糖原累積?、裥廷蛐驮\療指南

糖原累積?、裥廷蛐驮\療指南概述糖原累積病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色體隱性遺傳病。GSDⅠa型是由于G6PC突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長(zhǎng)發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。GSDⅠb型是由于SLC37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏所致?；颊叱擞孝馻型表現(xiàn)之外，還可有粒細(xì)胞減少和功能缺陷的表現(xiàn)。GSDⅡ型是由GAA突變導(dǎo)致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶體和胞質(zhì)中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官、嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展情況可分為嬰兒型（infantile-onsetpompedisease，IOPD）和晚發(fā)型onsetpompedisease，。病因和流行病學(xué)GSDⅠaG6PC17q215個(gè)外顯子，基因突變導(dǎo)致糖原降解6-AG6PC116c.648G＞T（56.3％～5％）＞A（12.1％～14％。GSDⅠbSLC37A49-6-磷酸從細(xì)胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜間隙轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)。當(dāng)基因突變導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏時(shí)，葡萄糖-6-磷酸不型相同的型患者還有因粒細(xì)胞減少和功能障礙而出現(xiàn)的反復(fù)感染和炎癥性腸病等表現(xiàn)，其確切機(jī)制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶對(duì)4111C＞T。A＞c.446G和GSDGAA17q25.320個(gè)外顯子，基因突變可致酸性-α-565種。在國外，不同人種之間，GSD1/100000～1/20000，Ⅰa型占80％；GSD1/100000～1/140001/50000的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。臨床表現(xiàn)1.GSDⅠ型：腹部膨隆、生長(zhǎng)遲緩、低血糖抽搐、反復(fù)鼻出血、腹瀉和嘔吐為兒和肝腺瘤癌變等。查體可見身材矮小和肝臟明顯增大。2.GSDⅠb型：患者除以上表現(xiàn)外，還可有反復(fù)感染伴中性粒細(xì)胞減少、口腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關(guān)節(jié)炎和脾大等。3.GSD1X線片示心臟QRSPR間期，心臟彩超見肥厚性心肌病改變，血肌1年之內(nèi)死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能1GSDⅡ型晚發(fā)型患者于1歲后起病，可晚至60歲發(fā)病。多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心臟受累少見，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。臨床表現(xiàn)為易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無力，少數(shù)以突發(fā)呼吸衰竭起病。輔助檢查GSDⅠ型）血液檢查：典型患者表現(xiàn)為空腹低血糖，代謝性酸中毒，高乳酸血癥，1（．GSDⅠb白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。影像學(xué)檢查/CT：肝臟體積增大、彌漫性病變或有脂肪肝樣改變。可見單發(fā)或多可伴彌漫性病變、回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清和腎或輸尿管結(jié)石。二尖瓣前葉增厚伴關(guān)閉不全，合并房間隔缺損和肺動(dòng)脈高壓等。頭部MRAmoyamoya腦血管病變。SLC37A4基因檢測(cè)，檢測(cè)方法包括Sanger測(cè)序、糖原累積癥基因二代測(cè)序和全外顯子分析等。GSDⅡ型酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。心臟檢查：GSDⅡ型嬰兒型患者均有心臟受累，晚發(fā)型患者心臟無明顯受XPR直放電，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限縮短、波幅降低等。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)正常。染色糖原聚集，SBB染色有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。GAAGAA活性測(cè)定，患者酶活性顯著降低有確診意義。用質(zhì)譜方法測(cè)定干血濾紙片GAA活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線診斷方法?；蚍治觯篏AA2個(gè)等位基因致病突變有確診意義。診斷糖原累積?。á裥汀ⅱ蛐停┑脑\斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)綜合判斷。GSD對(duì)于所有身高增長(zhǎng)緩慢伴肝臟明顯增大的患者均應(yīng)考慮1.GSDⅠ型高脂血癥和高尿酸血高乳酸血癥、Ⅰ型的可能。典型生化改變包括腹低血糖、G6PC型患者還可有反復(fù)或持續(xù)性白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。發(fā)現(xiàn)GSD癥等。Ⅰb2個(gè)等位基因致病突變有確診意義?；騍LC37A4基因升歲前起病、肌無力、心臟擴(kuò)大、心肌肥厚、血清CK 對(duì)于12.GSDⅡ型Ⅱ型。