降壓藥臨床應(yīng)用

降壓藥臨床應(yīng)用第1頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四第2頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四高血壓影響20%-50%的成年人，造成62%的腦中風(fēng)（中國66%），49%的心臟?。ㄖ袊?0%），是發(fā)達(dá)國家最常見的可以控制的疾?。≧edwood,H：Eur.HeartJ.2007，9(Suppl.B),B13–B18）。從1958年，中國高血壓負(fù)擔(dān)增加4倍多，降壓減少腦中風(fēng)，減少冠心病，減少殘廢，挽救生命！我們有21類降壓藥，接近100種降壓藥，我們高血壓控制率6%第3頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四高血壓發(fā)病率持續(xù)增加，特別在經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的國家；盡管高血壓的治療取得特別大的進(jìn)展，但是高血壓所導(dǎo)致的心血管病風(fēng)險(xiǎn)則持續(xù)增加（Havlik等Hypertension1989,13,I28–I32）。

盡管某些研究提示：把血壓降到目前指南規(guī)定的水平以下(140/90mmHg,糖尿病在130/80mmHg)

（Mancia等.2007年ESH與ESC指南：J.Hypertens.2007，25,1105–1187)；可能對(duì)死亡有負(fù)面影響(INVEST，Messerli等.Ann.Intern.Med.2006，144,884–893)，TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)研究組.N.Engl.J.Med.

362,2010，1575–1585）；曾經(jīng)提倡：血壓越低越好（thelower,thebetter）;

診斷不確切，治療療效不足（任何降壓藥療效僅在20%-70%之間）,降壓依從性差，目前只有5–30%的高血壓患者達(dá)標(biāo)（Wolf-Maier等，Hypertension2004，43,10–17)，血壓達(dá)標(biāo)仍然是對(duì)臨床醫(yī)生的一個(gè)挑戰(zhàn)。第4頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四四位治療高血壓的先先驅(qū)：使用的降壓方法不同1）WalterKempner(Duke大學(xué)醫(yī)學(xué)中心)：飲食控制2）Reginald

Smithwick：手術(shù)治療高血壓3）RobertWilkins：藥物治療高血壓4）

EdwardFreis：藥物治療高血壓第5頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四WalterKempner1903–1997Duke大學(xué)醫(yī)學(xué)中心1992年90歲退休1997年辭世。1934年開始在Duke大學(xué)用谷物飲食治療惡性高血壓與腎病。第6頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四1920年代，在麻省理工與哈弗醫(yī)學(xué)院接受教育，在麻省總院完成他的實(shí)習(xí)與住院醫(yī)訓(xùn)練。1946年成為波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授與系主任，馬薩諸塞紀(jì)念醫(yī)院（現(xiàn)馬薩諸塞醫(yī)學(xué)中心）的外科系主席,波士頓外科學(xué)會(huì)主席，血管外科學(xué)會(huì)副主席，創(chuàng)始人波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院，1899年生于波士頓，1987年2月27號(hào)周五，病逝于弗羅里達(dá)，享年87歲。手術(shù)治療高血壓第7頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四藥物治療高血壓的先驅(qū)；1945年波士頓大學(xué)心臟科主任。

他對(duì)高血壓感興趣是因?yàn)橥和饪芐mithwick教授有大量高血壓患者，當(dāng)時(shí)施貴寶（Squibb）研究所所長(zhǎng)JamesShannon（后來成為HIH的院長(zhǎng)）請(qǐng)求Wilkins與施貴寶研究所合作開發(fā)降壓藥。第8頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四大約同一時(shí)間（1945年），EdwardFreis作為研究員（researchfellow）加入到Wilkins研究隊(duì)伍，負(fù)責(zé)研究新的降壓藥的學(xué)流動(dòng)和力學(xué)效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)戊胺喹(一種抗瘧藥)能引起體位性低血壓，副作用比較大，不得不放棄作為降壓藥。但是戊胺喹能夠逆轉(zhuǎn)一少部分惡性高血壓患者的病情（FreisED,WilkinsRW.Proc

SocExpBiolMed1947;64:455）第9頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四在40年代與50年代降壓藥的開發(fā)如火如荼，當(dāng)時(shí)在Wilkins及其他實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的降壓藥包括：蘿芙木類（蛇根類Rauwolfia

serpentina）,

藜蘆生物堿類（veratrumalkaloids），秋水仙堿片即是從藜蘆中分離出的單體化合物，其在臨床上用于治療痛風(fēng)取得了令人滿意的效果，有降壓作用。神經(jīng)節(jié)阻滯劑,肼苯噠嗪WilkinsRW.AnnInternMed1952;37:1144；WilkinsetalNEnglJMed1953;248:48第10頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四Wilkins與Freis幾乎同時(shí)報(bào)告氯噻嗪可以治療高血壓；兩人都想第一發(fā)表，Wilkins與Hollander

發(fā)表在BostonMedicalQuarterly（1957;8:69）；Freis與Wilson發(fā)表在

MedicalAnnalsoftheDistrictofColumbia,1957;26:468）。兩支隊(duì)伍的競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，但是兩支隊(duì)伍的貢獻(xiàn)均得到LaskerAward獎(jiǎng)恰當(dāng)?shù)某姓J(rèn)，Wilkins1958獲Lasker獎(jiǎng)，F(xiàn)reis1971年獲Lasker獎(jiǎng)。第11頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四第12頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四

第一部分：降壓藥物第13頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四

22類100多種降壓藥物

（1）利尿劑(8)鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑（2）轉(zhuǎn)化酶抑制劑

(9)外周神經(jīng)阻斷劑（3）血管緊張素受體拮抗劑

（10）中樞性阻斷劑：可樂寧（4）鈣拮抗劑(11)腎素阻斷劑：阿里克倫（5）

β阻滯劑(12)上皮鈉通道抑制劑（2種）（6）α-受體阻滯劑

(13)鉀通道開放劑（3種）（7）α/β-阻滯劑血管擴(kuò)張劑(14)多巴胺受體激動(dòng)劑：非諾多泮（17）內(nèi)皮素受體拮抗劑？（15）硝酸甘油（18）尿酸抑制劑？（16）硝普鈉

（19）中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑？3個(gè)

（20）酪氨酸羥化酶抑制劑：甲基酪氨酸（21）醛固酮合成酶抑制劑（22）單胺氧化酶抑制劑（優(yōu)降寧，淘汰）門診用的降壓藥12類，70多種！第14頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四正在開發(fā)的心血管與中風(fēng)藥物312個(gè)，

其中降壓藥36個(gè)

NEJM，Volume360:1169-11712009第15頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四Themarketforcardiovascular

drugswascrowded,

降壓藥越來越多，難治性高血壓越來越多。第16頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四特殊情況下的降壓藥選擇誰最便宜、有效、副作用小，對(duì)心、腦、腎有保護(hù)作用？theantihypertensiveeffectsonlyreachedto20%-70%!合并高尿酸：降壓藥選擇，利尿劑，beta阻滯劑，CCB合并哮喘：beta阻滯劑合并糖尿?。篵eta阻滯劑妊娠：男：胍乙啶女：性功能：第17頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四一，利尿劑

