優(yōu)化高血壓治療藥物的選擇

優(yōu)化高血壓治療藥物的選擇——解讀ACC最新大型高血壓臨床研究HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISHTheHYpertension

inthe

VeryElderlyTrialN.Beckett,R.Peters,A.Fletcher,C.BulpittonbehalfoftheHYVETcommitteesandinvestigatorsClinicalT:NCT00122811研究背景:老年高血壓患者(≧80歲)

人群流行病學(xué)調(diào)查顯示血壓水平與生存率有正相關(guān)性

臨床研究很少使用老老年患者.薈萃分析(n=1670)(Gueyffieretal.1997)降低36%卒中發(fā)生率(BENEFIT)增加14%(p=0.05)總死亡率(RISK)

老老年患者高血壓研究(HYVET)先期試點(diǎn)研究結(jié)果(n=1273)與薈萃分析相仿(Bulpittetal.2003)研究特點(diǎn):多國參與,多中心,隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照入選標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn):≧80歲,

站立SBP<140mmHgSBP;160-199mmHg過去6月內(nèi)有卒中發(fā)生+DBP;<110mmHg,

癡呆知情同意 生活不能自理

首要終點(diǎn):各種卒中(致死性,非致死性)Targetbloodpressure150/80mmHg統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算基于卒中事件減少35%α=0.01?=0.1卒中發(fā)生率40/1000需要采集10,500病人年的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)有3次階段性分析因卒中及全因死亡率的下降,提前于第二次分析時(shí)結(jié)束研究獨(dú)立的管理,倫理和數(shù)據(jù)管理委員會(huì)獨(dú)立的終點(diǎn)數(shù)據(jù)分析委員會(huì)

(盲性分析)ITT及PP分析其它主要研究終點(diǎn):總死亡率,心血管死亡率,卒中死亡率,心衰3845人進(jìn)入隨機(jī)分組;WesternEurope(86人)EasternEurope(2144人),China(1526人),Australasia(19人),Tunisia(70人)研究結(jié)束時(shí);1882人依舊雙盲,17人失訪,220人隨訪尚未結(jié)束安慰劑組治療組961人未隨機(jī)入組4761人進(jìn)入安慰劑清洗期安慰劑組(n=1912)治療組(n=1933)年齡(歲)83.583.6女性60.3%60.7%血壓:坐位SBP(mmHg)173.0173.0坐位DBP(mmHg)90.890.8體位性低血壓?

8.8%7.9%ISH

32.6%32.3%基線數(shù)據(jù)?SBP下降≥20mmHg和/或DBP

下降≥10mmHg

基線數(shù)據(jù)

(心血管疾病史)安慰劑組(%)治療組(%)心血管疾病史12.011.5已知高血壓史89.989.9抗高血壓治療65.164.2卒中6.96.7心梗3.23.1心衰2.92.9安慰劑治療組吸煙者6.6%6.4%糖尿病(已知DM/DM接受治療者/glucose>11.1mmo/l)6.9%6.8%Totalcholesterol(mmol/l)5.35.3HDLCholesterol(mmol/l)1.351.35SerumCreatinine(μmol/l)89.288.6Uricacid(μmol/l)279280BodyMassIndex(kg/m2)24.724.7基線數(shù)據(jù)(心血管危險(xiǎn)因素)血壓變化Medianfollow-up1.8years15mmHg6mmHg各種卒中事件(降低30%)P=0.055全因死亡(降低21%)P=0.019致死性卒中(降低39%)P=0.046心衰(降低64%)P<0.0001HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)各種卒中卒中死亡全因死亡非心因/未知原因死亡心血管死亡心性死亡心衰心血管事件ITT–小結(jié)

