新藥趨勢與審評動態(tài)一

淺析

新藥研發(fā)趨勢及藥品注冊

審評最新動向李眉中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所

中國新藥研發(fā)的趨勢藥品注冊審評工作的新動向一.新藥研發(fā)的趨勢趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準上市新藥有所增加中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢

2005年世界新藥研發(fā)投入總額已達到570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的20％。截至2008年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾26個年頭。生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了652億美元的新紀錄，與2007年相比新增投入20億美元。

歐盟大力鼓勵本國制藥企業(yè)投資新藥研發(fā)

---2002年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會吸引新藥研發(fā)投資;---2004年法國政府采取措施保護制藥企業(yè)等，出資20億歐元(合31億美元)促進新藥研發(fā);

2009年5月，歐盟宣布了首批l5項致力于克服“藥物研發(fā)流程中研究瓶頸”的歐洲創(chuàng)新藥物行動。15個項目研究為期5年,獲得經(jīng)費共計2.46億歐元，其中歐盟資助經(jīng)費1.I億歐元，歐洲制藥工業(yè)提供經(jīng)費1.36億歐元。

表.2006～2008年全球批準上市新藥

種類與數(shù)量分布

新藥種類新藥數(shù)量2006年2007年2008年血液及造血系統(tǒng)藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗感染藥消化系統(tǒng)藥物抗癌藥心血管系統(tǒng)藥物遺傳病治療藥造影劑泌尿系統(tǒng)藥物外科用藥眼科用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物外用植物藥合計,數(shù)量(種類)1533544322377212222221112121

24(10)23(8)27(11)2000～2009年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況

10年間,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值保持快速增長,從2000年的1834億元增長到2009年的10048億元中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高

中國新藥研究的發(fā)展

十一五期間:實施“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項30個創(chuàng)新藥物、10個大品種改造以市場需求為導向自主創(chuàng)新為動力平臺建設為支撐新藥創(chuàng)制為目的國家和企業(yè)均加大了藥品研究領域的科技投入我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實現(xiàn)三大突破：---自主研制的創(chuàng)新藥物走向國際---部分單元技術平臺實現(xiàn)與發(fā)達國家互認---整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新體系十二五期間:我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的總體目標---將突出培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和自主創(chuàng)新的特點，突出提高國家核心競爭力。

將在若干關鍵技術上力爭取得突破：

---力爭在藥物緩釋和控釋技術上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性---務必把生物技術產(chǎn)品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細胞技術是國際創(chuàng)新藥物領域的重點方向---力爭在新化合物庫、中藥成分庫、種質(zhì)資源庫、數(shù)據(jù)庫的建設，新化合物的合成與改造等方面取得重大突破---在中藥安全性以及復方藥物的作用機理方面取得重大突破趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需8-12年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題自主創(chuàng)新水平低,新藥結構比重低趨勢之臺三.SFD椅A推出一系留列

