微丸制備方法及原理

微丸制備方法及原理微丸概述微丸(又稱小丸pellet)，是指直徑約為1mm,一般不超過2.5mm的小球狀口服劑型，在制藥工業(yè)中制備的小丸常在500-1500^m之間。微丸可裝入膠囊或壓成片劑，或其它包裝供臨床使用。也可采用不同的處方及制備方法，將藥物制成速釋、緩釋或其它用途的微丸制劑。微丸成型過程微丸成核與生長根據(jù)不同制丸工藝，其形成基本機(jī)理可劃分為四種類型，即成核(nucleation)、聚結(jié)(coalescence)、層結(jié)(layering)和磨蝕轉(zhuǎn)移(abrasiontrasiontransfer)過程。1成核成核過程是微丸最初形成機(jī)理之一，將液體小心加入或噴入藥粉中，通過液橋聚集形成空氣一水一固體三相核。體系中不斷加入固體粉末和粘合劑，丸核數(shù)量也隨之增加，成核過程主要是靠液橋作用完成的。2聚結(jié)聚結(jié)過程是已成形丸核隨機(jī)碰撞形成較大粒子的過程。只有那些表面稍帶過量水分的核才能發(fā)生有效碰撞。3層結(jié)層結(jié)過程是描述繼續(xù)加入原粉到己成核的體系中，使核成長的過程。加入物可以是干燥的，也可以是潤濕的，但加入物粒徑必須比已成核直徑要小，由于每次加入的量較小，核成長速度也較慢。4磨蝕磨蝕轉(zhuǎn)移過程是丸芯在相互撞擊過程中，物質(zhì)從一個(gè)丸芯上剝落而粘附到另一個(gè)丸芯表面的過程。微丸的制備方法微丸成型取決于所選制丸設(shè)備類型和制備過程。有4種制丸基本類型，即旋轉(zhuǎn)式制丸、層積式制丸、壓縮式制丸及球形化制丸.1旋轉(zhuǎn)式制丸旋轉(zhuǎn)式制丸是研究最多和最充分的一種制丸過程，亦是最早的機(jī)械制丸工藝，其主要設(shè)備是旋轉(zhuǎn)式金屬容器，容器的形狀有鼓形、盆形、碟形等。旋轉(zhuǎn)式制丸技術(shù)第一階段包括原粉粒子的隨機(jī)碰撞形成較大粒子（成核）和隨后的聚結(jié)過程，最終形成較好的丸核，丸核的大小取決于原粉粒子的大小、水分、粘合劑溶液的粘度、基質(zhì)的濕度、滾動(dòng)和干燥速度以及其它影響丸核形成的各種因素。層積式制丸層積式制丸是指藥物以溶液、混懸液或干燥粉末的形式沉積在預(yù)制成形的丸核表面的過程，沉積物可能是結(jié)晶、顆?；蛲韬恕Ｓ袃煞N工藝技術(shù)：一種是藥物從溶液、混懸液中連續(xù)層積在丸核上的液相層積法，另一種是干燥粉末層積在丸核上的粉末層積法。壓縮式制丸壓縮式制丸是指用機(jī)械力把藥物及賦形劑壓制成一定大小微丸的過程。球形化制丸球形化制丸技術(shù)是將熱熔物、溶液或混懸液噴霧形成球形顆?；蛭⑼璧倪^程。霧化液體在其它制丸技術(shù)（如液相層積法）中也被采用，但僅僅是用于微丸成長過程。在球形化制丸技術(shù)中，通過蒸發(fā)或冷卻作用，霧化過程能直接從熱熔物溶液和混懸液得到球形顆粒。液體被霧化后，產(chǎn)生很大的表面積，這就進(jìn)一步增加了霧滴的干燥和冷卻效果。四微丸的幾種制備工藝擠壓一滾圓成丸法它是目前制備小丸劑最廣泛應(yīng)用的方法。利用擠壓一滾圓法制備小丸至少須采用擠壓機(jī)和滾圓機(jī)兩臺(tái)機(jī)器方能完成造丸過程。