Per-Protocol

分析HR95%CIP各種卒中-34%0.46-0.950.025全因死亡-28%0.59-0.880.001卒中死亡-45%0.33-0.930.021心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰72%0.17-0.48<0.001心血管事件-37%0.51-0.71<0.001生化指標(biāo)自基線改變(2年群體分析)血清以下指標(biāo)無改變:PotassiumUricacidGlucoseCreatinine在第2年時(shí)治療組有73.4%使用聯(lián)合治療方案,安慰劑組有85.2%安全事件嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(隨機(jī)分組后)安慰劑組448例,治療組358例(p=0.001)5例可能為相關(guān)的SADRs(安慰劑組3例,治療組2例)結(jié)論抗高血壓治療indapamide(SR)1.5mg(±perindopril)在老老年人群中能夠減少卒中死亡及全因死亡.卒中NNT(2年)=94;死亡NNT(2年)=40在減少心衰事件及復(fù)合心血管事件方面也有顯著和較大的收益收益較早即有體現(xiàn)該治療方案安全性很好注意事項(xiàng)本項(xiàng)研究涉及人群為該類人群中較為健康的群體對(duì)于收縮壓在160mmHg以下人群的治療收益尚需進(jìn)一步研究研究中血壓控制目標(biāo)為150/80mmHg對(duì)于更低目標(biāo)的收益還需進(jìn)一步研究HYV瘡ET研究的臨蟲床提示意減義再次證檔明了“額降壓是岡硬道理犯”那么如蟲何優(yōu)化首藥物選池?fù)瘢?？年齡本槳身不是緩拒絕降倚壓治療諒的主要孔理由強(qiáng)調(diào)首剝選藥物辜的降壓丹觀念已三經(jīng)過時(shí)馳，因?yàn)轱h大多數(shù)嫁患者都董需要2種或更多岔的藥物使明血壓達(dá)標(biāo)需要聯(lián)撒合用藥槳方案200割7ES掩C/E主SH高血壓墊指南AmJ恥Kid接ney拜Dis融2004械;43(木5Su廳ppl替1):S蚊1-29士0.Jou圾rna模lo施fH承ype蹈rte躍nsi節(jié)on相200輔7,傳25:逆110垂5–1同187浸.噻嗪類緞利尿劑ARBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑鈣拮抗劑Jour剪nal具ofH糞yper牧tens礎(chǔ)ion衡2007訊,25件:110超5–11磁87.實(shí)線代鋪表普通歲高血壓念人群首粒選的聯(lián)眼合用藥;方框表示季經(jīng)對(duì)照干酒預(yù)試驗(yàn)證僵明此類藥蠟物有益2007給ESC/趙ESH高血壓指洗南ONT移ARG刷ET:錘Th堆eONgoin銹gTelmi君sart惜anAlon披ea晶nd恭in箱com查bin糊ati把on腥wit帖hRami王pri套lGlob螺alEndpo伐intTrial希望回答娘問題:是否替米吐沙坦（ARB）“不劣瓦于”雷米晨普利（ACE茶I）?是否ACE淡I+A復(fù)RB由于ACE片I?終點(diǎn)事遇件:首要終拆點(diǎn):C斜Vd四eat惡h,康MI,診st菌rok憑e,嚇CHF花ho爽sp次要終點(diǎn):CVd泉eath幻玉,MI埋,st岔roke疲(HO涂PEt寬rial坊out祖come茄)設(shè)計(jì):入組n=29臣,019隨機(jī)，雙經(jīng)盲，雙模型擬733個(gè)中心40個(gè)國家參偉加n=25伙,620隨訪56個(gè)月治療藥物撿用法洗脫期(單盲)Day亦1-3碗Ram棄2.5皆mg橫+Te步lPl哥aceb毅oDay鳴4-團(tuán)10救Ra娘m2跡.5宜mg較+T侮el旗40輸mgDay烘11臂-18楚R聯(lián)am澆5.0煉mg劍+楊Tel盡40互mg隨機(jī)化(雙盲)2we酒eks斑Ram革Pla乎cebo挨+T正el8沫0mgRam米5mg職+T蓮elP居lace燃boRam抽5mg歲+T肚el8悉0mgThen景F闖ull追dose姑s(T義el8播0mg小dai噸ly,Ram尤10m煤gda俘ily)沙for鎮(zhèn)the負(fù)3a倘rms沒有隨機(jī)燦化處理的賀原因%完成洗脫(n=29,018)100沒有隨機(jī)化11.71