雙氫克尿噻,每片25mg，用于降壓，6.25mg-12.5mg

對(duì)血糖無影響，最好，最便宜，療效好。

難治性高血壓的定義，信陽結(jié)果;

禁用：eGFR<40ml/分氯噻酮2.速尿,20mg，降壓：每日兩次（防止反彈）3.吲哚帕胺(鈉催離),每片1.25mg,2.5mg,5mg（低血鉀很多！不影響血糖）4.布美他尼（丁脲胺片，利了）：利尿作用為呋塞米20～60

倍：每次口服0.5mg-2mg可4－6小時(shí)重復(fù)，日最大量10mg;

注射劑0.5mg/2ml5.托拉塞米(Torsemide，伊邁格，5~20mg)注射液10mg/2ml

片劑：2.5-10mg；主要經(jīng)肝臟代謝，故與速尿相比，對(duì)腎功能不全者安全性高。

第18頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四6.美托拉宗：奎諾林衍生物，噻嗪類，但eGFR低時(shí)仍有效。規(guī)格：2.5mg；5mg；10mg；利尿:口服5-20mg,qd

降壓:2.5-5mg,qd；

Metolazoneshouldbereservedforuseincombinationwithloopdiureticsinpatientswithvolumeoverloadwhosefluidandelectrolytebalancearebeingcloselymonitored

第19頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四利尿降壓藥利尿劑降壓幅度：10-15mmHg/5-10mmHg，適應(yīng)癥：1，降壓：（1）低腎素、鹽敏感高血壓：老人，黑人，高心輸出量（肥胖者），（2）Gordon綜合征（假性醛固酮增多癥）；（3）鈉–氯symporter活性增高（單基因病）；2，加強(qiáng)其他降壓藥的作用（縮小或消滅降壓要的種族差異）用量：小量12.5-25mg/天；SHEP研究發(fā)現(xiàn)氯噻酮12.5mgqd，

50%的老人幾年血壓都能僅靠這一個(gè)藥控制。氫氯噻嗪每天從12.5mg增加到25mg，有效率增加20%，每天50mg，有效率達(dá)80-90%，同時(shí)，大劑量增加電解質(zhì)紊亂。腎功障礙：GFR降到30-40ml/分/1.73m2體表面積,

第20頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四噻嗪類利尿劑可競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸的分泌排出，可能引起高尿酸血癥，因此不適用于合并痛風(fēng)的高血壓患者。嗪噻類利尿劑能抑制胰島素釋放及葡萄糖的利用，可使血糖升高。吲噠帕胺則不會(huì)引起糖代謝紊亂。也可升高尿酸。第21頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四難治（頑固）性高血壓定義-利尿劑重要除外近期確診的高血壓、未接受治療的高血壓，≥

3個(gè)降壓藥(包括一個(gè)利尿劑)，有效劑量、足時(shí)（4-8周）后，血壓仍>140/90毫米汞柱,或糖尿病、腎病患者仍高于130/80毫米汞柱為難治性高血壓。難治性高血壓可分為三種情況：（1）收縮壓不達(dá)標(biāo)（最多），（2）舒張壓不達(dá)標(biāo)，（3）收縮壓/舒張壓均不達(dá)標(biāo)。第22頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四

噻嗪類利尿劑開始作用：多數(shù)口服2-3小時(shí)，6小時(shí)后幾乎不再有利鈉作用。多數(shù)噻嗪類半衰期8-12小時(shí),每日一次可以；氯噻嗪（Chlorothiazide）不溶于脂肪,需要量較大，氫氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）生物利用度較大，60-70%吸收，食物促進(jìn)吸收；心衰：氫氯噻嗪吸收減少50%氯噻酮（chlorthalidone）作用時(shí)間長(zhǎng)，清除半衰期50-60小時(shí),幾乎99%的氯噻酮結(jié)合于紅細(xì)胞碳酸酐酶。偶爾漏服一次問題不大。效果是雙克的2倍。第23頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四薈萃分析：與安慰劑比較噻嗪療效

減少心衰41%-49%,減少中風(fēng)29%-38%,冠心病減少14%-21%,各種原因死亡10%-11%；

Psatyetal.JAMA2003;289:2534-2544；

Law,BMJ2009;338:b1665-b1665.Wright,CochraneDatabaseSystRev2009;3:CD001841-CD001841.

第24頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四利尿劑副作用血糖：利尿劑誘發(fā)新糖尿病高3-4%（CarteretalHypertension2008;52:30-36），小劑量可以避免（信陽結(jié)果）血脂：血鉀：高尿酸第25頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四一般劑量：平均血漿鉀降低約0.3-0.4mmol/L,若合用ACEI或ARB類，可以減少噻嗪引起的臨床缺鉀。ALLHAT試驗(yàn)：4年期間，用氯噻酮患者血鉀平均從4.3毫克當(dāng)量/L降到4.1毫克當(dāng)量/L；用噻嗪利尿劑：用前查血鉀，用藥過程中監(jiān)測(cè)若血鉀低于3.8毫克當(dāng)量/L，給保鉀藥物。噻嗪的副作用：低血鉀、低血鎂第26頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及退出率雙氫克尿噻組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈頭痛(1.6%)，低鉀（1.1%），口苦、乏力、頭暈等；阿替洛爾組：竇性心動(dòng)過緩（7.36%）,胸悶（1.28%）,口干、乏力、頭暈等；硝苯地平緩釋片組：顏面和雙下肢水腫（5.79%），面部發(fā)紅、頭痛（2.48％）,低血壓、嗜睡、心慌等；卡托普利組：干咳（6.46%），大部分可以耐受并繼續(xù)治療，口苦、下肢水腫少見。第27頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四3年隨訪,利尿劑與beta1阻滯劑沒有顯著升高血糖為農(nóng)民找便宜降壓藥國家863項(xiàng)目：河南大別山地區(qū)農(nóng)村高血壓、腦中風(fēng)危險(xiǎn)因素早期識(shí)別與干預(yù)。第28頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四3年隨訪,利尿劑與beta1阻滯劑沒有顯著增加糖尿病發(fā)生率為農(nóng)民找便宜降壓藥國家863項(xiàng)目：河南大別山地區(qū)農(nóng)村高血壓、腦中風(fēng)危險(xiǎn)因素早期識(shí)別與干預(yù)。第29頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論