鼓勵爪藥品創(chuàng)新銹的法規(guī)與恢政策新修訂勿的《藥品注鍵冊管理傭法》（局令禿第28色號）新修訂《辦法》的核心核心—鼓勵創(chuàng)新黎、嚴格審念評、規(guī)范湯研發(fā)強調(diào)--貸創(chuàng)新性、刊優(yōu)越性、性一致性強化—叔真實性吐、準確虎性、完趟整性突出—妻公開性概、公正隙性、公華平性概括:創(chuàng)新藥星—新仿制藥—同改劑型老—優(yōu)研究工思作—實新修訂《辦法》配套文口件中藥注呀冊管理難補充規(guī)恐定優(yōu)(22鄭條)藥品注冊棉現(xiàn)場核查每管理辦法顛(六章5跨5條)藥品注冊趨特殊審批隱管理規(guī)定激(22條勇)藥品技術刃轉讓注冊頭管理規(guī)(地四章26圓條)藥品注冊罪特殊審批要管理規(guī)定藥物制劑研究藥效學評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗II期臨床試驗I期臨床試驗IV期臨床試驗新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開認發(fā)研究寫示意圖創(chuàng)新藥注憑冊管理的決現(xiàn)狀創(chuàng)新藥犧審評及久監(jiān)管能畜力不強鼓勵創(chuàng)新狀機制尚待連完善研發(fā)人免與注冊地管理及杰技術評訪價部門明溝通交腦流不足暫和不理虧想總體原則賽和目的早期介獄入、優(yōu)喝先審評晶、多渠青道溝通耕交流，第動態(tài)補僻充資料平衡好膠鼓勵創(chuàng)些新和風登險控制湖，鼓勵稱和支持新藥的發(fā)屈展采取多項策措施充分境體現(xiàn)鼓勵巡壽創(chuàng)新單獨通允道，優(yōu)糾先審評順審批單獨立卷單獨編號優(yōu)先審刮評確保時姥限設置便折捷、科旨學、合鉤理的準夸入機制符合45癥條一、二市項的：申陳報臨床時別提出，5元個工作日司確認符合45旗條三、四屆項的：申奮報生產(chǎn)時豎提出，2掠0日內(nèi)組扶織專家會母議審查直通車晴：申報騰臨床已缸經(jīng)納入蟻特殊審鋪批程序厲的品種摧，在申愿報生產(chǎn)耍時直接藝納入。建立適時蹈介入、關茄鍵階段溝常通交流的助機制早期溝通時機：趕提前至皂申請臨游床試驗怕之前溝通內(nèi)容駛：特殊審趟批的申請垂、重要技蹈術問題專題溝通時機：技撐術審評、慈臨床試驗烈的過程中溝通內(nèi)容慈：重大安攻全性問題預，臨床試原驗方案，播階段性臨谷床試驗結側果的總結拖與評價設立多種額途徑進行刪補充資料召開與快申請人槽和專家啞的審評言會議時痰直接提細交對會怪議所討突論問題關的補充薯資料在申請聽人主動頃提出的重溝通交揚流會后泳可對會業(yè)議討論炎的問題公提交補酬充資料重大安全氣性問題及虹時提交補童充資料根據(jù)補摧充資料照通知進判行補充因資料允許服務吼于臨床的架變更，以嗽提高注冊浴效率補充資料拔的時間由隔普通申請拔的4個月裝延長到8真?zhèn)€月加強風鍵險控制猶以充分桂體現(xiàn)監(jiān)垃管作用申請時需譯要制定風糟險控制方護案，可有垮條件上市建立特殊糊審批新藥膏注冊申請脫的退出機刺制建立特貝殊審批經(jīng)新藥注換冊申請痕數(shù)據(jù)庫待，加強協(xié)公眾監(jiān)幅督四個實施衡細則《特殊審批脊品種單獨意立卷資料鍵撰寫指導煩建議》《特殊審批姥品種溝通證交流工作搜機制實施清細則》《特殊審間批品種千溝通交男流會會滋議紀要正撰寫格賀式》《特殊審昏批品種離公示信雹息》實施進弟展情況到目前為克止,已有扇28個品伴種進入特落殊審評程礦序管理,岡其中:化障學藥品2傍3個,生閱物制品5扭個;品種的具思體類型情牌況:27陜個屬于未臺在國內(nèi)外昆獲準上市壇的化學原愈料及其制宅劑、生物題制品。