā)作難以控制，可能提示預后不良。（3）意識障礙

是化腦的常見癥狀，顱內壓增高、腦實質損害或低血壓均可引起；表現(xiàn)為嗜睡、譫妄、遲鈍和昏迷?；杳猿０l(fā)生在肺炎鏈球菌腦膜炎或腦膜炎雙球菌腦膜炎，流感嗜血桿菌所致者發(fā)生率較低。一旦發(fā)生昏迷，常提示預后不良。（4）腦膜刺激征為腦膜炎之特征性表現(xiàn)，包括頸項強直，克氏征和布氏征陽性等。但在某些患兒，特別是1歲或1歲半以下小兒，這些表現(xiàn)可不甚明顯。（5）局灶體征

一般由于血管閉塞引起，常見者有偏癱、感覺異常等。局灶性炎癥可引起顱神經(jīng)（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ等）受累，約占10%～20%。肺炎鏈球菌腦膜炎出現(xiàn)局灶性體征者較多，可達30%以上。4、小嬰兒化腦的臨床特點3個月以下嬰兒化腦常缺乏典型的癥狀和體征發(fā)熱或有或無，甚至體溫不升；主要表現(xiàn)為少動、反應差、目光呆滯、嗜睡、哭聲小或尖叫、拒乳、嘔吐、黃疸、驚厥(或僅有面肌抽動)、面色發(fā)紺、呼吸不規(guī)則、休克、昏迷等，查體前囟緊張及隆起，而少有腦膜刺激征。5、并發(fā)癥（1）硬膜下積液（2）腦室管膜炎（3）腦積水（4）腦性低鈉血癥（5）其他：顱神經(jīng)損害等（1）硬膜下積液約30～60%的化腦并發(fā)硬膜下積液，若常規(guī)行硬膜下穿刺，發(fā)生率高達80%，但其中85%～90%無相應臨床癥狀。常見于1歲以內的流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌腦膜炎患兒，1歲半以上患兒少見。硬膜下積液的發(fā)生機制可能與以下因素有關：化腦時腦血管壁通透性增加，血漿成分易于進入硬膜下腔。硬腦膜及腦血管表層靜脈發(fā)生炎性血栓，其中穿過硬腦膜下腔的橋靜脈炎性栓塞的影響更大，可引起滲出或出血，局部滲透壓增高，因此水分進入硬膜下腔，形成硬膜下積液。出現(xiàn)時間：一般發(fā)生多在起病7～10天之后。臨床特征：化腦在積極的治療過程中體溫持續(xù)不退或熱退數(shù)日后復升；病程中出現(xiàn)進行性前囟隆起、顱縫分離、頭圍增大、嘔吐、驚厥等。診斷方法：頭顱CT或硬膜下穿刺（硬膜下積液多于2ml，蛋白質大于0.4g/L，即可診斷）硬膜下積液2．腦室管膜炎多見于診斷治療不及時的小嬰兒，革蘭氏陰性桿菌腦膜炎多見。一旦發(fā)生則癥狀兇險，病死率或嚴重后遺癥發(fā)生率較高。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱持續(xù)不退、頻繁驚厥、甚至呼吸衰竭。查體前囟緊張及隆起，頭顱CT顯示腦室擴大。確診方法：側腦室穿刺側腦室穿刺適應證：①病情危重，伴頻繁驚厥或持續(xù)狀態(tài)，持續(xù)高熱，出現(xiàn)呼吸衰竭；②治療效果不滿意；③復發(fā)性化腦或伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形；④化腦的致病菌為革蘭氏陰性桿菌或治療不及時；⑤前囟飽滿，CT顯示腦室擴大。腦室管液：呈炎性改變（糖＜0.3g/L，蛋白＞0.4g/L，白細胞＞50×106/L）或細菌學檢查陽性可確診。（3）腦積水常見于治療延誤或不恰當?shù)幕純海律鷥汉托雰憾嘁?。臨床表現(xiàn)：頭圍增大、顱縫擴大、額大面小、落日眼診斷方法：頭顱CT/MRI，分為梗阻性腦積水和交通性腦積水。（4）腦性低鈉血癥