本研究結(jié)果提示，小劑量雙氫克尿噻（<25mg/d）抗高血壓治療具有較高的收縮壓降壓達(dá)標(biāo)率和降壓反應(yīng)，較低的不良反應(yīng)發(fā)生率和價(jià)格，是適合中國農(nóng)民抗高血壓治療的首選一線藥物。糖脂代謝的影響尚待進(jìn)一步研究。第30頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四攀利尿劑作用時(shí)間短（6小時(shí)左右），有一定降壓作用，但長(zhǎng)期無降壓效果。作用方式：開始利尿，然后抗利鈉（antinatriuresis）。若每日一次給藥，抗利鈉作用可持續(xù)18小時(shí)。所以，用攀利尿劑一日一次給藥會(huì)出現(xiàn)鈉平衡或正鈉平衡。故攀利尿劑僅用于高血壓伴有腎功能不全(<30-40ml/分/1.73m2體表面積)或容量超負(fù)荷(心衰，腎病綜合癥);速尿應(yīng)每日兩次；托塞米（torsemide）作用時(shí)間長(zhǎng)，可以每日一次。第31頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四治療高血壓的攀利尿劑（5個(gè)）速尿：furosemide40-60mg,bid（一次用藥，反彈）西氯他寧cicletanine100-150mg，作用開始迅速，可持續(xù)6-10小時(shí)。服用100mg的利尿作用與芐氟噻嗪5mg者相當(dāng)；適應(yīng)癥：高血壓。吡咯他尼piretanide3-6mg高血壓：口服6-12mg/天。心力衰竭引起的水腫3-6mg/天。茚達(dá)立酮，英達(dá)克酮（indacrinoneenantiomer）用于原發(fā)性高血壓的治療，但利尿作用是由左旋體。不同立體構(gòu)型化合物，稱為對(duì)映異構(gòu)體（enantiomers），具有相反性質(zhì)的旋光性，性藥物有的以消旋體（racemate）形式上市，有些以單一對(duì)映體（enantiomer）上市）-2.5to-10.0/+80mg依托唑啉etozolin200mg口服，作用類似呋塞米，持續(xù)時(shí)間12～18小時(shí)。第32頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四保鉀利尿劑7.螺內(nèi)酯（安體舒通）20mgqd8.阿米洛利每片5mg-10mgqd9.依普利酮50mg-100mgqd氨苯蝶啶50mg-100mgtid作為輔助降壓藥，小劑量無明顯降壓療效。第33頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四二，鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑安體舒通依普利酮第34頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四安體舒通（螺內(nèi)酯）

口服：開始每日40～120mg，分3～4次口服。用藥5日后如療效滿意，可繼續(xù)用原量，否則可加用其他利尿藥。安體舒通副作用：安體舒通同時(shí)可與孕酮（黃體酮）與雄激素-受體作用，男性服用后乳房增大,女性型乳房，乳房硬塊,乳房脹痛，停藥后硬塊,疼痛會(huì)消失,但乳房增大不易消退；性欲減退、陽萎。女性面部多毛、月經(jīng)紊亂、乳房觸痛，乳房松軟。這些影響與劑量有關(guān)，每日100mg或小于100mg很少發(fā)現(xiàn)上述情況，但超過量，則發(fā)生較多。第35頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四安體舒通（螺內(nèi)酯）有人研究發(fā)現(xiàn)，健康青年男性每日400mg安體舒通后，24周內(nèi)2/3發(fā)生女性型乳房，22％性欲減退。另外也觀察到精液性質(zhì)有所改變。一旦停止用藥，服用安體舒通所產(chǎn)生的男子性欲減退和性功能低下、以及女性月經(jīng)異常，可迅速得到糾正。而安體舒通引起的男子女性型乳房，通常在停藥之后也會(huì)消失，但亦有例外。發(fā)生率高：20%第36頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四依普利酮Eplerenone(Inspra)

為何開發(fā)依普利酮？因?yàn)榘搀w舒通的副作用。規(guī)格：50mg/片，30片一個(gè)包裝。

每片25mg、50mg和100mg。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體阻滯劑，與雄激素和黃體酮受體相互作用極小，本品半衰期較長(zhǎng)，每日口服

1次就可有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等。由輝瑞/法瑪西亞（(Pharmacia)公）公司開發(fā)，商品名為Inspra，2002年9月FDA批準(zhǔn)首次在美國上市，目前已在英國、法國、德國等上市。副作用：引起高血鉀。第37頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四依普利酮作用機(jī)制依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體阻滯劑醛固酮與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，上皮受體位于(如，腎)與非上皮受體(如,心臟，血管，腦)，升高血壓，鈉水重吸收，丟鉀，丟鎂；增強(qiáng)去甲腎上腺素的作用，壓力感受器受體與內(nèi)皮功能紊亂；減低血管順應(yīng)性，刺激血管與心臟纖維化。安體舒通拮抗progesterone與androgen-受體效應(yīng)，安體舒通因此被用于治療高血壓，改善心梗后左室功能。依普利酮代謝:CYP4503A4，沒有發(fā)現(xiàn)血漿有活性代謝產(chǎn)物。排泄：尿、便中無改變的依普利酮<5%；32%通過糞便，67%通過尿排泄。第38頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四依普利酮禁忌（1）1）血清鉀>5.5mEq/L，腎衰患者，特別是晚期腎衰患者。非糖尿病腎病患者，通常腎小球?yàn)V過率<30mL/分，血清鉀開始升高（肌酐不能完全代表腎臟功能-計(jì)算）；糖尿病腎衰患者,腎功不太差時(shí)，對(duì)鉀的處理能力變發(fā)生障礙，所以，糖尿病患者，使用依普利酮需要更加小心。使用利尿劑的患者，可能會(huì)丟鉀，即使有腎功能不全，使用非保鉀利尿劑，可以配合給依普利酮或安體舒通。2）禁忌與ACEI或ARB合用：保鉀能力特強(qiáng)，只要血清鉀>5mEq/L，配伍就需要十分小心。3）2型糖尿病合并微量白蛋白尿：依普利酮禁忌。藥物說明書列為禁忌，事實(shí)上，這條說明，造成醫(yī)生混亂。在降低尿白蛋白方面，依普利酮幾乎具有ACEI類同等效力，與ACEI配伍，加強(qiáng)降尿白蛋白的功效。2型糖尿病合并微量白蛋白尿的患者使用依普利酮容易產(chǎn)生高血鉀,

故列為禁忌。第39頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四依普利酮禁忌（2）4）禁忌：血清肌酐：男>2.0mg/dL，女>1.8mg/dL，肌酐清除率

<50mL/分；其實(shí)，不是一回事，60-歲，50kg女性血清肌酐1.2mg/dL,計(jì)算其肌酐清除率大約45ml/分，達(dá)到禁忌的標(biāo)準(zhǔn)(<50mL/分)，但是不符合依普利酮禁忌的血清肌酐標(biāo)準(zhǔn)。腎功下降，依普利酮有高血鉀風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)整劑量更多根據(jù)血鉀。5）禁與鉀鹽或保鉀利尿劑合用：集合管所致丟鉀，或補(bǔ)鉀無效，可以用保鉀利尿劑同時(shí)補(bǔ)鉀，但是，幾乎所有保鉀利尿劑同時(shí)保鎂，矯正利尿劑所致缺鎂，有利于矯正缺鉀。保鉀利尿劑：三甲阿番（triamterene）,阿米洛利（amiloride）,螺內(nèi)酯（spironolactone）。6）禁忌與強(qiáng)的CYP4503A4抑制劑合用，如酮康唑，益康唑：依普利酮通過CYP4503A4代謝，與強(qiáng)的CYP4503A4抑制劑合用，可導(dǎo)致血依普利酮濃度提高5倍，產(chǎn)生濃度依賴性毒副作用，易產(chǎn)生高血鉀。第40頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四依普利酮相互作用（1）CYP4503A4抑制劑(酮康唑，益康唑,氟康唑紅霉素,