1語個屬于具晉有臨床治銳療優(yōu)勢或叛治療尚無鉆有效治療脹手段疾病槐的新藥;此外,有蕩11個按光照《藥品特殊審批瓦程序》審評息的品種性,均為格治療或止預防甲交流的藥顯物和疫遼苗。藥品研究限技術指導爭原則藥品研究鳳技術指導切原則規(guī)范藥暴品研發(fā)癥行為，士提升研類發(fā)整體獵水平“IC而H”、昌FDA躬等指導甲原則的端引入應對藥物儀全球同步否開發(fā)，推辭進藥品注圓冊國際互創(chuàng)認及標準廟協(xié)調(diào)工作結合監(jiān)管卻中發(fā)現(xiàn)的舒問題,不居斷提高對田藥品安全母性的要求藥品研象究技術捐指導原鼻則正式發(fā)星布：7替9個化學藥插品：3財0個（正另5個刮征求意佳見）中藥：懇12個允（另1四個征求怠意見）生物制董品：2偽6個綜合學科榴：6沙個一般原則菜：5女個結合監(jiān)管包中發(fā)現(xiàn)的農(nóng)問題,為凝提高對藥剩品安全性胃的要求,偽200洗8年結合亂過渡期品腦種的審評錯,相繼發(fā)術布的技術賤要求和指竄導原則:--化學藥鄉(xiāng)豐品注射牛劑基本脂技術要楚求--多組貿(mào)分生化藥礦注射劑基去本技術要蘭求--已上鬧市化學藥肥品變更研忍究的技術跌指導原則--已上葬市中藥變星更研究的公技術指導脾原則國外參襖考指導登原則國家藥協(xié)審中心央第一批惠國外參搏考指導鏟原則上吐網(wǎng)公告路（20巡壽09-竊09-柴25）全部為美萌國FDA發(fā)布的羨指導原察則（含甲草案）糟,共計血45個康，---與輛創(chuàng)新藥研腿發(fā)相關的肌指導原則格28個---與廁仿制藥研篇發(fā)相關的泳指導原則債15個---與雪審評質(zhì)量漿管理相關怠的指導原電則2個新修訂《辦法》的執(zhí)撈行情況2007扎年10月滿1日--城-200棉9年6月錫底受理注物冊申請啊925涼2件新申請陜440差3件,息占47懶.6%其余為罵補充申驕請321仔7個國副內(nèi)注冊艦申請中--創(chuàng)新恒藥84件搖,占2.悄6%--新藥閑1137森件,占3芒5.3%--改棄劑型3級14件邀,占9知.8%--仿制恒藥168灘2件,占絮52.9音%2009巧年1-9旨月菠共批準:---新嚷藥及按新嬌藥程序申黑報的注冊巧申請:1幫626件挨(包括:錘申報臨床技和申報生均產(chǎn))其中創(chuàng)糊新藥:43個---仿浴制藥:1壺416件201級0年1溝-6月---新識藥、按新吧藥程序申企報的注冊倆申請:1鍬58件(拼包括:申阿報臨床和聲申報生產(chǎn)跪)---市仿制藥瓦:19知7件批準:---新折藥、按新碑藥程序:仍105件姨(26%假)---仿遠制藥:2艱33件(源59%)不批準率殼:56.停3%上述數(shù)據(jù)排顯示：---藥掛品注冊申尖報數(shù)量明鐮顯下降，瀉特別是仿制藥側申報量徒大幅下好降；---瞎創(chuàng)新盈藥和新陜藥占批漠準總數(shù)腸的比例氣明顯提液高，---不批準率螞明顯增高。結果表課明：藥品注煙冊申報萌更加趨罩于理性慰，低水宵平重復論現(xiàn)象明賀顯減少巖，藥品回研發(fā)秩窄序逐步筍恢復正虧常，新典辦法實搞施基本學實現(xiàn)預牽期目標便，取得幣顯著成孟效。二.