由于下丘腦或垂體受累是抗利尿激素異常分泌過多所致；發(fā)生率約30%～50%，引起低鈉血癥，可進一步加重腦水腫，促發(fā)驚厥，意識障礙加重甚至昏迷。（5）其他炎癥累及視神經(jīng)和位聽神經(jīng)可出現(xiàn)失明和耳聾；累及動眼神經(jīng)或外展神經(jīng)可出現(xiàn)斜視；腦實質病變可引起癲癇、癱瘓或智力低下。【實驗室和其他檢查】1、血象：白細胞總數(shù)明顯增高，可達（20～40）×109/L，分類以中性粒細胞為主，可高達80％～90％。部分病例，特別是重癥患兒或新生兒化腦，可見白細胞減少。2、腦脊液（1）常規(guī)檢查外觀混濁或呈膿樣，壓力增高，白細胞數(shù)增多在（500～1000）×106/L以上，以中性粒細胞為主。（2）生化檢查糖定量降低常＜1.1mmol/L，氯化物＜110mmol/L，蛋白定量＞1g/L。年齡＞2個月患兒，其CSF糖濃度與血糖濃度之比≤0.4(新生兒期≤0.6)，診斷細菌性腦膜炎的敏感性為80%，診斷特異性為98%。（3）細菌學檢查腦脊液培養(yǎng)：是確定致病菌的最可靠方法，CSF細菌培養(yǎng)結果陽性率為70%～85%，培養(yǎng)鑒定致病菌常需48小時。因此，可以考慮其它快速診斷致病菌的檢測方法。腦脊液涂片：是早期明確病原菌的重要方法，CSF革蘭氏染色是一種快速、準確鑒別致病菌的方法。檢出致病菌陽性率為60%～90%，特異性為≥97%。革蘭氏染色與CSF中細菌濃度的關系：當濃度≤103CFU/ml時陽性率為25%，103～105CFU/ml時陽性率為60%，≥105CFU/ml時陽性率為97%。且通過細菌離心技術，革蘭氏染色細菌發(fā)現(xiàn)率可增高近百倍。革蘭氏染色與致病菌種屬的關系：肺炎鏈球菌陽性率90%，流感嗜血桿菌陽性率86%，腦膜炎奈瑟菌陽性率75%，革蘭陰性桿菌陽性率50%，單核細菌增多性李斯德菌陽性率約為1/3。對已經(jīng)使用了抗菌藥的患者，革蘭氏染色的陽性率不到20%。3、特異性細菌抗原測定用已知特定的抗體血清，測定腦脊液、血、尿等標本中的細菌抗原；是快速確定致病菌的特異性方法，受抗生素治療影響?。怀Ｓ梅椒ǎ簩α髅庖唠娪?，乳膠凝集試驗，免疫熒光試驗；由于敏感性差限制了臨床使用。4、其他檢查（1）血培養(yǎng)：陽性可間接代表CSF的結果，早期未用抗生素者有可能或陽性結果，新生兒化腦陽性率高。（2）局部病灶分泌物培養(yǎng)：如咽拭子、膿皰等，半數(shù)的流腦咽拭子陽性，且不受抗生素治療影響；（3）皮膚瘀點涂片：研究發(fā)現(xiàn)2/3的流腦患者瘀點中可發(fā)現(xiàn)腦膜炎球菌，且不受抗菌治療影響。（4）腦脊液LDH、乳酸、CRP、TNF等：特異性差5、影像學檢查（CT/MRI）對細菌性腦膜炎作用有限；檢查指征:①診斷不明除外其他可能引起腦膜刺激征的疾病，如后顱窩腫瘤；②合并腦膿腫、硬膜下積液、腦積水等并發(fā)癥。6、分子學技術據(jù)報道PCR技術檢測血和CSF中腦膜炎球菌，敏感性為87%特異性為100%；PCR技術可以對病原菌進一步進行血清分型，有利于流行病學研究；PCR可以幫助判斷預后：1項定量PCR研究顯示流腦細菌條帶與疾病嚴重程度相關，條帶粗者死亡率高；PCR檢測肺炎球菌的診斷還有一些問題——由于鼻咽部健康攜帶高，血標本檢查可有假陽性?！驹\斷】根據(jù)病史、典型臨床表現(xiàn)及腦脊液改變，即可診斷。腦脊液分析和培養(yǎng)仍然是診斷化腦決定性的方法→細菌性腦膜炎的診斷依賴于腰穿后CSF的各項檢查。什么時候做腰穿？在全身抗生素應用后流腦2h、肺炎雙球菌腦膜炎6h(包括抗藥菌株)的CSF培養(yǎng)將陰性→如果要培養(yǎng)出細菌，必須在使用抗生素之前或盡可能使用抗生素后立即腰穿。由于抗生素治療后44～68h，CSF細胞與生化改變不大→如果由于病情而不能及時腰穿者，應爭取在用藥后3天內進行腰穿檢查。先腰穿還是先頭顱CT？腰穿后可有輕度不適甚至出現(xiàn)腦疝的危險，如顱內占位性病變；研究表明腰穿后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率低于1.2%；但也有一項302例嬰幼兒細菌性腦膜炎的研究發(fā)現(xiàn)，腰穿后8h內腦疝的發(fā)生率為6%。懷疑細菌性腦膜炎嬰幼兒患者處理步驟引至美國感染性疾病協(xié)會制訂的細菌性腦膜炎治療指南(2004年)懷疑細菌性腦膜炎是否存在腰穿禁忌癥？否是血培養(yǎng)地塞米松+