異搏定,沙奎那韋saquinavir)（2）ACEI與ARB類降壓藥；（3）鋰:（4）NSAIDs抗炎止痛藥依普利酮25mg，50mg，qd，達(dá)到最大降壓療效：4周內(nèi)。價(jià)格:

每月$113美元；比螺內(nèi)酯（每月14美元）貴得多。螺內(nèi)酯10倍的價(jià)錢。（人民幣30-50元一片？）第41頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四三.ACEI類降壓藥：16個(gè)：

Benazepril（苯那普利，洛汀新）10mgqdCaptopril（卡托普利）12.5mg-25mgbid（口含，亞急癥高血壓）

Cilazapril（西拉普利，一平蘇）2.5-5mg餐前后均可。

Delapril（地拉普利）不含巰基，15-30mgbidEnalapril（依那普利，依那林，悅寧定）5mgqdFosinopril（福辛普利，蒙諾）：10-40mgImidapril(達(dá)爽，咪達(dá)普利，依米普利)5-10mgqdLisinopril（利壓定，賴諾普利，捷賜瑞Lisinopril,Carace,Zestril）

2.5mg-20mgqdMoexipril（美西普利，莫昔普利）常用7.5～30mg/dPerindopril（培哚普利，雅施達(dá)，Acertil）2-4mgqdQuinapril（奎那普利）非巰基強(qiáng)力ACEI,口服劑量為10～80mg／d，分1～2次服用。初始劑量:5mg,Qd.Ramipril雷米普利1.5mg-10mgqdSpirapril螺普利、斯匹諾利，口服，每次25～50mg，每日1次。替莫普利Temocapril成人一日1次2～4mg經(jīng)口給藥。

Trandolapril（群多普利）2mgqdZofenopril左芬普利，口服，1日30~60mgqd第42頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四四.ARB類：10個(gè)阿齊沙坦酯（Azilsartan，武田公司）三期,40-80mgqd非馬沙坦（fimasartan），三期，20~180mgqd坎地沙坦（Candesartan）4mg-8mgqd依普羅沙坦片（Eprosartan）300-600mgqd厄貝沙坦（Irbesartan）150mg科素亞（洛沙坦Losartan）50mg，100mg奧沙坦（Olmesartan）奧美沙坦酯在美國上市的推薦起始劑量為20mg/

日,必要時(shí)可加至40mg/日替米沙坦（Telmisartan，美卡素）40-80mg他索沙坦（Tasosartan）：本品能特異性地與AT1結(jié)合。其親和力是氯沙坦的3倍,降壓作用是氯沙坦的10倍?？诜?0～200mg/日,降壓效果可維持24小時(shí)。纈沙坦Valsartan（80mg）第43頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四五.直接腎素抑制劑：2個(gè)阿里克倫：Aliskiren瑞米吉侖Remikiren第44頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四新的降壓藥阿利克侖：75mg-300mg口服qd

第45頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四阿利克侖Aliskiren（Tekturna,U.S.;Rasilez,U.K.與其他國家的名稱)第一代口服具有生物活性的腎素抑制劑，由于生物利用度低、降壓效果差沒有被用于臨床。AliskirenbindstotheS3bpbindingpocketofrenin,essentialforitactivity.BindingtothispocketpreventstheconversionofangiotensinogentoangiotensinI.目前，第一個(gè)非肽類口服有效的腎素抑制劑阿利克侖（Aliskiren）為第二代腎素抑制劑75-300mgqd，口服第46頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四六，上皮鈉通道阻止劑：

氨苯蝶啶，阿米洛利氨苯蝶啶（Triamterene，三氨蝶啶，Dyrenium，Urocaudol，Pterofen）：作用于腎遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞，抑制鈉的重吸收和鉀的排泄。本品不是醛固酮拮抗劑，用藥后一般不必補(bǔ)鉀。與其他利尿劑如噻嗪類或螺內(nèi)酯合用時(shí)，能顯著增強(qiáng)各自的利尿作用和減輕不良反應(yīng)。本品利尿作用較弱，但尚迅速，服后1小時(shí)即產(chǎn)生利尿作用，4～6小時(shí)作用達(dá)高峰，藥效可維持12～16小時(shí)。本品在肝臟內(nèi)代謝，原形和代謝物主要由腎臟排泄。用法用量：

口服：50～100mgtid，飯后服。隔日或連續(xù)應(yīng)用。與氫氯噻嗪合用療效更顯著，兩者均應(yīng)減量。7天為一療程。

DIAZIDE（氨苯蝶啶-氫氯噻嗪片）：每片含氨苯蝶啶50mg；氫氯噻嗪25mg。1次1片，1日1～4次。能夠升高血糖，尿酸。第47頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四阿米洛利Amiloride作用部位及作用機(jī)制與氨苯蝶啶相似，主要抑制腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管皮質(zhì)段的Na+-K+和Na+-H+交換，從而Na+和水排出增多，而K+和H+排出減少。本藥還使Ca2+和Mg2+排泄減少。亦非通過拮抗醛固酮而起作用，為目前排鈉留鉀利尿藥中作用最強(qiáng)的藥物。口服后4～8小時(shí)作用達(dá)高峰，可持續(xù)24～48小財(cái)。本品增加Na+、Cl的排泄和尿酸的排泄。主要以原形經(jīng)腎臟排除。本品能增強(qiáng)氫氯噻嗪和利尿酸等利尿藥的作用并減少鉀的丟失。一般不單獨(dú)應(yīng)用。本品無降壓作用。第48頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四阿米洛利Amiloride

別名：氨氯吡咪，Amipromizide，Guanamprazine，MIDAMOR，MK-870阿米洛利-氫氯噻嗪呀片（MODURETIC，武都力）：每片含阿米洛利5mg、氫氯噻嗪50mg，qd；成人口服，開始2.5-5mg，qd，以后酌情調(diào)整劑量。每日最大劑量為20mg?？诜?小時(shí)起作用，高峰時(shí)間在6-10小時(shí)，持續(xù)作用達(dá)24小時(shí)。血漿t1/2為6-9小時(shí)。達(dá)峰時(shí)間3-4小時(shí)。本品非經(jīng)肝代謝，大約50%經(jīng)腎臟以原型排泄，40%經(jīng)糞便排泄。對(duì)腎小球?yàn)V過率和腎血流量很少影響。

第49頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四阿米洛利禁忌

1）高血鉀者（≥5.5mmol/L)禁用阿米洛利，

2）腎功能不全患者常有高血鉀傾向，忌用。慢性腎功能減退（血肌酐水平≥1.5mg)和嚴(yán)重的糖尿病者均慎用或不用。無尿、急性腎功能衰竭禁用。

慎用：服用本品時(shí)，不能同時(shí)補(bǔ)鉀，亦不能同時(shí)用其它保鉀利尿藥物，除非常低血鉀患者，則須在密切觀察下進(jìn)行。第50頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四阿米洛利-特異降壓藥：Liddle氏綜合征第51頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四

Liddle氏綜合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：遠(yuǎn)端集合管；CT：集合管（MR受體）；

ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLC－KB：氯通道復(fù)合因子－腎B；

NCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)第52頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四CCBCCB幾乎沒有絕對(duì)禁忌癥，廣譜降壓藥。懷孕否，黑人/白人，有無腎衰，有無嗜鉻細(xì)胞瘤注意硝苯地平舌下含服可能出現(xiàn)的問題：自1995年以來，在國內(nèi)外均發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者，口含硝苯地平10～20毫mg后血壓突然下降，收縮壓降至100mmHg以下，導(dǎo)致嚴(yán)重心、腦并發(fā)癥。因此在選擇口含硝苯地平時(shí)，特別是年老多病患者或首次口含硝苯地平時(shí)，應(yīng)從5毫克開始，在醫(yī)生指導(dǎo)下密切觀察血壓改變，防止血壓下降過低。美國已經(jīng)禁止。口服緊急降壓:建議用口含卡托普利12.5mg－37.5mg；半小時(shí)內(nèi)可使血壓降低。第53頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四七.常用降壓Beta-阻滯劑阿替洛爾（氨酰心氨）每片12.5mg-25mg倍他樂克：25mg比索洛爾（康忻）每片5mg奈必洛爾5-10mg第54頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四奈必洛爾（Nebivolol）強(qiáng)效、選擇性的第三代β受體阻滯劑，可提高一氧化氮水平，有舒血管效應(yīng)。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的β1特異性更強(qiáng)。本品對(duì)β1阻滯作用強(qiáng)度為β2受體的290倍。β1選擇性是目前最強(qiáng)的，大約是比索洛爾的3.5倍。用途：降血壓：降低周圍阻抗，增加心搏量，保持心儲(chǔ)備；不抑制心功；谷-峰比90%;常用量:5mg，qd,連用3年仍能維持降壓療效，不會(huì)有藥物耐受性。第55頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四奈必洛爾（Nebivolol）本品5mg與阿替洛爾50mg具有相似的降壓作用，本品降壓效果比利尿劑強(qiáng)，與氨氯地平作用相似；與硝本地平降壓作用相同；本品5mg降壓作用同賴諾普利，比依那普利強(qiáng)。副作用：β阻滯劑常見的副作用（疲勞，抑郁，心動(dòng)過緩，陽痿）較少。禁忌：肝功不良，兒童，懷孕，哺乳。副反應(yīng)：頭疼，麻木，頭暈。第56頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四八.α受體阻滯劑（1）

α受體家族中的亞型α1、α2選擇不同，將它們分為：非選擇性α受體阻滯劑（如酚妥拉明）；選擇性α1受體阻滯劑（如哌唑嗪、高特靈等）；選擇性α2受體阻滯劑（如育亨賓）三大類。

烏拉地爾：優(yōu)匹敵Urapidil：緩釋膠囊劑：每膠囊30mg，60mg；注射液：每支25mg／5ml；50mg（10ml）。哌唑嗪:1mg多沙唑嗪特拉唑嗪(Terazosin高特靈hytrin)：選擇性α1腎上腺受體阻滯藥物第57頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四alpha-阻滯劑降壓療效：中等不同a-阻滯劑之間：降壓療效沒有差別；第58頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四

阻斷α：β受體的強(qiáng)度口服靜脈拉貝洛爾1:31:7卡維地洛阿爾瑪爾

1:8第59頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四九.a/β雙重阻滯劑兩大適應(yīng)癥：特色1，糖尿病需要用β-阻滯劑，可以用a/β雙重阻滯劑，對(duì)糖代謝影響小2，妊娠婦女可以用糖尿病妊娠代表性藥物:拉貝洛爾OKOK

卡維地洛OK

阿爾馬爾OK第60頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四九.a/β雙重阻滯劑（1）拉貝洛爾兼有α受體及β受體阻滯作用的降壓藥。對(duì)β1及β2無選擇作用，其阻斷α受體和β受體的相對(duì)強(qiáng)度，口服時(shí)為1：3，靜脈注射時(shí)為1：7。與單純?chǔ)率荏w阻滯劑不同，降壓效果比單純?chǔ)伦铚閮?yōu)，能降低臥位血壓和周圍血管阻力，一般不降低心輸出量或心搏出量。對(duì)臥位患者心率無明顯影響，對(duì)立位及運(yùn)動(dòng)時(shí)心率則減慢。原理是阻斷腎上腺素受體，放緩竇性心律，減少外周血管阻力。這種藥物特別對(duì)治療妊娠高血壓綜合征有著療效。

口服：開始100mg，bid。如療效不佳，可增至200mgtid-qid；通常對(duì)輕、中、重度高血壓的每日劑量相應(yīng)為300～800mg、600～1200mg、1200～2400mg，加用利尿劑時(shí)可適當(dāng)減量。靜注：1次100～200mg。靜脈注射(只有Trandate)為5mg/ml第61頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四九.a/β雙重阻滯劑（2）卡維地洛Carvedilol：兼有a1和非選擇性b受體阻滯作用，無內(nèi)在擬交感活性。第62頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四九.a/β雙重阻滯劑（3）阿爾馬爾阿爾馬爾(Almarl阿羅洛爾，arotinolol)有α及β-受體阻斷作用，其作用比大致為1:8。

10mgBid;原發(fā)性高血壓(輕-中度)，心絞痛，心動(dòng)過速性心律失常，原發(fā)性震顫。手術(shù)前48hr內(nèi)不宜給藥。用于嗜鉻細(xì)胞瘤病人時(shí)，須始終聯(lián)合應(yīng)用a-受體阻斷劑本藥影響駕車及操作機(jī)械的能力。哺乳婦女用藥期間應(yīng)停止哺乳。第63頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四十.內(nèi)皮素受體拮抗劑：3種

內(nèi)皮素(Endothelin,ET),ET有3種形式的異型體,

分別稱為ET-1、ET-2和ET-3

波生坦（Tracleer，全可利）60mgbid

非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑達(dá)盧生坦（darusentan)內(nèi)皮素受體A拮抗劑:

Lancet，2009，374,（9699）,1423-1431

難治性高血壓：隨機(jī)雙盲,北美、南美歐洲，新西蘭，澳大利亞117個(gè)中心，入選379難治性高血壓（治療14周血壓不達(dá)標(biāo)），對(duì)照劑(n=132)，達(dá)盧生坦50mg(n=81),100mg(n=81),or300mg(n=85)每日一次。第64頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)皮素受體A拮抗劑:達(dá)盧生坦（darusentan)主要終點(diǎn)事件：坐位收縮、壓舒張壓ClinicalT,numberNCT00330369.

平均臨床收縮壓、舒張壓下降幅度（mmHg）對(duì)照劑：9/5(SD14/8),

達(dá)盧生坦

50mg

17/10(15/9),100mg18/10(16/9)300mg18/11(18/10)(p<0·0001foralleffects).