用擠壓一滾圓法制小丸，制備過程分四步完成：⑴濕料的制備（造粒）：將藥物與輔料混合均勻，加入粘合劑，將粉料制成具有一定可塑性的濕潤均勻的物料，或?qū)窳辖?jīng)造粒機(jī)制成濕顆粒。⑵擠壓過程：將第一步制成的塑性濕料或濕粒置于擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)螺旋推進(jìn)或輾滾等擠壓方式將濕料通過具一定直徑的孔或篩，壓擠成圓柱形條狀擠出物。⑶滾圓成丸過程：將上述擠出物堆卸在滾圓機(jī)的自轉(zhuǎn)摩擦板上，擠出物則被分散成長短相當(dāng)于其直徑的更小的圓柱體，由于摩擦力的作用，這些塑性圓柱形物料在板上不停地滾動(dòng)，逐漸滾成圓球形。⑷小丸的干燥：這是擠壓一滾圓法制備小丸的最后一步，常見的干燥方式有:①室溫下干燥，②置烘箱內(nèi)干燥，③流化床（蒸發(fā)溫度下），干燥④冷凍干燥，⑤微波爐干燥。2離心一流化造丸法離心一流化造丸法應(yīng)用離心造粒機(jī)，可在一密閉的系統(tǒng)內(nèi)完成混合、起母、成丸、干燥和包衣全過程，造出圓而均勻的球粒。制丸時(shí)可將部分藥物與合適輔料的混合細(xì)粉或母粒直接投入離心機(jī)流化床內(nèi)并鼓風(fēng)，粉料在離心力及摩擦力的作用下，在定子和轉(zhuǎn)子的曲面上，形成渦旋回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的粒子流，使粒子得以翻滾和攪拌均勻，通過噴槍噴射入適量的霧化漿液，粉料凝結(jié)成粒，首先獲得直徑為0.18?0.45mm的球形母核，然后繼續(xù)噴入霧化漿液并噴撒含藥粉料，使母核增大成丸，可獲得圓整度很高的小丸。小丸經(jīng)干燥后，噴入霧化的合適包衣液，使小丸表面包上一定厚度的薄膜衣，即得膜控小丸。3流化床制備微丸流化床制備微丸時(shí)，主要是通過層積過程完成的藥物和輔料的干燥粉末在下部熱空氣流的作用下，從產(chǎn)品收集室上升至上部沸騰膨脹室中，混合一段時(shí)間后沸騰室中的噴霧頭開始旋轉(zhuǎn)并噴射粘合劑溶液，吸收了溶液的粉末開始粘結(jié)成小粒子，隨著粘合劑的不斷加入，小粒子慢慢聚結(jié)并在不斷的“沸騰”過程中形成微丸。由于微丸體積及密度較大，沉降在小粒子和粉末下部。4普通及改進(jìn)包衣鍋制備微丸一般制備工藝通常采用以下一種或多種操作過程進(jìn)行：加入干燥藥粉至空白丸種上（如小糖珠）制丸（層積過程）；用干燥藥物顆?；蚪Y(jié)晶作為起始丸種制備微丸（層積過程）；加入含藥溶液或混懸波至空白丸種上制丸（層積過程）；在普通微丸表面包上一層控釋層（微丸包衣）。5在液體介質(zhì)中制備微丸⑴液中干燥法該法采用惰性液體（如液體石蠟或甲基硅油）作為外相，內(nèi)相為含一定藥物和高分能子材料的有機(jī)溶液，加適量W/O型表面活性劑（如司盤85等）和硬脂酸鎂為乳化劑，在攪拌狀態(tài)下，將內(nèi)相慢慢倒入外相中，形成液體石蠟或甲基硅油包裹有機(jī)溶液的乳劑，在常壓或減壓條件下，逐漸升高溫度，使內(nèi)相有機(jī)溶劑慢慢揮干，即形成固化的含藥微丸，濾出微丸，用環(huán)己烷洗滌，減壓干燥。本制備工藝于高沸點(diǎn)連續(xù)相中直接加熱揮發(fā)低沸點(diǎn)分散相溶劑，分散相中固體物料呈球狀析出。⑵球型結(jié)晶技術(shù)它是指藥物在溶劑中結(jié)晶時(shí)發(fā)生結(jié)聚而制成微丸的一種技術(shù)。