高等藥物化學(xué)光學(xué)異構(gòu)

高等藥物化學(xué)光學(xué)異構(gòu)第1頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四1實驗事實及其解釋生物活性物質(zhì)的立體選擇性進(jìn)行體內(nèi)活性研究時，所觀察到的兩種對映體的作用不同，不一定是配體和受體間結(jié)合好壞的直接反映，還必須考慮到提體內(nèi)的藥代動力學(xué)也可以導(dǎo)致活性的差異。因此要慎重作出評價。第2頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四對映體間的親和能力的差異對映體間活性或親和力的差異.doc第3頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四三點結(jié)合模型第4頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第5頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四立體選擇比立體選擇性定義為：立體選擇性是酶或者其他生物大分子或大分子結(jié)構(gòu)對一種異構(gòu)體的親和力與另一種的親和力的差異。第6頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四Lehmann將其用數(shù)學(xué)公式表示：把結(jié)合較好的異構(gòu)體（En）與較差的異構(gòu)體的活性優(yōu)劣比（Dis），即優(yōu)劣親和比（eudismicaffinityquotient）優(yōu)劣指數(shù)（eudismicindex，EI）：log親和力Eu-log親和力Dis第7頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四對同一系列激動劑或拮抗劑，方程式為：EI=a+blog（Affin）*Eu其中：a為常數(shù)；b為優(yōu)劣比（親和力Eu/親和力Dis）準(zhǔn)確表示了立體選擇性第8頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四當(dāng)活性為2時，在這種情況只有優(yōu)異構(gòu)體起作用而劣異構(gòu)體并不起作用，手性化合物表現(xiàn)出立體選擇性活性比大于2，劣異構(gòu)體表現(xiàn)為優(yōu)異構(gòu)體的拮抗劑，這種情況很少遇見活性比小于2時，兩種都有效，選擇性低活性比為1：兩種異構(gòu)體等效，無選擇性。第9頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四Pfeiffer規(guī)則1956年P(guān)feiffer提出了一種經(jīng)驗規(guī)則：活性高的一對異構(gòu)體常常比活性差的一對異構(gòu)體的活性比大。換言之，R和S的藥效差異越大，則高活性異構(gòu)體的藥效就越強也有例外第10頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四2光學(xué)異構(gòu)與藥效學(xué)對映體間的藥效與拮抗作用的差異兩種外消旋體絕對不是拮抗的如果外消旋體沒有一點活性，就沒有必要進(jìn)行兩種異構(gòu)體進(jìn)行拆分外消旋體的活性通常是兩種對映體的平均值，因此，經(jīng)過拆分外消旋體得到的一種對映體的活性最多只能達(dá)到外消旋體的2倍。第11頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四兩種對映體藥理作用的差異第12頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四3光學(xué)異構(gòu)與藥代動力學(xué)異構(gòu)體對吸收和分布的影響海索巴比妥S異構(gòu)體比R更容易通過血腦屏障，在大腦內(nèi)S濃度更高甲基多巴（-）異構(gòu)體的濃度比（+）的高第13頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四對代謝的影響1，兩種異構(gòu)體的代謝差異S-海索巴比妥的代謝是R的2倍在狗體內(nèi)。苯環(huán)上的對位羥基代謝物5-乙基-5苯基乙內(nèi)酰脲其右旋比左旋多十倍右旋的格魯米特的羥基化反應(yīng)發(fā)生在羰基的α位，而左旋則發(fā)生在乙基側(cè)鏈的亞甲基上第14頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第15頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四2，酶參與的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)布洛芬在體內(nèi)S，R，消旋沒有活性差異，而在體外只有S起作用分離得到的代謝產(chǎn)物都是右旋的因此認(rèn)為在體內(nèi)R轉(zhuǎn)化為了S第16頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第17頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四對攝取的影響通常沒有選擇性但有轉(zhuǎn)運蛋白參與時表現(xiàn)出選擇性第18頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四對排泄的影響排泄動力學(xué)是代謝轉(zhuǎn)化動力學(xué)的直接反應(yīng)代謝越快，可以預(yù)計其消除越快海索巴比妥：活性較高的+異構(gòu)體的人體內(nèi)消除的半衰期是活性較差的-異構(gòu)體的3倍第19頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四4實際考慮的因素1，外消旋體還是對映異構(gòu)體外消旋體占大約10~15%外消旋體有時可能會更穩(wěn)定活性更強或者毒性更小或表現(xiàn)出兩種異構(gòu)體性質(zhì)的優(yōu)化組合第20頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四2，手性轉(zhuǎn)化策略心得安的S異構(gòu)體說明了這一點這個化合物在以單一異構(gòu)體給藥時，與外消旋體相比生物利用度下降，作用減弱，說明R的存在可能提高S-的利用度氟西汀的外消旋體與優(yōu)異構(gòu)體比，情況也一樣。第21頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四3，劣異構(gòu)體代謝成不需要的或者毒性產(chǎn)物司立吉林對映體及其代謝產(chǎn)物的活性.doc第22頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第23頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四4，去除手性中心第24頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第25頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四5外消旋體的利用1，如果兩種光學(xué)異構(gòu)體有相似的藥效或者藥代動力學(xué)過程，那么拆分就是徒勞的2，外消旋體的活性比單獨使用任一對映體的要強。3，有時將光活天然的分子外消旋化更有意義。