主要副作用:液體潴溜相關(guān)，周圍水腫達(dá)盧生坦對(duì)照水腫67(27%)19(14%)

達(dá)盧生坦能進(jìn)一步降低頑固性高血壓的血壓。第65頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四十一.鉀通道開放劑:吡那地爾，Pinacidil,Pinac使平滑肌細(xì)胞的鉀通道開放，致鉀外流和靜止膜電位負(fù)向轉(zhuǎn)移，使靜息時(shí)的細(xì)胞超極化，終效應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)Ca2減少和平滑肌松弛，外周血管擴(kuò)張，阻力下降，血壓下降?？梢鸱瓷湫孕穆试黾印？诜笪昭杆伲?小時(shí)后達(dá)峰值；與血漿蛋白結(jié)合率約50％；生物利用度約60％。在肝內(nèi)代謝，代謝物仍具降壓作用。本品及其代謝物的t1／2約3小時(shí)?？诜瑒?，降壓作用可維持6小時(shí)；口服其緩釋膠囊，降壓作用可持續(xù)12小時(shí)。第66頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四吡那地爾，Pinacidil,Pinac適應(yīng)癥：主要用于高血壓用量用法：口服1次25mg，1日2次。藥品規(guī)格：膠囊12.5mg；25mg；37.5mg。不良反應(yīng)：其不良反應(yīng)主要是水腫，尤其在服用大劑量時(shí)易發(fā)生。其他不良反應(yīng)為頭痛、心悸、心動(dòng)過速、乏力、位置性低血壓、鼻塞等。劑量不宜超過25mg,Bid.第67頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四十二.甲基酪氨酸Metyrosine——惡性嗜鉻細(xì)胞瘤

是酪氨酸羥化酶抑制劑，可防止酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟?Dopa)。一些報(bào)告每天用本藥600～3500mg治療嗜鉻細(xì)胞瘤，可控制高血壓及兒茶酚胺過多的癥狀。為大多數(shù)病人作腫瘤切除的術(shù)前準(zhǔn)備。每天給藥1500mg時(shí)，尿中兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物依賴于劑量而減少。劑量更大，則進(jìn)一步減少。應(yīng)用本藥長(zhǎng)期治療嗜鉻細(xì)胞瘤的資料是有限的，但提示可控制癥狀有幾個(gè)月之久。嗜鉻細(xì)胞瘤對(duì)本藥是否發(fā)生耐藥還不清楚。本藥對(duì)原發(fā)性高血壓病人的血壓幾乎無影響。與氟哌啶醇及吩噻嗪類相互作用，可加強(qiáng)這些藥物的錐體外系作用。第68頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四十三.DA1激動(dòng)劑：

非諾多泮Fenoldopam-取代硝普鈉硝普鈉：檢測(cè)血氰化物，超過12//ml,停藥。不方便。非諾多泮是強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑和選擇性DA1激動(dòng)劑，它擴(kuò)張腎和全身血管，且呈劑量依賴性。臨床試驗(yàn)顯示非諾多泮能降低血壓，增加腎血流量并促進(jìn)利尿利鈉。但該藥無正性肌力和擴(kuò)張靜脈活性，也不通過血腦屏障和具有中樞作用。在急性腎功能不全時(shí)它直接作用于腎小管產(chǎn)生利尿利鈉，因?yàn)楦哐獕汉湍I衰時(shí)腎血管會(huì)收縮，而其選擇性興奮DA1可使腎血管擴(kuò)張并改善腎功能。非諾多泮目前主要用于圍術(shù)期高血壓的處理，該藥不經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，而是迅速經(jīng)肝臟結(jié)合代謝，半衰期約4～12分。治療高血壓事件時(shí)臨床劑量為0.01～0.3μg/kg/分，其降壓起效的中位時(shí)間為10分。第69頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四16萬高血壓患者，隨訪70萬人年的結(jié)果證明：不論什么降壓藥，只要降壓，就能減少心腦血管事件，降得越低，獲益越大。

TurnbullF.Effectsofdifferentblood-pressure-loweringregimensonmajorcardiovascularevents:resultsofprospectively-designedoverviewsofrandomisedtrials.Lancet2003;362:1527-1535）第70頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四第二部分：特殊情況降壓藥選擇第71頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四血壓波動(dòng)類型1.杓型血壓2.非杓型血壓3.超杓型血壓：與白天血壓比較，夜間血壓下降大于白天的＞20％正常人及多數(shù)高血壓患者呈晝高夜低血壓，稱為杓型血壓；夜間0-3點(diǎn)血壓下降較白天（最高6-11點(diǎn)，下午4-8點(diǎn)）下降10%-20%；與白天血壓比較，夜間血壓下降不及白天的10%4.反勺型：與白天血壓比較，夜間血壓不降或升高第72頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四晚上服降壓藥24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)：非勺型高血壓，睡前服雷米普利ramipril比早上服降壓療效更好（Hypertension

54(2009),pp.40–46）;血管緊張素II受體拮抗劑同樣。第73頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四體位性高血壓定義站立后收縮血壓升高≥20mmHg，舒張壓無變化。體位性高血壓定義雖有爭(zhēng)議，但，體位性高血壓是高血壓的一種類型。第74頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四1.杓型血壓2.非杓型血壓3.超杓型血壓超勺型表型的患者睡眠時(shí)收縮壓降低比正常人更低。（KarioKetal.Relationshipbetweenextremedippersandorthostatichypertensioninelderlyhypertensivepatients.Hypertension1998，31:77–82）72%11%9%體位性高血壓比率第75頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四超勺型高血壓患者啞型腦梗(MRI確診)風(fēng)險(xiǎn)高

臨床啞型腦梗發(fā)生率高血壓患者43%Stroke37:818,2006超勺型53%有較高的啞型腦梗風(fēng)險(xiǎn)非勺型29%KarioKetal.JACC2002,40:133深勺型高血壓患者增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，患中風(fēng)后預(yù)后更差（KarioKandShimadaK:ClinExpHypertens2004,26:177）。第76頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四體位性高血壓的治療a-1腎上腺受體拮抗劑，如哌唑嗪中樞a-2腎上腺受體興奮劑，如：可樂寧雖不能完全清除體位性高血壓，可減輕體位性高血壓程度。第77頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四舒張期高血壓的治療1．血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）2．β-受體阻滯劑可能有效，3．CCB如心率快應(yīng)首選β阻滯劑，如心率不快可選用鈣拮抗劑，如氨氯地平（對(duì)周圍血管有高度選擇性，降低舒張壓明顯），亦可聯(lián)合應(yīng)用α-阻滯劑如特拉唑嗪，可直接擴(kuò)張血管，降低外周阻力，使舒張壓下降。第78頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四降單純收縮期高血壓雙氫克尿噻長(zhǎng)效CCB：對(duì)年齡》60歲，SBP>160證據(jù)較強(qiáng)。美卡素Plus?，(含替米沙坦美卡素（?）80mg和雙氫氯噻嗪12.5mg氨氯地平10mg和雙氫氯噻嗪12.5mg相比，對(duì)24小時(shí)控制老年患者的單純收縮期高血壓頗有療效。

SBP平均降低幅度24小時(shí)控制率（平穩(wěn)降壓）替米沙坦：19.3mmHg69.5%

氨氯地平：17.2mmHg58.3%(p=0.001)(p=0.0175)

不良反應(yīng)（3）副作用：美卡素Plus?，8%

氨氯地平33.4%

控制定義：平均SBP<130mmHg第79頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四高血壓，但是脈壓小："betablockersreducediastolicBP[DBP]toagreaterdegreeandpulsepressuretoalesserdegree."

