麻醉藥品培訓(xùn)課件

1癌痛規(guī)范化治療2012.4.27青州2目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)3國際疼痛學(xué)會對疼痛的定義疼痛是與實際的或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)，或是用這種損傷來描述的一種不愉快的感覺和情緒體驗疼痛是一種主觀感覺，并非簡單的生理應(yīng)答摘自：《InternationalAssociationforthestudyofpain》5疼痛的分類-2依疼痛發(fā)生部位分類內(nèi)臟性疼痛鈍性、絞榨樣疼痛，定位不準確軀體性疼痛定位明確，刀割樣、針刺樣疼痛常見骨痛和軟組織疼痛神經(jīng)病理性疼痛自發(fā)的、燒灼樣、觸電樣疼痛6癌痛對癌癥患者的影響癌痛對癌癥患者及其家屬是一種折磨癌痛得不到有效控制：加速腫瘤的發(fā)展影響睡眠食欲下降免疫力下降慢性劇烈疼痛得不到緩解，會發(fā)展成為頑固性癌痛，成為一種疾病導(dǎo)致患者自殺的重要原因之一7癌痛的現(xiàn)狀全世界每年新發(fā)癌癥患者1000余萬，死亡600萬以上據(jù)WHO統(tǒng)計，全球每年至少有500萬癌癥患者在遭受疼痛的折磨新診斷的癌癥患者約25%出現(xiàn)疼痛接受治療的50%癌癥患者有不同程度的疼痛70%的晚期癌癥患者認為癌痛是主要癥狀，30%具有難以忍受的劇烈疼痛Dateonfile9“消除疼痛是患者的基本人權(quán)”2001年2月第二屆亞太地區(qū)疼痛控制會議上學(xué)者提出10創(chuàng)建無痛病房112011年2月22日在衛(wèi)生部簽約室正式簽約

萌蒂（中國）總經(jīng)理希思科臨床腫瘤學(xué)基金會法人1314山東省衛(wèi)生廳文件時間：2011.8.9魯衛(wèi)醫(yī)字〔2011〕93號文件題名：“關(guān)于開展“癌痛規(guī)范治療示范病房”創(chuàng)建活動的通知”內(nèi)容：我廳確定于2011-2013年在全省范圍內(nèi)開展“癌痛規(guī)范化治療示范病房”創(chuàng)建活動

15專家組組長：于金明山東省腫瘤醫(yī)院研究員副組長:李寶生山東省腫瘤醫(yī)院研究員王哲海山東省腫瘤醫(yī)院研究員傅志儉山東省立醫(yī)院主任醫(yī)師周文山東大學(xué)齊魯醫(yī)院主任藥師梁軍青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院主任醫(yī)師1718目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)19規(guī)范化癌痛治療的基本原則

WHO癌癥三階梯止痛原則

NCCN成人癌痛治療指南21口服給藥是主要的、首選給藥途徑簡單、經(jīng)濟、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度與靜脈注射同樣有效更易于調(diào)整劑量、更有自主性不易成癮、不易耐藥PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.22WHO推薦：口服給藥是癌痛治療的首選給藥方式給藥途徑口服給藥經(jīng)皮給藥舌下給藥直腸給藥肌注給藥藥物吸收的影響因素較少：受消化道PH值，胃排空和腸蠕動的影響。較多，不易控制：如外界溫度/體溫變化、皮膚濕度及脂肪厚度等。藥物溶解性，口腔PH值藥物是否接觸直腸壁，腸道內(nèi)是否有糞便等。注射部位的無菌性炎癥、硬結(jié)等。安全性吸收比較完全。胃腸均有吸收，吸收面積大。半衰期短，體內(nèi)藥物無蓄積。有40%-45%的殘留。藥物蓄積在皮膚的角質(zhì)層，重復(fù)使用容易蓄積，易出現(xiàn)毒性濃度。不穩(wěn)定，水溶性容易吸收，脂溶性不容易吸收較完全，但直腸吸收面積小吸收迅速劑量調(diào)整方便，以奧施康定為例，達穩(wěn)態(tài)時間為24-36小時，91.7%的患者在3天內(nèi)達到劑量滴定穩(wěn)態(tài)，從而滿意止痛，所以劑量調(diào)整快捷方便。相對不方便，以芬太尼貼劑為例，達穩(wěn)態(tài)時間為72小時，72小時以后才能開始調(diào)整劑量，所以劑量調(diào)整相對不方便?！^容易————專家建議：能口服的患者盡量選擇口服給藥23鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑的選擇口服是癌痛治療的最佳選擇能口服的患者盡量選擇口服25按時給藥即按照規(guī)定的時間間隔給藥，如每隔12小時一次，無論給藥當(dāng)時病人是否發(fā)作疼痛不是按需給藥保證疼痛連續(xù)緩解26鎮(zhèn)痛藥的給藥原則過量