肌酐增加0.22鉀升高0.77持續(xù)的癥狀性低血壓1.70死亡0.09全部醫(yī)學(xué)原因2.78依從性<75%3.87其他原因3.01患者決定2.06全部患者原因5.93主要的似基線特夫點(diǎn)雷米普利替米沙坦聯(lián)合N857685428502年齡66.466.466.5%女性27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%糖尿病36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1-blocker56.556.957.4血壓的變皆化(mmH貫g)雷米普利替米沙坦聯(lián)合收縮壓-6.0-6.9-8.4舒張壓-4.6-5.2-6.0終止使泉用研究曉藥物的象比較ONT恐ARG刷ETYearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.401234TelmisartanRamipril#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85427954738469096478R85767796716566816254終止使用援研究藥物墨的原因RamN=8576TelN=8542Telvs.RamRRP低血壓1492291.540.0001暈厥15191.270.4850咳嗽360930.26<0.0001腹瀉12191.590.20血管性水腫25100.400.0115腎功能損傷60681.140.46任何終止209919620.940.02首要終業(yè)點(diǎn)事件竿比較ONTA凝RGETPrim卻ary禍Outc愈ome傳&HO貨PE攤Prim蘇ary逐Outc玻omeRamTelTelvsRamN(%)N(%)RR(95%CI)P(non-inf)N85768542PrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke,CHFHosp1412(16.46%)1423(16.66%)1.01(0.94-1.09)0.0038(AdjustedforSBP)1.02(0.95-1.10)0.0055HOPEPrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke1210(14.11%)1190(13.93%)0.99(0.91-1.07)0.0009(AdjustedforSBP)0.99(0.91-1.07)0.0012ONT湊ARG密ET非劣勢(shì)比奶較ONT顆ARG保ETACE櫻I+A丹RB丘vs踐ACE場(chǎng)I首要終點(diǎn)墻事件比較ONTA頂RGET終止使摔用研究冊(cè)藥物的粥原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Telvs.RamRRP低血壓1494062.75<0.0001暈厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹瀉12393.280.0001血管性水腫25180.730.30腎功能損傷60941.580.0050任何原因終止209924951.20<0.0001結(jié)論:替米沙陶坦VS雷米普識(shí)利無論是攏首要還碼是次要來終點(diǎn)事熊件，替銹米沙坦舌不劣于梁雷米普丑利在副作拿用方面瓜，替米靠沙坦略解優(yōu)于雷梁米普利更少的賓咳嗽和永血管性霉水腫雖然有更惑多輕微的糟低血壓發(fā)瓜生，但是爭并沒有比何雷米普利防有更多的貝嚴(yán)重性低揀血壓發(fā)生笨，比如暈?zāi)秦式Y(jié)論：軌替米沙水坦+雷米普頃利VS雷米普晌利ACEI見+ARB的組合乳不僅在斬終點(diǎn)事幟件方面騾沒有由糖于單用ACE縱I，而且腐還會(huì)有嚼更多的西副作用晨發(fā)生ONTA固RGET研究的臨怪床提示意貼義ACE號(hào)I+A叮RB雙阻斷RAA冬S不是一急個(gè)可以們廣泛采謀用的降援壓聯(lián)合翼治療方嫩案ONT海ARG亞ET那么如何股優(yōu)化降壓卷藥物聯(lián)合歷治療方案逃的選擇？20052008+第一個(gè)規(guī)嚴(yán)格意淘義上的辛降壓箭聯(lián)合方比案的大電規(guī)模研稍究:歐洲最大騎的高血壓罩研究ASC顧OTASC值OT研究設(shè)計(jì)氨氯地平±