該法制備微丸是取一定量藥物或與高分子材料（載體）加有機(jī)溶劑溶解，在攪拌條件下，倒入蒸餾水中后，滴加架橋劑，在一定溫度下，攪拌一定時(shí)間，待藥物結(jié)聚完全后，過濾，流通空氣中干燥制得微丸。⑶水中分散法該法是利用高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸或蠟質(zhì)材料在高溫下呈液體的特征，把它們作為藥物載體分散在熱水中，乳化形成O/W型乳劑，冷卻后，高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪醇或蠟質(zhì)材料凝固形成固體微丸。本法較適合水不溶性或難溶性藥物微丸的制備，藥物常以微晶或分子狀態(tài)分散在載體中。五影響微丸成型的因素小丸的成型和成型后小丸的質(zhì)量受許多因素的影響，歸納為處方及成型工藝兩方面因素的影響，同時(shí)各種因素之間常常又存在交互的影響。1處方因素⑴藥物性質(zhì)不同藥物由于粉粒性質(zhì)如結(jié)晶形狀、流動(dòng)性、粘結(jié)能力等的不同，往往不同藥物用同一處方或制丸工藝時(shí)，成丸效果不同。藥物的溶解度對(duì)產(chǎn)生一定塑性濕料所需的用水量產(chǎn)生影響，從而影響小丸的成形，可溶性藥物會(huì)溶解在粘合劑溶液中，增加液相體積，而使系統(tǒng)過濕。⑵輔料的影響組成小丸的輔料種類、數(shù)量和性質(zhì)不同會(huì)極大地影響小丸的成型及小丸的質(zhì)量。制備小丸最常用的輔料為稀釋劑和粘合劑。常用微晶纖維素為稀釋劑與藥物細(xì)粉混合，借助水的作用使細(xì)粉粘結(jié)成粒，有人認(rèn)為微晶纖維素是一種成球促進(jìn)劑。它的作用就像一種“分子海綿”，能保留水分。2工藝因素⑴造丸方法造丸的方法不同，同一藥物所制成的小丸性質(zhì)常有不同表現(xiàn)。例如用擠壓一滾圓法制備的小丸在制備過程中除受物料內(nèi)粘合力的作用外，還受到外加機(jī)械擠壓力的作用，所成小丸孔隙率低、密度大，較用包衣鍋滾動(dòng)制成的小丸難崩解，釋藥慢；即使用同一造丸方法，但使用不同類型的機(jī)械仍可產(chǎn)生不同圓整度和粒度分布的小丸。⑵工藝條件制備小丸時(shí)操作條件的不同也會(huì)在很大程度上影響小丸的成形和質(zhì)量。用擠壓一滾圓法成丸時(shí)，擠出篩孔的大小（孔徑與長度之比）、擠出速率、擠出溫度、滾圓速率、時(shí)間和滾圓機(jī)負(fù)荷，以及干燥方法等的變化都可能影響到小丸的質(zhì)量。六微丸的質(zhì)量評(píng)價(jià)1小丸粒度的大小小丸的大小可用各種參數(shù)：粒度分布、平均直徑、幾何平均徑、平均粒徑和平均粒長等來表達(dá)。小丸粒子大小的分析，目前應(yīng)用最多和最簡單的方法是篩析法。例如取100?200g小丸在搖擺振蕩器中用直徑為20cm的篩篩分一定時(shí)間，收集通過一系列篩目（例如10、16、20、40、60和80目等）小丸的重量即可繪制小丸的粒度分布圖，并可了解到此批小丸主要分布在哪個(gè)粒度范圍。2小丸的元整度小丸的圓整度是小丸的重要特性之一，是反映了小丸成形或成球的好壞，小丸的圓整度會(huì)直接影響膜在丸面的沉積和形成，故可