鎮(zhèn)痛

疼痛持續(xù)預(yù)防疼痛療法疼痛病人需要新的藥量

TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.時間時間疼痛發(fā)作，需要服止痛藥PRN給藥方案29癌痛評估內(nèi)容疼痛部位及范圍疼痛性質(zhì)疼痛程度疼痛發(fā)作的相關(guān)因素疼痛對生活質(zhì)量的影響疼痛治療史癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

30評估疼痛程度的分級法(1)簡易疼痛強度分級法(VRS)0級：

無痛1級(輕度)：雖有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾2級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受到干擾3級(重度)：持續(xù)的劇烈難以忍受的疼痛，必須用止痛劑，睡眠受到嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體位癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

31評估疼痛程度的分級法(3)數(shù)字分級法(NRS)

用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表其疼痛程度的數(shù)字0為無痛，1-3為輕度痛，4-6為中度痛，7-10為重度痛無痛最痛012345678910癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

32疼痛的動態(tài)評估是劑量調(diào)整的根本33未控疼痛的治療未使用阿片類藥物的患者疼痛評分7~10(疼痛急癥)疼痛評分1~3疼痛評分4~6

快速進行短效阿片類藥物劑量滴定b

開始針對腸道癥狀進行處理c

識別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會心理支持e

對患者與家屬進行宣教f

進行短效阿片類藥物劑量滴定b

開始針對腸道癥狀進行處理c

識別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會心理支持e

對患者與家屬進行宣教f如果患者未使用鎮(zhèn)痛藥，可考慮使用非阿片類的NSAID或?qū)σ阴０被觛

或考慮進行短效阿片類藥物劑量滴定b開始針對腸道癥狀進行處理c

識別和治療副作用c

如有指征，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥d

提供社會心理支持e

對患者與家屬進行宣教f

見短效阿片類藥物對中-重度疼痛的療效在24小時內(nèi)全面再評估以滿足患者對舒適度和功能需求的期望目標在24~48小時內(nèi)全面再評估以滿足患者對舒適度和功能需求的期望目標在24~72小時內(nèi)全面再評估以滿足患者對舒適度和功能需求的期望目標見未控疼痛的后續(xù)治療見短效阿片類藥物對中-重度疼痛的療效34控制疼痛的標準-3-3標準

數(shù)字評估法的疼痛強度<3或達到024小時疼痛危象次數(shù)<324小時內(nèi)需要解救藥物次數(shù)<3阿片類劑量滴定時間最好在2-3天完成35藥物治療是癌痛治療的主要方法36止痛藥物的選擇與用藥步驟第一步：止痛藥物（非阿片類、阿片類）第二步：加用輔助藥物麻醉藥品臨床使用和規(guī)范化管理培訓(xùn)37止痛藥物分類非阿片類即非甾體抗炎藥（NSAIDs）作用機制：減少感覺傷害性刺激，達到止痛效果

花生四烯酸

前列腺素+白三烯疼痛刺激向神經(jīng)傳遞阿片類藥物作用機制：與感覺神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)釋放，阻斷疼痛感覺傳入大腦，達到止痛效果環(huán)氧化酶（－）癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

NSAIDs（－）38非阿片類藥物非阿片類藥物：NSAIDs癌痛治療基礎(chǔ)用藥解熱、止痛及抗炎作用無耐藥性和依賴性有劑量極限性（天花板效應(yīng)）如到限制量療效不佳，改用或合用阿片類藥物癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

