硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)

硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)第1頁/共35頁硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)第2頁/共35頁第3頁/共35頁第4頁/共35頁

在1879年WilliamMurrell首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，這一年也因此被確立為硝酸酯的首次臨床應(yīng)用。

至20世紀(jì)80年代，心絞痛癥狀的迅速緩解已經(jīng)成為可能，但是由于當(dāng)時(shí)硝酸酯甘油的有效作用時(shí)間持續(xù)較短，并不能預(yù)防心絞痛的發(fā)作。第5頁/共35頁

1946年瑞典Goldberg進(jìn)行世界上第一個(gè)雙盲試驗(yàn)，成功證明了硝酸異山梨酯(ISDN)可較長時(shí)間地降低血壓。第6頁/共35頁7OO－NO2OO2N－OOO－NO2OH－OOO－HOO2N－OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate第7頁/共35頁

德國研究表明ISDN抗心絞痛的作用還與其代謝產(chǎn)物IS-2-MN及IS-5-MN有關(guān)，兩者均有明顯的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

第8頁/共35頁

不久ISDN遍布全世界，用于長期預(yù)防心絞痛的發(fā)作。70年代隨著緩釋制劑的出現(xiàn)，心絞痛發(fā)作的預(yù)防治療向前又邁進(jìn)一步。第9頁/共35頁1972年美國人PhilippNeedleman發(fā)現(xiàn)硝酸甘油或ISDN，口服后在肝內(nèi)脫硝基過程中失去了效應(yīng)，抑制了其長期作用。而當(dāng)時(shí)多數(shù)臨床研究結(jié)果認(rèn)為ISDN有長期療效。第10頁/共35頁用藥方法不正確劑型選擇不合理適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格對耐藥性重視程度不夠第11頁/共35頁第12頁/共35頁第13頁/共35頁P(yáng)lateletscGMPVascularsmoothmusclecellNONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCGTPcGMPRelaxation內(nèi)皮細(xì)胞第14頁/共35頁第15頁/共35頁硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功能是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血液循環(huán)后，通過特異性的代謝酶轉(zhuǎn)化為活性的一氧化氮分子（NO），與血管平滑肌細(xì)胞膜上NO受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒張。第16頁/共35頁降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，使血液貯存于外周靜脈血管床，

從而減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力；擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，從而降低心肌氧耗量。擴(kuò)張心外膜狹窄的冠狀動(dòng)脈和側(cè)枝循環(huán)血管，使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血流供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張，可避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能?？寡“寰奂?、抗栓、抗增殖、改善冠脈內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈順應(yīng)性、降低主動(dòng)脈收縮壓等機(jī)制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。第17頁/共35頁短效的硝酸甘油（NTG）和長效的硝酸異山梨酯（ISDN）以及5-單硝酸異山梨酯（ISMN）等短效制劑主要用于終止缺血發(fā)作，而長效制劑則主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)區(qū)別顯著。第18頁/共35頁19靜脈(Capacitance)動(dòng)脈(Conduction)小動(dòng)脈(Resistance)基線(3mg/h)IOS.ivdose1-3mg/h3-7mg/h7-12mg/hAbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985IOS.ivdoseIOS.ivdose第19頁/共35頁20回心血量下降，前負(fù)荷下降心室容積下降左心室灌注壓、收縮壓下降心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）心肌需氧量（MVO2）第20頁/共35頁21心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧擴(kuò)張側(cè)枝血管，利于血液經(jīng)側(cè)枝更多流向缺血區(qū)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠脈收縮或痙攣避免“竊血”現(xiàn)象（對比潘生?。┭鞯闹匦路植迹焊纳迫毖獏^(qū)灌注第21頁/共35頁22心臟后負(fù)荷下降心肌需氧量進(jìn)一步下降（MVO2）有利于控制：急性血壓升高、肺毛壓升高、肺充血、肺水腫第22頁/共35頁