培哚普利阿替洛爾±

芐氟噻嗪19,257名高血壓患者PROBE設(shè)計(jì)ASCOT-BPLA主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰劑阿托伐他汀10mg雙盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)ASC炕OT：絡(luò)活喜愛組降壓猴優(yōu)于阿賽替洛爾乞組mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾芐氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCO央T:終點(diǎn)事件杯發(fā)生率(苯磺酸茅氨氯地包平+/-培哚普利vs阿替洛謀爾+/-芐氟噻嗪)*P<0渴.05降低百武分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心牙梗和冠心解病死亡心血管死亡總死亡總冠脈事艙件致死/非致死綁性卒中總心血管事件和介入新發(fā)糖尿病腎損害Dahl籌ofB描,Se獵ver襯P,e童tal餅.La請(qǐng)ncet下.20膨05;3督66:8臣95-9橡06.*Avoid翅ingCardi衡ovas引cula披rEv趙ents筆thr章oughCOMbin驗(yàn)ati斷on墨The聚rap墨yi柜nPati鈴ent定sLIvin迷gw浪ithSysto疤licHyper駱tens賭ionKen日net杜hJ撥ame可rso變n1,Ge象orge壓L.貍Bakr登is2,B便jor杏nD恰ahl刑of3,B斧ert倡ram陽Pi俯tt1,Eric帖J.飾Vela轉(zhuǎn)zque工z4,an拒dMi鞋chae渠lA.芒Web藍(lán)er5for深th鐮eA羅CCO預(yù)MPL終ISH熟In忌ves爛tig回ato捧rsUni針ver然sit豈yo荷fM趙ich麗iga許nH申eal躁th存Sys順tem節(jié),A威nn筒Arb舌or,禽MI1;Un使iver與sity換of警Chic淺ago-侄Prit桃zker腳Sch龍ool你ofM閱edic漢ine,尼Chi令cago山,IL2;S駛ahl增gre洪nsk知aU恨niv腫ers苦ity緊Ho筍spi增tal淺,G灣oth頂enb制urg跑,S鑼wed丈en3;D純uke發(fā)Un暑ive逃rsi燥ty漸Sch消ool控of此Me種dic拉ine隙,D紋urh組am,犬NC4;SU復(fù)NYD急owns謙tate汗Med喇ical障Col招l(wèi)ege破,Br涼ookl栗yn,修NY5Cle累ar飽dat盡a,間Cle逗ar宏win蜓,a臺(tái)nd幣aC鴨lea校rm由ess乒ageAcco薪mpli必shchal嗽leng維escur稠ren嗎t(yī)gui由del農(nóng)ine第s!ACC對(duì)Acco享mpli教sh研究的新欠聞評(píng)論ACCO瞧MPLI框SH:一項(xiàng)獨(dú)夏特的高陷血壓研凱究傳統(tǒng)的高享血壓研究:以單藥廚治療起均始,逐漸加優(yōu)藥以致好血壓達(dá)亦標(biāo)ACC檢OMP刃LIS盡H:以單片復(fù)氣方藥物治辦療起始治鏡療高危高隱血壓某些特鎖殊復(fù)方添藥物組愁合可能野有降壓臟外器官土保護(hù)作白用ACC催OMP血LIS線H:研究設(shè)計(jì)Jam罷ers梢on平KA速et戚al.Am撐JH圓ype鼓rte售ns.2嫁003憤;16鋒(pa媽rt2霉)19績3A*Be葵ta晃blo散cke駱rs;煌al視pha氏bl述ock貨ers撓;c岔lon辛idi鐘ne;巧(l芽oop戚di甘ure岡tic健s).14爺Day唇sDay來1Mon鎖th抱1Mon抵th拼2Yea驕r5Scre駕enin甘gAmlo越dipi叔ne5恐mg饞+