39非甾體抗炎藥不良反應(yīng)血液系統(tǒng)COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚的作用，臨床上可致出血胃腸道反應(yīng)前列腺素受抑制后，胃酸增高可致潰瘍，胃出血對腎臟的影響前列腺素可調(diào)節(jié)腎血流、水、鈉平衡等作用，前列腺素合成抑制可導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流下降，腎濾過下降。個別敏感個體可致急性腎衰肝功能的影響長期使用水楊酸類藥可使血藥濃度增加，超過其代謝能力可致肝臟中毒性改變老年人－體內(nèi)代謝能力下降，而致血藥濃度上升COX-2抑制劑－可致腎功能損害及心肌缺血癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002

40

阿片藥物的止痛原理外周神經(jīng)有阿片受體，阿片藥物可與位于脊髓背角感覺神經(jīng)原上的阿片受體結(jié)合，抑制p物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)41阿片42阿片類藥物分類臨床分類：強阿片藥物，弱阿片藥物按對受體的作用分類：激動劑：嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因部分激動劑：丁丙諾菲拮抗劑：納絡(luò)酮43FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)嗎啡首次從罌粟中提純1805年，德國藥劑師Sertürner提純了嗎啡；以希臘睡夢之神Morpheus命名距今已有200年44嗎啡研究簡史第一代 1805年嗎啡單體極不穩(wěn)定第二代 1874年醋酸嗎啡不穩(wěn)定第三代 1914年酒石酸嗎啡穩(wěn)定性差第四代 1934年鹽酸嗎啡穩(wěn)定性不理想第五代 1941年硫酸嗎啡穩(wěn)定性最高1980年硫酸嗎啡控釋片(美施康定)使三階梯止痛成為可能45美施康定獨特的CONTIN緩釋技術(shù)，溶解更充分，血藥濃度更平穩(wěn)美施康定與美菲康(鹽酸嗎啡緩釋片)46療效和副反應(yīng)：硫酸嗎啡vs.鹽酸嗎啡疼痛緩解率(%)中、晚期癌痛(李志彪,等.2002)92%72%中、重度癌痛(王霞,等.2010)92%67%P<0.05P<0.05美施康定鹽酸嗎啡緩釋片

研究顯示，美施康定鎮(zhèn)痛療效顯著優(yōu)于鹽酸嗎啡緩釋片；鹽酸嗎啡緩釋片消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定鹽酸嗎啡緩釋片組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定組(P<0.05)(劉春梅,等.2009)鹽酸嗎啡緩釋片組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)的發(fā)生率顯著高于美施康定組(66.66%vs.34.43%)(P<0.05)(姚文秀,等.2007)47藥品質(zhì)量事件美施康定：無質(zhì)量事件，國際高標準生產(chǎn)。

美菲康：抽查檢驗不合格

鄂食藥監(jiān)文〔2009〕11號湖北省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布2008年第四季度《湖北省藥品質(zhì)量公告》的通知宜昌藥檢所（宜昌第二人民醫(yī)院）-批號66080601檢驗依據(jù)：中國藥典2005年版二部不合格項目：檢查（其他）4849

羥考酮純阿片受體激動劑，與阿片受體的受體和受體結(jié)合。來源于蒂巴因，蒂巴因是在罌粟中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)。美國臨床應(yīng)用已有90多年的歷史

50

羥考酮的藥理學(xué)特性小結(jié)：口服生物利用度為60-87%鎮(zhèn)痛強度是口服嗎啡的1.5-2倍阿片受體純激動劑，無劑量封頂消除半衰期短，4.5小時，長期應(yīng)用無藥物蓄積達穩(wěn)態(tài)時間24-36小時，劑量滴定方便沒有臨床活性的代謝產(chǎn)物可預(yù)測的藥代動力學(xué)羥考酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4，5環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽來源：內(nèi)部資料；產(chǎn)品說明書51奧施康定?片獨特ACROCONTI?控釋技術(shù)：雙相釋放模擬圖快速起效持續(xù)起效羥考酮ACROCONTIN?技術(shù)奧施康定?52奧施康定?

即釋與控釋的雙重優(yōu)勢小時53

ACROCONTI?控釋技術(shù)

----血藥濃度特點及優(yōu)勢ACROCONTIN?技術(shù)使血藥濃度獨具優(yōu)勢：達峰迅速、藥效持久即釋部分：使血藥濃度迅速提高；控釋部分：使血藥濃度持續(xù)平穩(wěn)Ref:MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定?