脈壓小的患者：首選噻嗪利尿劑，β阻滯劑無效。betablockershavelittleornoeffectonpulsepressure,whereas"thiazidescauseasignificantdose-relateddecreaseinpulsepressure

第80頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四高血壓合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘

1．首選藥物：硝苯吡啶能擴(kuò)張支氣管平滑肌、降低慢性阻塞性肺病并發(fā)的肺動(dòng)脈高壓和肺血管阻力，增加心輸出量，長(zhǎng)期服用可改善缺氧性肺動(dòng)脈高壓可作為首選藥物。2．次選藥物：（1）哌唑嗪：不加重支氣管痙攣，亦有降低肺動(dòng)脈高壓作用，可以選用。（2）琉甲丙脯酸/ARB類：不加重支氣管痙攣，亦有降低肺動(dòng)脈高壓作用。3．慎用：利尿劑、利血平、哌乙啶等，4．禁忌：β-阻滯劑。第81頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四心肌梗死時(shí)禁用的降壓藥1）擴(kuò)張血管：長(zhǎng)壓定、肼苯噠嗪：可刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管緊張素系統(tǒng)，使兒茶酚胺釋放，誘發(fā)心絞痛，后者甚至可促發(fā)心肌梗塞，故應(yīng)禁用。2）利血平：可刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管緊張素系統(tǒng)，使兒茶酚胺釋放，誘發(fā)心絞痛，后者甚至可促發(fā)心肌梗塞，故應(yīng)禁用。（很多復(fù)方降壓片含利血平?。┑?2頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四腎功能差時(shí)降壓藥選擇1）β阻滯劑：對(duì)腎功能影響有頗大差異，氨酰心安、納多洛爾、拉貝洛爾對(duì)腎功能無不良影響?？梢赃x用，但劑量應(yīng)酌減。腎功能不佳者宜減量。心得安可使腎血流量和腎小球?yàn)V過率下降，腎功能惡化。2）ACEI，ARB：慎重，禁忌：使用ACEI和ARB時(shí)，只要不出現(xiàn)高鉀血癥，血清肌酐一定程度增高（高于用藥前的基線水平的35%左右）是可以接受的，不要盲目停藥。在晚期腎疾?。ㄏ鄳?yīng)的血清肌酐水平2.5～3.0mg/dl或221～265μmol/L）通常需增大袢利尿劑的劑量。3）雙克：eGFR<40ml/分，禁忌。第83頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四腦中風(fēng)降壓藥選擇：1）甲基多巴，可樂寧，利血平、β阻滯劑可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，如嗜睡眩暈，抑郁、視覺障礙等，易與腦血管病本身癥狀相混淆，（beta阻滯劑，拉貝洛爾OK）。2）哌唑嗪：易致體位性低血壓，首劑綜合癥；3）肼苯噠嗪對(duì)腦血管有較強(qiáng)直接擴(kuò)張作用，增加腦血流和顱內(nèi)壓；加重腦水腫，應(yīng)慎用。第84頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四合并高尿酸的高血壓患者鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑中的多數(shù)藥物有降低腎臟血流量、減少尿酸排出、導(dǎo)致血尿酸升高，從而引發(fā)痛風(fēng)的副作用。利尿劑中噻嗪類、利尿酸、速尿等排鉀利尿藥都能使腎臟排泄尿酸功能下降，導(dǎo)致血尿酸增高，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。目前，不少復(fù)方降壓藥中含有噻嗪類利尿劑，可影響尿酸排泄，高血壓合并痛風(fēng)者應(yīng)慎用此類藥物。1，需要利尿劑：排尿酸的利尿劑-阿米洛利（單獨(dú)用無降壓藥作用，為目前排鈉留鉀利尿藥中作用最強(qiáng)的藥物

）2，需要beta阻滯劑：選倍他樂克3，需要鈣拮抗劑：選氨氯地平降尿酸的降壓藥：科素亞第85頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病合并冠心病如何選擇β阻滯劑

奈比洛爾（Nibivolol）5mg-10mgqd

卡維地洛12.5mg-25mgbid抗氧化，胰島素抵抗康忻（比索洛爾）：日量<20mg，主要為β1作用，

β2與代謝有關(guān)。第86頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四伊伐布雷定

適應(yīng)癥：用于禁用或不耐受β-受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者。制劑規(guī)格：薄膜衣片，5mg、7.5mg。

用法用量：通常推薦起始劑量：5mg/次，2次/日。用藥3-4周后，根據(jù)治療效果，增加至7.5mg/次，2次/日。如果在治療期間，休息時(shí)心率減少持續(xù)低于50次/分，或病人體驗(yàn)涉及心跳緩慢的癥狀，如頭昏、疲勞或者血壓過低，劑量必須向下調(diào)整，包括可能劑量2.5mg/次，2次/日。必須每日兩次口服，例如早餐和晚餐時(shí)服用。如果心率低于50次/分，或心博徐緩癥狀持續(xù)，則應(yīng)停止用藥。施維雅公司（Servier）

第87頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四性功能：保持良好的性生活質(zhì)量1.可以引起ED的常見降壓藥：（1）利尿劑：氫氯噻嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、布美他尼、螺內(nèi)酯。速尿：可誘發(fā)低血鉀而發(fā)生陽痿，但補(bǔ)鉀后，癥狀即可得到改善。（2）β腎上腺素能受體阻滯劑：常用藥物普萘洛爾等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，β受體拮抗劑也有抑制作用，可能通過引起性激素水平降低所致。心得安、倍他樂克、阿替洛爾（氨酰心安）、卡維地洛、甲氧乙心安、拉貝洛爾等均可使男性病人出現(xiàn)性欲減退或陽痿。（3）周圍腎上腺素能神經(jīng)阻滯藥：利血平和胍乙啶，胍法辛，胍乙啶：每天用量在２-５mg以上時(shí)，多數(shù)男性病人會(huì)出現(xiàn)陽痿、射精延遲或不能射精，女性病人則出現(xiàn)陰道潤滑性不足、性欲減退。利血平：能使有些男子性欲減退、發(fā)生陽痿，或者不能射精，有時(shí)甚至還會(huì)誘發(fā)抑郁癥，并使原有的性功能障礙及性欲低下更加嚴(yán)重。因此有抑郁癥病史的高血壓病人不宜選用利血平。（4）alpha受體阻滯劑：酚芐明；哌唑嗪：能使部分男子性欲減退，女子陰道潤滑性不足，影響性高潮到來。