be軍naze許pril尋20紛mgRan恰dom倆iza攝tio咽nBena繳zepr揉il4總0mg滅+H親CTZ垂12.5下mgBen啄aze客pri免l4順0m冊(cè)g+籠HC貌TZ葡25齒mgFre愛ea納dd-太on剖ant鍛ihy載per筐ten趴siv算ea咱gen向ts*Mont額h3Fre鳴ea膛dd-暖on芝ant孔ihy哀per并ten因siv陵ea列g(shù)en客ts*Amlo把dipi夫ne5棍mg揉+

be師naze循pril協(xié)40擦mgAmlo訊dipi濕ne1萍0+很bena陸zepr騾il4索0mgBen階aze霞pri慮l2刮0m麻g+鵝HC嘴TZ均12.忙5m團(tuán)gTit松rat餐ed綢to渣ach饒iev目eB扭P<1副40/旅90甜mmH賤g;蓋<13市0/8鑼0m剃mHg叼in屠pa趙tie黑nts北wi另th膏dia梁bet閥es訪or搭ren柱al殃ins端uff鑰ici逗enc宮yPri兔mar徑y(tǒng)E燭ndp瘡oin緒t研究的燒首要終竿點(diǎn)心血管犧發(fā)病率詠與死亡千率:心因性死信亡非致死揀性心梗非致死性拴卒中因不穩(wěn)定潛性心絞痛毒入院冠脈重建慕術(shù)(PC窮Io額rC院ABG毀)心臟復(fù)盜蘇后猝然死(Re抗sus戰(zhàn)cit旋ate蠅ds使udd籌en積dea椒th)Jame迷rson穿KA慣eta糊l.Am侵JH筑ype篇rte勇ns.2畝003摟;16率(pa冤rt2垃)19堆3A.ACCO趴MPLI皮SH入選標(biāo)恩準(zhǔn)男性,女性≥5素5歲SBP酬≥16屠0mm清Hg或正在接胞受高血壓煙治療心血管鼻及腎臟午損害依沒據(jù)基線特征ACEI/HCTZN=5741(%)CCB/ACEIN=5721(%)性別

男性

女性3509(61.1)2226(38.8)3436(60.1)2283(39.9)種族

白人

黑人

亞洲

其他4789(83.4)699(12.2)27(0.5)220(3.8)4814(84.1)675(11.8)22(0.4)208(3.6)年齡

平均(歲)<70

≥7068.33407(59.3)2328(40.6)68.43367(58.9)2351(41.1)地區(qū)

北歐*

美國1676(29.2)4059(70.7)1677(29.3)4042(70.7)*Denm弱ark,府Fin益land于,No任rway狠or偏Swed感en收縮壓變課化mmH映gMont武h573倘1 5晃387盒52矮06篩499俯9 4原804敗42旺85仔252肺0 1拐0455709岡537沾7 51莊54 4渣980略4831昌428摘6 25到94 1悔075Pat聰ien仰tsACEI/HCTZN=5733CCB/ACEIN=5713*Mean犧val探ues鉆are魄take逗nat弊30矮mont商hsF育/Uv誓isit129.席3mm掠Hg130m步mHg差值0.7mmHg凳p<0晶.05*DBP侮:7啟1.1DBP榆:7殿2.8基線控制率37.237.9ACC繭OMP初LIS扯H:起始為榴聯(lián)合治快療的控演制率ACE湊I/艘HC念TZN=57覆33控制率(%)CCB配/AC做EIN=57丟1310203040506070809078.581.7P<0.伐001隨訪30月時(shí)對(duì)照組為<140董/90糾mmHgACCO包MPLI別SH研究提準(zhǔn)前中止DSM相BO扶ct撈17蔽200樸7在研究破進(jìn)展到60%時(shí),提前到舒達(dá)預(yù)先代設(shè)定的長有效性唱指標(biāo),因此研究圍提前中止.末次病私人數(shù)據(jù)創(chuàng)采集:20務(wù)08年1月24日首要終點(diǎn)結(jié)的Kapl活an-M哈eier曲線累積事件隙發(fā)生率HR李(95圈%C控I):裂0.鑼80懷(0.乎72,容0.至90)20%RiskReduction到達(dá)首孕發(fā)CV事件的時(shí)墓間(天)p=材0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002中期數(shù)弦據(jù)Mar瓶0820%0.51.02.0首要終行點(diǎn)的分局析復(fù)合CV死亡率/發(fā)病率CV死亡率非致死性夕心梗非致死蓮性卒中因不穩(wěn)定池性心絞痛玻入院冠脈重阻建術(shù)心臟復(fù)松蘇后猝脖死Inci境denc撐eof琴adj漫udic坐ated柳pri瀉mary催end棍poin辭ts,粥base今dup清onc尖ut-o姥ffa綁naly雙sis否date斑3/2漆4/20擱08(Int莖ent-材to-t濤reat蒙pop星ulat卻ion)Ris農(nóng)kR窗ati限o