（含ACROCONTIN?技術(shù)）541.SunshineA,etal.JClinPharmacol1996;36:595-6032.CurtisGB,etal.EuroJClinPharmacol1999;55:425-429硫酸嗎啡控釋片起效時間（分鐘）720奧施康定?芬太尼貼劑60分鐘120奧施康定1小時內(nèi)起效快速鎮(zhèn)痛常見阿片類藥物起效時間比較55快速緩解疼痛

——病人最急切的需求56與芬太尼貼劑相比產(chǎn)品特點奧施康定芬太尼貼劑成份1，羥考酮，鎮(zhèn)痛作用是口服嗎啡的1.5-2倍2，芬太尼，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的50-100倍2，純阿片受體激動劑，強

,受體激動劑2，純阿片受體激動劑，強,受體激動劑劑型1，具有ACROCONTIN?控釋技術(shù)的口服控釋片劑１，骨架型透皮貼劑,控釋貼劑2，1小時內(nèi)快速起效，持續(xù)12小時強效鎮(zhèn)痛，12小時給藥一次，劑量滴定方便快捷2，起效慢，72小時給藥一次，劑量滴定不方便價格及藥物經(jīng)濟學(xué)１，日治療費用稍低１，日治療費用稍高２，綜合治療費用低，更少需要轉(zhuǎn)換２，綜合治療費用高應(yīng)用經(jīng)驗全球第一麻醉藥品；2009年全球銷售34億美金；全球銷售不足10億美金，2009年9.8億；57產(chǎn)品特點奧施康定芬太尼貼劑不良反應(yīng)1，少，且隨時間延長逐漸減少（便秘除外）；現(xiàn)有臨床研究無呼吸抑制報道2，通氣不足術(shù)后痛：４％，癌痛治療２％．可通過抑制呼吸中樞和引起呼吸肌僵直安全性１，吸收影響因素少，醫(yī)生易于掌控１，藥物吸收個體差異大，受溫度，濕度，脂肪厚度等影響，劑量不易掌控，易出現(xiàn)過量２，藥物吸收完全，沒有殘留３，沒有病人正常服藥死亡的報道２，大量殘留４０－４５％，對環(huán)境造成危害３，有大量病人死亡病例報道方便性１，多種規(guī)格，服用方便，不影響生活習(xí)慣１，生活受影響２，無需特殊記錄２，需要特殊記錄，以免３天服用一次時遺忘，需要回收廢貼；首選用于治療中重度癌痛的重要支持１，ＷＨＯ和ＥＡＰＣ推薦口服給藥是癌痛治療首選給藥途徑１，非口服給藥，不符合WHO和其它權(quán)威學(xué)會推薦２，ＮＣＣＮ推薦口服羥考酮是中重度癌痛治療的首選用藥之一２，說明書明確：建議用于阿片耐受的病人與芬太尼貼劑相比58羥考酮與阿片受體作用特點

Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptors藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替定+--與嗎啡相比，對κ受體作用更強59結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對于神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛緩解率較高，末次療效有效率高達93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛奧施康定?片有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年中國1824例奧施康定?治療中至重度癌痛大型臨床研究Ref：2006年中國奧施康定上市后臨床研究60推薦奧施康定從中度開始

使用61宜盡早使用奧施康定對服用NSAID類藥物高危人群的輕度癌痛患者，可直接選擇奧施康定

應(yīng)用NSAID類藥物高危因素包括：老年患者，既往有消化性潰瘍病史或胃腸道出血病史，同時服用抗凝劑或糖皮質(zhì)激素等。此外，吸煙和飲酒也可能屬于危險因素。

疼痛影響睡眠的病人即可選用奧施康定奧施康定說明書的適應(yīng)癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛62什么是中度首選？當(dāng)非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥無效，或者患者需要鎮(zhèn)痛藥時。

夜間睡眠是否受到干擾疼痛評估NRS4-6分63阿片類藥物使用的注意事項按時給藥的基礎(chǔ)用藥與處理爆發(fā)痛用藥結(jié)合使用劑量滴定要注意個體化，包括初始劑量的確定和滴定過程劑量滴定應(yīng)盡可能在短時間內(nèi)完成，最好3天內(nèi)完成64