對無禁忌證者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分鐘重復(fù)1次，總量不超過1.5mg，同時(shí)評估靜脈用藥的必要性。在最初24-48小時(shí)內(nèi)，進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5-10μg/min，每3-5分鐘以5-10μg/min遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg/min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。缺血癥狀或體征一旦減輕，則無須增加劑量，否則逐漸遞增劑量至血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110mmHg以下，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動(dòng)脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。連續(xù)靜脈滴注24小時(shí)，即可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時(shí)間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時(shí)，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。第23頁/共35頁接近80-100％的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時(shí)多見。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性缺血（大部分為隱匿性）是急性冠脈綜合征近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)顯著獨(dú)立預(yù)測因素，可使死亡、再梗和再次血管重建術(shù)的危險(xiǎn)增加3-5倍。因而，在臨床實(shí)踐中，尤其針對高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮患者是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及背景治療情況，如即使患者已實(shí)施了溶栓或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PCI）等血管重建術(shù)，但只要缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用-受體阻滯劑、硝酸酯和或鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長期的抗缺血治療。

預(yù)防和控制缺血發(fā)作是各類冠心病治療的重要目標(biāo)，硝酸酯是其中的重要組成部分，與改善生活方式，積極控制危險(xiǎn)因素，合并使用抗血小板藥、他汀、-受體阻滯劑和ACEI或ARB等藥物，以及在高?；颊咧袑?shí)施血管重建手術(shù)等綜合措施聯(lián)合應(yīng)用，可明確改善冠心病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。第24頁/共35頁藥物名稱常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)作用持續(xù)時(shí)間硝酸甘油

舌下含服

噴劑

透皮貼片硝酸異山梨酯

舌下含服

口服平片

口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯

口服平片

口服緩釋制劑

0.3-0.6mg0.4mg5-10mg

2.5-15mg

5-40mg,2-3次/日

40-80mg,1-2次/日

10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日

2-32-330-60

2-515-4060-90

30-6060-90同上

20-30min20-30min8-12h

1-2h4-6h10-14h

3-6h10-14h同上第25頁/共35頁在β受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量。

大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)業(yè)已證實(shí)了硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪聯(lián)合應(yīng)用（H-ISDN）可降低非洲裔美國慢性收縮性心力衰竭患者的病死率。因而目前指南推薦，左心室射血分?jǐn)?shù)40％的中重度非洲裔美國心力衰竭患者，在-受體阻滯劑、ACEI或ARB和利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，如仍然存在明顯臨床癥狀，可加用H-ISDN可改善預(yù)后。對于因低血壓或腎功能不全無法耐受ACEI或ARB的有癥狀性心力衰竭患者，可選用H-ISDN作為替代治療。但對于既往未使用過ACEI或ARB，或?qū)ζ淇闪己媚褪苷撸粦?yīng)以H-ISDN取而代之。

硝酸酯亦可減輕左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心功能不全患者的呼吸困難癥狀等。第26頁/共35頁靜脈硝酸甘油主要通過擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺瘀血，是治

療急性心力衰竭最為廣泛的血管擴(kuò)張藥物之一。尤其適宜于合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以10-20μg/min作為起始劑量，最高可增至200μg/min。第27頁/共35頁

靜脈硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5μg/min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者，切忌使血壓急劇過度下降。靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。第28頁/共35頁是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用，兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥。

硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯時(shí)必須采用非耐藥方法給藥。第29頁/共35頁小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時(shí)的無藥期。每天使用12小時(shí)硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。偏心方法口服硝酸酯，保證10-12小時(shí)的無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期，上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。有研究表明，巰基供體類藥物、-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時(shí)這些又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。第30頁/共35頁藥物名稱給藥方法硝酸甘油

靜脈點(diǎn)滴連續(xù)點(diǎn)滴10-12小時(shí)后停藥，空出10-12小時(shí)的無藥期透皮貼片帖敷10-12小時(shí)后撤除，空出10-12小時(shí)的無藥期硝酸異山梨酯

靜脈點(diǎn)滴連續(xù)點(diǎn)滴10-12小時(shí)后停藥，空出10-12小時(shí)的無藥期口服平片一天三次給藥，每次給藥間隔5小時(shí)：如8AM，1PM，6PM*一天四次給藥，每次給藥間隔4小時(shí)：如8AM，12AM，4PM，8PM口服緩釋制劑一天二次給藥：8AM，2PM5-單硝酸異山梨酯

口服平片一天兩次給藥間隔7-8小時(shí)：如8AM，3PM口服緩釋制劑一天一次給藥：如8AM第31頁/共35頁頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時(shí)間依賴性，減小初始劑量，如將緩釋5-單硝酸異山梨酯片沿刻痕掰開，劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。面部潮紅。低血壓：可伴隨出現(xiàn)A頭暈、惡心、心悸等。舌下含服硝酸甘油可引起口臭。少見皮疹。長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。第32