沃藥品注庭冊審評糕工作的新動向注意:腿三大現(xiàn)動向:強化藥壩品注冊味的全過程管理研究探索幣適應中國閃的DMF制度積極推進藥品標準的提高動向之一大:強化藥改品注冊綠的全過程管理注冊前期--強化選題、立亮項的政策引雪導實例1:對1類創(chuàng)新藥選歉題立項的泡引導--銷-創(chuàng)新藥研幣發(fā)目的-岸--解決未垃滿足的臨床需求落腳點例.背CD妙E“新楊藥申報嚴與審評割技術”鼠論文—醫(yī)《創(chuàng)創(chuàng)新藥米物研發(fā)鐮中的立碼題問題題與臨床笛研究原臂則》創(chuàng)新藥的頭立題步驟一:仇調(diào)研-削--未滿足的臨床需陳求1)對威脅朝生命的文嚴重疾持病,現(xiàn)票有藥物仙尚存在這療效和合安全性絮問題2)罕徹見疾病,芒尚無治療托藥物3)惠一般疾害病,尚簽無治療侍有效治雀療藥物街;已有策藥物的截療效不視理想或皇存在安米全性問峰題;已徹有藥物稠本身有陳缺陷,舌用藥依從性差4)桶影響患鼠者預后警的其他憶問題5)顛新發(fā)現(xiàn)筐的疾病6)對鬧發(fā)病機制駛的新認識才,可能需毅要治療學帶的革命性商改變步驟二普:確冬立--俱研發(fā)創(chuàng)彈新藥的目標1)優(yōu)效:對停于某種馬疾病已桑有一種霧或多種員治療藥負物有一孔定療效之,但療旬效不強雷→須研羨發(fā)優(yōu)效辨新藥→綠基于新視理論的墳創(chuàng)新藥唐的研發(fā)剃目標多鑰為優(yōu)效攻.2)非劣效:創(chuàng)嬸新藥的黃總體療叮效優(yōu)于拜安慰劑安并與已涂上市的環(huán)療效肯影定的藥正物相近膀(非劣溫效),踩也是可厲以接受優(yōu)的.3)有效:對個姐別罕見病計、威脅生造命的難治干性疾病以庫及某些新側認識的疾禿病,可能脈尚無有效擇的治療藥予物上市.杰此時,藥謎物研發(fā)的承目標可定沒為“有效妄”.這日種“有淹效”是李相對于鴉安慰劑乏而言的給.4)作用機制鄰互補:研發(fā)股與現(xiàn)有藥林物作用機子制互補的垃新藥,在矛臨床上用符于聯(lián)合用凱藥,以增媽強治療效宿果和減少歐不良反應凍.5)增加臨塔床用藥斗的順應槐性(依溪從性)---肢藥物半亮衰期短蒼,需每彎日多次齒給藥---血擋藥濃度波敞動大,引段起明顯的昨不良反應個;---慢侄性病,需犁長期給藥懼,僅有針注射劑;---恨精神或急神經(jīng)疾多病患者成的認知益功能降頁低--戀-創(chuàng)新藥退立題中尺存在的鴿主要問霞題誤區(qū)一蘿：沒有疤以臨床需喇求為導向誤區(qū)二倦：沒有鋤考慮到儉臨床需雜求的動態(tài)變化誤區(qū)三宴：缺乏嚷對目標竊市場的全面了解誤區(qū)一.把沒有以鴉臨床需求與為導向目前創(chuàng)邀新藥物街開發(fā)最描大的誤區(qū)：過多關注慘化學物質(zhì)交的創(chuàng)新,椒忽視臨床應用縱價值。即沒有意針對臨床彈需要解決獻的某個或角某些具體朽問題進行坦研發(fā)。注意:如果一個刊治療領域嘉已有療效鴿突出、安廳全性好、昂價廉、易永獲的多種累藥物，創(chuàng)浮新藥物應傷盡量避免僚選擇這個捧適應癥。誤區(qū)二.申沒有考慮米到臨床需天求的動態(tài)閃變化注意：從目前甲的創(chuàng)新藥腹審評技術晉要求和監(jiān)欺管要求的胖趨勢來看場，未來一姻個創(chuàng)新藥蹈物在上市銀前的總的臨研發(fā)周期熄平均為1壟0～15假年；10～拾15年間霞疾病譜的忠變化、臨襲床治療手秀段的變化惡可能很大博，需要全留面考慮。結論：需速要對未來貌10～畜15年后遣的疾病譜說的變化趨哭勢、臨床達用藥情況基變化趨勢會做出前瞻客性的預測苦，盡量避校免開發(fā)未哭來會迅速碗萎縮的適冊應癥市場甚。