第88頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四性功能：保持良好的性生活質(zhì)量1.可以引起ED的常見降壓藥（續(xù)）：（5）中樞降壓藥：可樂定和甲基多巴（作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)中樞部位）?？蓸范ǎ葔憾ǎ┠苁共糠帜行圆∪税l(fā)生性欲減退或陽痿。甲基多巴即使每天用量小于１克，有些男性病人也可能會(huì)出現(xiàn)性欲減退或陽痿，女性病人也會(huì)有閉經(jīng)、溢乳、性興奮降低和性高潮喪失等癥狀。（6）維拉帕米、硝苯地平、（7）血管平滑肌擴(kuò)張藥：肼屈嗪（肼苯噠嗪，肼酞嗪），當(dāng)每天用量超過２００毫克時(shí)，有些男子會(huì)發(fā)生性欲減退或陽痿。（8）卡托普利、依那普利、（9）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明可使男子發(fā)生陽痿、女子出現(xiàn)性高潮延遲或缺乏。第89頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四提高性欲的降壓藥1）科素亞2）α腎上腺素能受體阻滯劑：常用藥物特拉唑嗪、多沙唑嗪等（不包括哌唑嗪，相反作用），通過增加或延長(zhǎng)對(duì)海綿體平滑肌的松弛引起勃起反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用可改善勃起功能。不影響性性功能的降壓藥：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：這些藥物沒有明顯的干擾性功能的效應(yīng)（科素亞能提高）。鈣離子通道阻滯劑：臨床研究證實(shí)沒有影響勃起功能的不良反應(yīng)。第90頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四FDA藥物妊娠安全性分級(jí)A級(jí)：對(duì)胎兒傷害極??；B級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：無危險(xiǎn)或有，但孕婦：無或不確定；C級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有危險(xiǎn)；孕婦：無害；或無資料；用否權(quán)衡利弊。D級(jí)：肯定對(duì)人的胎兒有害，用否權(quán)衡利弊。X級(jí)：禁忌，肯定對(duì)人的胎兒有害。A級(jí)：維生素類，但VitA日用量大于2萬IU，變?yōu)閄級(jí)。B級(jí)：1）日常用抗生素：青霉素類，氨芐青霉素，大多數(shù)頭孢類：羅氏芬，復(fù)達(dá)欣；紅霉素（支原體感染）；潔霉素，氯林霉素，甲硝唑（滴蟲）；呋喃妥因，乙胺丁醇

2）解熱鎮(zhèn)痛藥：消炎痛，扶他林，布洛芬（芬必得），

3）地高辛，西地蘭

4）強(qiáng)的松第91頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四

妊娠安全降壓藥一線藥物：1．哌唑嗪：降低外周阻力，增加心輸出量，使子宮血流量增加，無致畸報(bào)告。2．氨酰心安：對(duì)胎兒無不良影響，無致畸報(bào)告。拉貝洛爾：是α、β受體阻滯劑，不影響子宮、胎盤的血循環(huán)，已廣泛用于妊娠期高血壓的治療。3．甲基多巴：對(duì)子宮肌，胎兒無不良影響，無致畸報(bào)告。是妊娠期常用的降壓藥物，也是唯一一種已經(jīng)被隨訪至兒童期，并證明是安全的藥物。肼苯噠嗪：血管擴(kuò)張劑，降低舒張壓的效果明顯，也不影響子宮胎盤循環(huán)，對(duì)胎兒無不良影響。二線藥物：1．鈣拮抗劑：硝苯地平、尼莫地平：大劑量在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸作用，在人類中多年臨床觀察未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，必要時(shí)可選用，因其可抑制子宮平滑肌收縮，不宜用于臨產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)。降壓作用緩和，不降低心排出量，治療妊娠高血壓時(shí)療效明顯，而且使用簡(jiǎn)便、安全。2．利尿劑：在大多數(shù)妊娠期高血壓應(yīng)慎用，因可加重小動(dòng)脈痙攣與血液濃縮之間的惡性循環(huán)，而且影響胎兒發(fā)育，只適用于并發(fā)心衰或水液潴留者。

雙克：

FDA妊娠危險(xiǎn)等級(jí):B，第92頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四對(duì)人的最大推薦量(MRHD).阿替洛爾：25倍于MRHD不會(huì)引起大鼠胎兒畸形；12.5倍于MRHD不會(huì)引起兔子胎兒畸形。危險(xiǎn)分級(jí)：DM

MichiganMedicaid保險(xiǎn)的低收入人群的研究：1985-1992年期間，觀察229,101妊娠，第一個(gè)3月期，105例新生兒暴露于阿替洛爾，共發(fā)現(xiàn)12(11.4%)個(gè)有主要出生缺陷(4例預(yù)期發(fā)生)。宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩：與用藥時(shí)間正相關(guān)，早期（妊娠的第2個(gè)3月期）用阿替洛爾影響胎兒、胎盤；第三個(gè)3月期用阿替洛爾僅影響胎盤。是否用β-阻滯劑，根據(jù)母親的需要，權(quán)衡利弊，對(duì)胎兒影響不大。若產(chǎn)前24-48小時(shí)用，注意β阻滯劑的癥狀、體征。長(zhǎng)期用阿替洛爾的影響沒有結(jié)果。第93頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四妊娠期高血壓急癥可先用硫酸鎂或肼苯噠嗪或拉貝洛爾靜脈注射；若無效時(shí)，為母親安全起見，可使用硝普鈉或硝酸甘油靜滴。第94頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四妊娠安全降壓藥（hypertension2008，51：960）甲基多巴拉貝洛爾硝苯吡啶肼苯噠嗪阿替洛爾：慎重嚴(yán)重妊娠高血壓：靜脈拉貝洛爾，硝苯吡啶第95頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四妊娠期高血壓禁忌的降壓藥1.ACEI、ARB類：有致胎兒發(fā)育不良，新生兒呼吸障礙等報(bào)告，不宜選用。2.心得安：可引起胎兒生長(zhǎng)遲緩，呼吸窘迫，死胎及自然流產(chǎn)率增高等，故應(yīng)禁用。3.想懷孕：男性禁忌胍乙啶。女性必須停止上述禁忌藥物至少5個(gè)半衰期以上方可懷孕。若有高血壓，換上相對(duì)安全的降壓藥。第96頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四哺乳：降壓藥注意事項(xiàng)雙克：妊娠期婦女慎用，哺乳期婦女禁用

（FDAPregnancyRiskCategories:B）證明哺乳安全：甲基多巴，心得安倍他樂克：脂溶性，在乳汁中少阿替洛爾：水溶性，乳汁多服阿爾馬爾：停止哺乳第97頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四第三部分：正在研究、臨床試驗(yàn)階段的降壓藥第98頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四

為什么降壓藥半個(gè)世紀(jì)裹步不前？

1，Anindustrywidedeclineininnovationincardiovasculardrugs?

心血管藥物行業(yè)存在：行業(yè)性創(chuàng)新不足；2，Nobreakthroughinhypertensionbasicresearchforalmosthalfcentury.近50年基礎(chǔ)研究無重大突破（科學(xué)家的責(zé)任）；3，學(xué)術(shù)組織指導(dǎo)思想錯(cuò)誤，誤導(dǎo)方向：Mostpartofthehypertensivesocietyhavebeenbusywithclinicaltrialswith12-classantihypertensivedrugsindifferentformulations(“oldguywithanewcoat,”newmemberundertheoldumbrella),notatotallynewdrug.

高血壓學(xué)術(shù)組織的大部分工作、大部分人、大部分精力忙于12類藥物的不同劑型的臨床試驗(yàn)（老家伙穿了一件新外套，老傘底下的新成員—老類別中的新成員）（參考文獻(xiàn)：NEJM2010)第99頁，共117頁，2023年，2月20日，星期四科學(xué)突破：沒有drugsthatproduceonlysmallincrementalbenefitsoverhighlyeffective,low-costalternativesareunlikelytocommandhighpricesorofferafavorablereturnoninvestment.Ifpharmaceuticalfirmsarerequiredtoshowthattheirnewproductsarebetterthanexistingproducts