經(jīng)驗抗菌治療頭部CT檢查結果陰性腰穿血培養(yǎng)和腰穿地塞米松+

經(jīng)驗抗菌治療CSF結果支持細菌性腦膜炎

繼續(xù)治療是腰穿禁忌癥：①免疫功能受損或受抑制；②特定的CNS疾病史1；③視盤水腫；④局部神經(jīng)功能缺陷2；⑤其它不能立即做腰穿的情況1.包括與CSF分流、腦積水、創(chuàng)傷等有關的疾病，神經(jīng)外科術后并發(fā)癥及各種占位性病變。2.Ⅵ或Ⅶ腦神經(jīng)麻痹不是延遲腰穿的指征。

【鑒別診斷】1、病毒性腦膜炎感染中毒癥狀不重；腦脊液外觀清亮或微混，細胞數(shù)多數(shù)在（0～300）×106/L以下，以淋巴細胞為主，蛋白含量正?；蚵愿?，糖及氯化物含量正常。細菌學檢查陰性。在一項422例急性細菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎分析研究中，當CSF糖濃度＜34mg/dl，與血糖之比＜0.23，CSF蛋白濃度＞220mg/dl，白細胞計數(shù)＞2000個/mm3或中性粒細胞＞1180個/mm3時，細菌性腦膜炎比病毒性腦膜炎的可能性更大，有≥99%的肯定性。

2、結核性腦膜炎常有結核接觸史，起病緩慢；結核菌素試驗陽性，可伴有肺部或其他部位結核灶；腦脊液外觀呈毛玻璃狀渾濁，細胞數(shù)多數(shù)在500×106/L以下，以淋巴細胞為主，蛋白含量增高明顯，糖及氯化物含量減少，薄膜試驗可陽性，薄膜涂片抗酸染色可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌。T-SPOT：(敏感性為90％，特異性為93％)。3、隱球菌性腦膜炎起病較緩慢，以進行性顱內壓增高而致劇烈頭痛為主要表現(xiàn)；腦脊液改變與結核性腦膜炎相似；確診需要靠腦脊液墨汁染色見到隱球菌（厚莢膜的發(fā)亮圓形菌體）乳膠凝集實驗、腦脊液真菌培養(yǎng)。4、中毒性腦病有原發(fā)感染疾病，如重癥肺炎、中毒性細菌性痢疾；腦膜刺激征多不顯著；腦脊液除有壓力增高外，多無異常改變?！局委煛?、抗生素治療（1）用藥原則：早期、足量、靜脈用藥；所選藥物應對病原菌敏感；能透過血腦屏障；療程要適當；聯(lián)合用藥時注意藥物之間的相互作用，注意藥物毒副作用。（2）藥物選擇