(堤95%廊)Favo富rsCCB京/AC貫EIFav厚orsACEI助/H蠢CTZ0.80產(chǎn)(0.概72–0諒.90)0.8顯1(慚0.6粘2-1躲.06幻玉)0.8或1(議0.6庭3-1叔.05器)0.87叮(0.節(jié)67-1僚.13)0.74郵(0.史49-1吹.11)0.85釣(0.摔74-0烤.99)1.75白(0.葵73-4治.17)中期數(shù)臉據(jù)Mar蜘08首要及鳳次要終混點(diǎn)復(fù)合CV死亡率/發(fā)病率首要事件叉伴/無冠脈重建箏術(shù)嚴(yán)重CV終點(diǎn)事佩件(CV死亡,非致死性MI,致死性卒言中)全因死婚亡Inc乞ide莫nce狂of漂ad羅jud遮ica伸ted博pr宜ima揚(yáng)ry梅end績poi廳nts弟,b萍ase存du莊pon隊(duì)cu姓t-o啊ff棋ana徑lys上is盒dat紡e3商/24財(cái)/20駱08(In轟ten內(nèi)t-t菜o-t群rea檔tp狹opu賠lat客ion明)Risk廟Rat巧io

(察95%)0.80肥(0.趴72–0涉.90)0.7醬9(沸0.6褲8–0冒.92炭)0.80奇(0.棟68–0渴.94)0.9排0(礙0.7而5–1晉.08軋)0.51.02.0Favo手rsCCB頑/AC蝕EIFavo披rsACEI禽/H結(jié)CTZ中期數(shù)據(jù)Mar宋08結(jié)論（1）平均研究案觀察30個(gè)月后,總體血麗壓控制存率從37%增加到80%平均SBP從145下降到<13照0mmH劫g50%患者只候用單藥棄復(fù)方治揉療控制挨血壓.經(jīng)過平均39月的隨訪,CCB+扛ACEI優(yōu)于ACE齡I+利尿劑CV發(fā)病率/致死率下惡降20%(p=0攻.000豪2)CV一級(jí)硬愁終點(diǎn)(CV死亡,卒中及筑心梗)下降20%(p=聚0.0切07)結(jié)論（2）ACCO雙MPLI街SH研究采用敏的治療方沈案達(dá)到了后非常卓越的企血壓控課制率，為成千擺上萬高血翻壓患者的盜治療帶來踩了新的選技擇ACCO嶺MPLI近SH研究結(jié)乖果挑戰(zhàn)現(xiàn)處有指南中以利尿鄭劑為基奧礎(chǔ)的聯(lián)合且治療方閑案專家評(píng)論火（一）Dr.籌Venk風(fēng)ata泡RamAcco扒mpli弦sh為起始采擠用聯(lián)合治麥療提供了重要的否數(shù)據(jù)Acc燦omp膏l(xiāng)is腦h再次肯定了ACEI液/ARB在高血壓壓長期終治療中色的作用Acc邪omp俗lis鏡h結(jié)果證乖明，從此無需懷疑DHP-臭CCB（絡(luò)活喜）薦在靶器官勉保護(hù)治療摔策略中的歪份