所有緩慢進(jìn)展的肌無力患者均應(yīng)考慮晚發(fā)高的患者，應(yīng)懷疑嬰兒型GSD染色糖原聚Ⅱ型的可能。肌肉活檢病理檢查可見胞漿內(nèi)大量空泡，PAS型GSD染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細(xì)胞或皮膚成纖集個(gè)等位基因致2酶活性明顯降低有確診意義。發(fā)現(xiàn)GAA基因維細(xì)胞培養(yǎng)GAA病突變也有確診意義。鑒別診斷。35-1）主要與肝臟增大伴低血糖的疾病相鑒別（表1.GSDⅠ型常見肝大伴低血糖的疾病特點(diǎn) 表35-1疾病基因不同點(diǎn)AGL肌無力，高肌酸激酶，心肌肥厚GSDPYGLGSDPHKA2血糖輕度降低，血乳酸正常，多數(shù)GSDⅨ型PHKB 患者成年后生檢查正常PHKG2SLC2A2尿糖陽性、蛋白尿、高磷酸鹽尿、綜合Fanconi-Bickel 氨基酸尿；佝僂病征FBP1在長(zhǎng)時(shí)（例如過夜空腹后出現(xiàn)6二磷酸酶果糖1缺乏癥小時(shí)血糖常正常4～3低血糖，空腹Ⅲ型、GSDⅡ型應(yīng)注意與心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、GSD嬰兒型 Ⅱ型2.GSD．Ⅳ型脊髓性肌萎縮Ⅰ型先天性甲狀腺功能減低癥原發(fā)性肉堿缺乏癥等鑒別。晚發(fā)型患者應(yīng)注意與肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、線粒體肌病、Danon病強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、GSD（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型）等鑒別。治療1.GSDⅠ型 治療原則是維持血糖在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延遲嚴(yán)并發(fā)癥的發(fā)生。營(yíng)養(yǎng)：營(yíng)養(yǎng)來源60％～70％為糖類，10％～15％為蛋白質(zhì)。限量進(jìn)食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。3～43.9～5.6mmol/（70～100mg/d11.6～2.5g/kg1:2比例與涼白開3～61次。的奶粉。美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)指南不建議歲以下的患者使用降脂藥物。成年患者可用他汀類或貝特類降脂藥物治療。600μL10～15m/kgd。85～175mg/（kg·d）糾正慢性代謝性酸中毒。塞、射頻消融和肝臟移植等。腎臟病變的治療：腎臟病變包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿鈣、血尿、導(dǎo)下治療。關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等。2.GSD．對(duì)癥治療1）心血管系統(tǒng)：疾病早期表現(xiàn)為左室流出道梗阻，應(yīng)避免使用地高辛及其他增ACE抑制劑；但在疾病后期出現(xiàn)左室功能不全時(shí)可適當(dāng)選用。2）呼吸系統(tǒng)：積極預(yù)防和控制呼吸道感染，出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時(shí)給予持續(xù)正壓通氣、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣）治療。出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸功能衰竭時(shí)給予侵入性機(jī)械通氣治療。3）營(yíng)養(yǎng)支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。4）其他：運(yùn)動(dòng)和康復(fù)治療。麻醉風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)盡量減少全身麻醉。不宜使用異丙酚及氯化琥珀膽堿。酶替代治療rhGAA20mg/kg21次緩6和（或）CK升高，應(yīng)盡早開始酶替代治療。3.遺傳咨詢糖原累積?、裥秃廷蛐途鶠槌Ｈ旧w隱性遺傳病?；颊吒改冈俅紊侔l(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25％。應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。35-2）診療流程（圖35-1圖1.糖原累積病Ⅰ型否否考慮其他診斷懷疑GSDI型考慮其他診斷小時(shí)低血糖3-4空腹3-4空腹高尿酸血癥③是否超：B查體和腹部考慮其他診斷肝臟增大是至少一項(xiàng)陽性：是代謝性肝病二代測(cè)序①高脂血癥高乳酸血癥②高尿酸血癥③是降低正常血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低正常型ⅠGSDaⅠGSDb型基因分析SLC37A4基因分析G6PC糖原累積?、裥驮\療流程圖圖35-12.糖原累積病Ⅱ型型懷疑2.糖原累積病Ⅱ型否否歲后發(fā)病111必要時(shí)是是是肌肉活檢糖原聚集酶活性降低GAA必要時(shí)基因檢測(cè)GAA圖35-2糖原累積?、蛐驮\療流程圖PriyaSKishnaniStephanieLAustinJoseEAbdenurDiagnosisand[1]managementofglycogenstoragediseasetypeI:apracticeguidelineoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics.GenetMed,2014,16(11):e1./sites/genetests [2],2016:362-368.:人民衛(wèi)生出版社北京醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)張學(xué)鄔玲仟[3],..VanderMeijdenJC,GunggorD,etal.TenyearsoftheinternationalPompe[4]survey:patientreportedoutcomesasareliabletoolforstudyingtrea