病原菌未明者：早期經(jīng)驗治療選用頭孢曲松100mg／(kg.d）頭孢噻肟200mg／(kg.d）青霉素30萬u～40萬u／(kg.d）加氨芐青霉素200～300mg／(kg.d）氯霉素50～100mg／(kg.d）常見致病菌推薦抗菌治療＜1個月B族鏈球菌、大腸桿菌、李斯特菌氨芐西林+頭孢噻肟；氨芐西林+氨基糖苷類≥1個月肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、嗜血流感桿菌、萬古霉素+三代頭孢1、2

頭部外傷或神經(jīng)外科手術及腦脊液分流葡萄球菌或G-桿菌，特別是銅鋁假單胞菌萬古霉素+頭孢他啶萬古霉素+頭孢吡肟萬古霉素+美洛培南不同年齡和易感因素的化膿性腦膜炎經(jīng)驗抗菌治療（A-Ⅲ）

病原菌已明者：參照藥物敏感試驗選藥流感嗜血桿菌：氨芐西林、氯霉素、頭孢曲松鈉肺炎鏈球菌：對青霉素敏感且無并發(fā)癥者，可繼續(xù)應用大劑量青霉素；相對耐藥者，選用頭孢曲松鈉或頭孢噻肟鈉；高度耐藥者，選用萬古霉素。大腸桿菌：對氨芐西林敏感者可繼續(xù)應用；耐藥者可換用頭孢曲松鈉或頭孢噻肟鈉；金黃色葡萄球菌：萘夫西林、氨基糖甙類、頭孢噻肟鈉、萬古霉素；腦膜炎雙球菌：敏感株繼續(xù)使用青霉素，耐藥者換用頭孢曲松鈉或頭孢噻肟鈉。如果懷疑肺炎球菌腦炎且對內酰胺類過敏，可考慮聯(lián)合使用萬古霉素和氯霉素；對免疫抑制患者可聯(lián)合使用萬古霉素和頭孢他啶；利福平：動物試驗研究顯示利福平加頭孢曲松治療肺炎鏈球菌腦膜炎時，利福平可減少炎性介質的釋放，從而減少繼發(fā)性腦損傷；利福平單獨應用時會很快產(chǎn)生耐藥性，因此必須和其它抗菌藥聯(lián)合應用。喹諾酮類抗菌藥可用于多重耐藥的肺炎球菌腦膜炎。僅當患兒對標準治療無效時可考慮應用。（3）療程：療程取決于致病菌流感桿菌腦膜炎和肺炎鏈球菌腦膜炎治療不少于2～3周；大腸桿菌腦膜炎和金黃色葡萄球菌腦膜炎療程應達3～4周以上；出現(xiàn)并發(fā)癥或耐藥，要酌情更換抗生素和延長療程。（4）停藥指征：完成療程時癥狀消失；熱退一周以上；腦脊液細胞數(shù)少于20×106/L，且均為單核細胞；蛋白及糖量恢復正常。（5）復查腰穿：常見致病菌引起的無并發(fā)癥的化腦，無需反復復查腦脊液，僅在臨床癥狀消失、接近療程結束時復查一次，以指導下一步治療。治療后無好轉，或好轉后又惡化者，應及時復查腦脊液。2、對癥和支持療法（1）保證足夠熱量和水分供給：早期液體應限制在每日40～50ml／kg，生理鹽水占1/4，以后漸增至每日60～70ml/kg。注意水電解質平衡。病重者輸新鮮全血，血漿或靜脈注射人血丙種球蛋白。(2)腎上腺皮質激素的應用

優(yōu)點：糖皮質激素可以降低血管通透性，減輕腦水腫和顱高壓，增加病人的耐受性，降低腦內多種炎癥介質如TNF、IL-1的濃度，減輕腦積水、顱神經(jīng)麻痹等后遺癥。缺點：皮質激素會減少抗生素如萬古霉素對血腦屏障的滲透性，影響抗生素的療效；激素自身的副作用?；X是否使用激素治療已經(jīng)爭論了40年在1957～1969年的3個對照研究曾顯示皮質激素在小兒細菌性腦膜炎治療中沒有效果，因此皮質激素在小兒細菌性腦膜炎的治療中曾被很多醫(yī)師放棄使用。1989～1997年有3個Meta分析顯示皮質激素在細菌性腦膜炎治療中是有輔助治療作用的