劑量個體化---成功控制癌痛的關(guān)鍵

65Reference:日本saitama癌癥中心1999-2000年中重度癌痛病人（N=108）口服美施康定治療癌痛的分析阿片類藥物理想控制癌痛劑量存在個體差異美施康定?理想控制癌痛劑量分布情況66國外報道：3600mg/天國內(nèi)報道：上海1140mg/天浙江省腫瘤醫(yī)院540mg/天寧波二院720mg/天溫附一院720mg/天國家的藥典和有關(guān)文件都已放開了對嗎啡的極量限制嗎啡最大劑量的探討67初始劑量的確定：應(yīng)根據(jù)患者疼痛嚴重程度、既往服用鎮(zhèn)痛藥病史，個體化地確定68

從小劑量開始，24-36小時劑量滴定一次

如有必要，每次劑量增加25-50%；不需增加給藥次數(shù)突發(fā)性疼痛發(fā)作時，如果使用即釋嗎啡，則劑量為美施康定?12小時劑量的1/4-1/3

每日使用即釋藥物控制突破性疼痛超過2次時,需要增加美施康定?的每次劑量TitrateIncreaseManageElevate美施康定?劑量滴定遵循的TIME原則：劑量調(diào)整原則*若經(jīng)放化療治療，疼痛減輕，需要停用美施康定?

，要按照：25-50%幅度逐漸減量到停用。69阿片類藥物的劑量滴定和維持一般原則使用恰當(dāng)?shù)闹雇磩┝扛鶕?jù)前24小時內(nèi)使用阿片類藥物的總劑量計算增量增加按時以及按需給藥的劑量。劑量增加的速度應(yīng)參照癥狀的嚴重程度。疼痛評分7~10，考慮增量50%~100%疼痛評分4~6，考慮增量25%~50%疼痛評分1~3，考慮增量25%在5個半衰期達到穩(wěn)態(tài)

2007年NCCN成人癌痛指南70輔助藥物的使用輔助用藥：輔助鎮(zhèn)痛作用，適于三階梯治療任一階梯減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用藥量及不良反應(yīng)改善終末期癌癥患者其他癥狀顯效多緩慢（除皮質(zhì)醇類外）缺乏統(tǒng)一用藥標準71輔助藥物類型皮質(zhì)類固醇，抗炎鎮(zhèn)痛、增加食欲、減輕腦水腫抗驚厥藥，神經(jīng)病理性疼痛有效抗抑郁藥，灼痛、麻木痛、神經(jīng)病理性疼痛有效，改善睡眠NMDA受體拮抗劑，提高嗎啡療效抗心律失常藥，神經(jīng)病理性疼痛有效72抗抑郁藥物使用范例鎮(zhèn)痛劑量常低于抗抑郁劑量，鎮(zhèn)痛作用通常更早出現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥（如叔胺類阿米替林、丙咪嗪、仲胺類去甲替林、地昔帕明），小劑量開始，必要時3~5天增加一次劑量，叔胺類效果好，但仲胺類耐受性好。其他初始劑量最大量度洛西汀30~60mg/天60~120mg/天文拉法辛50~75mg/天75~225mg/天安非他酮100~150mg/天150~450mg/天73特殊類型癌痛的治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：綜合治療包括：放射治療、阿片類止痛藥、非甾體類抗炎藥、雙膦酸鹽類、輔助性藥、放射核素、固定術(shù)、化療等神經(jīng)病理性疼痛：屬于難治性疼痛臨床表現(xiàn)特點：痛覺過敏及異常。可為灼痛、電擊樣痛、輕輕觸摸痛、麻木樣痛、刀割樣痛、墜脹感等除用阿片藥外，合理使用輔助用藥，如抗抑郁藥、抗驚厥藥、局部麻醉劑、糖皮質(zhì)激素等突發(fā)性疼痛按時用藥的同時，備用速效或短效止痛藥癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則200274目錄疼痛的定義、分類以及癌痛治療現(xiàn)狀癌痛的治療、以及輔助藥物的應(yīng)用癌痛治療常見誤區(qū)75誤區(qū)一：使用非阿片類藥更安全對于慢性癌痛需要長期用止痛藥的病人，使用阿片藥更安全長期用藥無肝、腎等器官毒性作用對長期服用非甾體抗炎藥的病人，隨用藥時間延長，出現(xiàn)胃腸、肝、腎、血小板毒性反應(yīng)的危險性也隨之增加對于非甾體