如麥角胺溶液會外消旋化，所以為保證其穩(wěn)定性，以外消旋形式使用第26頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四兩種對映體均有抗血栓活性第27頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四（R，S）賴氨酸制備的阿司匹林鹽，是穩(wěn)定的白色結(jié)晶粉末，可與水互溶但相應(yīng)的R-或S-賴氨酸鹽卻不結(jié)晶4，劣異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為優(yōu)異構(gòu)體第28頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四初步構(gòu)效關(guān)系的研究方法第29頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四1基本方法簡化結(jié)構(gòu)法保留相似復(fù)雜程度的類似物法引入相關(guān)部分增大結(jié)構(gòu)的連接變換法第30頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四簡化結(jié)構(gòu)法：常用于一些天然來源的先導(dǎo)化合物的改造，又叫剖裂法除去部分官能團(tuán)結(jié)構(gòu)單元或環(huán)如毒扁豆堿的簡化第31頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第32頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四類似物法：保留復(fù)雜程度，通常是通過等排體變換或官能團(tuán)翻轉(zhuǎn)的方式進(jìn)行第33頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四連續(xù)變換法：在分子中增加部分結(jié)構(gòu)。這里包括利用一些片段，將兩種不同的藥物連接起來（形成非對稱孿生藥物）或母體藥物的對稱二聚化形成孿生藥物等第34頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第35頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法2.1靶點的部分信息可以得到首先需要確定的是：需要優(yōu)化的先導(dǎo)化合物，是否可以進(jìn)行計算機輔助設(shè)計。如果已經(jīng)知道藥物的靶點的蛋白的三維結(jié)構(gòu)，就可以將不同的候選分子與把點進(jìn)行匹配，淘汰體積大明顯大的或者尺寸不合適的分子。第36頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四2.2尚未獲取靶點的信息2.2.1分子拓?fù)鋵W(xué)法從分子的南側(cè)，北側(cè)西側(cè)東側(cè)和分子中間等來考慮修飾第37頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第38頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四東側(cè)的修飾：1，吡啶環(huán)上的氮原子是否是必需的，是否可以以苯環(huán)代替2，吡啶環(huán)中的氮原子是否可以移位3，吡啶上的取代基受什么因素的影響，是否可以用不同的官能團(tuán)取代4，吡啶環(huán)是否可以用其他的芳香環(huán)取代第39頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第40頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四北側(cè)的修飾：NH基團(tuán)是否可以CH2代替羰基是否是必須的NH是否可以被取代酰胺基是否可以用其他生物等排體取代第41頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第42頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四西側(cè)的修飾可考慮苯并部分的切開第43頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第44頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第45頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四南側(cè)的修飾哌嗪環(huán)的改造：N-甲基是否可以用高級的烴基，芳香基，芳香基取代的烴基取代是否可以高哌嗪，哌啶或開環(huán)二胺取代在其環(huán)上是否可以再引入其他取代基或橋化是否可被一些生物等排體如胍基等取代第46頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第47頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四酰胺基的取代羰基是否可以被改造成CH2，是否可以改為碳碳雙鍵是否可以包含在生物等排的張力環(huán)中第48頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第49頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四中部的修飾：開環(huán)，縮環(huán)，橋環(huán)，和改變雜原子的原子種類及數(shù)量第50頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第51頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四2.2.2整體研究法同分異構(gòu)，同系物，插烯物，等排體，官能團(tuán)，環(huán)的改造，立體化學(xué)，構(gòu)象限制，對稱，孿生藥物等第52頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第53頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第54頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第55頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四3.應(yīng)用準(zhǔn)則一，最小修飾準(zhǔn)則優(yōu)先設(shè)計與先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)相近的類似物，或者進(jìn)行微小的改變可以通過簡單的有機反應(yīng)實現(xiàn)，如：還原，羥基話，甲基化，乙?；?，拆分，取代基的變化，電子等排等第56頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第57頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第58頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四3.2生物學(xué)邏輯準(zhǔn)則就是如何盡早可能地利用化合物，化合物的生物化學(xué)性質(zhì)以及兩者間的關(guān)系等已經(jīng)的關(guān)系藥效基團(tuán)，是否模擬天然產(chǎn)物代謝規(guī)律第59頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四3.3結(jié)構(gòu)邏輯性準(zhǔn)則一旦知道化合物的一些結(jié)構(gòu)參數(shù)（如電荷，E，Z型，直立或平伏鍵的取代基），在藥物設(shè)計時要考慮這些因素當(dāng)遇到一個結(jié)構(gòu)未知的酶或受體，一種方法就是對現(xiàn)有的活性化合物進(jìn)行研究比較，再根據(jù)這些結(jié)構(gòu)被相同的靶點識別的情況，從而推測出與活性或選擇性相關(guān)的重要立體電性參數(shù)第60頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四第61頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四準(zhǔn)則四正確選擇取代基選擇最佳的取代基考慮電性，立體親水性等第62頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四準(zhǔn)則五易于合成準(zhǔn)則

第63頁，共67頁，2023年，2月20日，星期四準(zhǔn)則六去除手性中心準(zhǔn)則如果有相同或更高的親和力的藥物。但分子