誤區(qū)三板：缺乏豎對目標仰市場的問全面了堂解簡單的追緒求常見病料、大病犧種忽略了奧：---常賽見病、大糖病種雖然棋市場規(guī)模材大，但競坐爭品種過瞇多，可能輩已有多個申壟斷地位塞的產(chǎn)品。對一新楚品種來近講，除血非在療斧效等方智面有明外顯的臨吼床優(yōu)勢鼠，否則嚷有效市屆場未必怒大；---姓某些縫容隙市場似，屬于晉“小領君域、高頂增長”攤市場，誓品種缺舉乏，反肌倒市場路機會更冷大。還要專問注:目標適應肌癥就診率偏如何？產(chǎn)品定閘位如何劇？市場如何卻細分?市場獨賓占性如植何?已有治療隊手段的療噴效與安全紫性如何？已有治旺療手段蔬的治療烘費用如泰何？目標患取者對費荷用的敏班感度如柴何？實例2:對仿制藥選題立怖項的引慶導--啄-例.娘CD鞏E“新現(xiàn)藥申報監(jiān)與審評揪技術”核論文—難《亭仿制“依已在國遺外上市填化學藥摸品”過病程中的盞需要特個別關注偵的問題仙》誤導:已在國外航上市已在國內(nèi)做上市---宏成為產(chǎn)偵品的立題依雷據(jù)成了“基本到安全、參有效”斯的代名詞專注之襪一:已批準穩(wěn)該藥品捐上市的國家(四地區(qū))以及上市雅的年代---永-由于維藥品研令發(fā)水平版,審評傳標準的衰不均衡拖性,不離同國家圾批準藥題品上市法的條件上有可能遠存在很另大的差凱異;---尋-早年芳研發(fā)的承藥品,炸其獲準急生產(chǎn)上礎市的支階持性數(shù)沒據(jù)可能漂不足罩,特戒別是在炮未實施飾GLP閑、征GCP逐前,研差究數(shù)據(jù)饑的科學坑性、規(guī)聚范性、肚可靠性滋較差;例1.富車馬酸XX輪XX注射帖液咪唑類缺桿血性腦血逢管疾病改適善藥，可怨改善腦功吼能，抑制約腦梗死形徹成；改善盾腦缺血后丙的腦電波堂及恢復錐厘體束功能1991返年在韓國肯上市僅有1跑篇文獻笨報道例2.圓注灰射用頭析孢XX一代頭篩孢,什對各種烏革蘭氏在陽性菌舊和革蘭畏氏陰性神菌有良挺好的療逢效,用洪于呼吸壩系統(tǒng)、楊泌尿系繡統(tǒng)、胃鑄腸道感貝染及婦則科、腹臭膜、皮墳膚、軟蜓組織和貓整形外董科感染問的治療膜。德國默克轟公司于1檢979年敗研發(fā)成功后八十年厭代末僅在稅韓國及東始南亞等國城上市專注之按二:支持國鹽外上市蟲藥品的眾臨床研輕究數(shù)據(jù)需要進醬行全面爛的資料而查詢:---徹原創(chuàng)公茂司---刑藥理毒瞞理研究銹資料---藥旺理作用機議制研究資李料---沃該藥品較上市前石、后的欠臨床研歡究資料秤,包括拜藥代動培力學、啞藥效學機、量效松關系、災療效和訊安全性逗的臨床幣研究數(shù)稠據(jù),特次別是符伍合GC弟P要求竭的隨機螺、對照霜臨床試撈驗資料烤,包括急安慰劑駁對照試衡驗、陽修性對照壩試驗的頁研究結至果,統(tǒng)寺計分析份問題,惹安全、想有效性湊的結論注意:---個的案報道---簡小樣愿本量的直臨床觀偶察---稿專家引報告不能作委為藥品女是否安慮全、有慚效的支榜持資料專注之三低:適應癥貝問題---都全面瘦了解適通應癥應獲得國練外上市藥你品的說明缸書;---記明確臨床治療地搭位需通過候多種途辯徑方式三,全面傍了解有稱關適應富癥的現(xiàn)匪有治療隆藥物臨妄床研究暗的發(fā)展泡趨勢或角方向,境目前臨陣床認可熱及優(yōu)先托推薦的叉藥物;---敲進行優(yōu)勢比較應與同稻適應癥芬的現(xiàn)有寇治療藥肉物進行遵全面的揮比較,古了解仿程制藥品哀有何優(yōu)蓋勢和特置點,是按否能滿超足臨床屬的某中曾需求,僻明確研漿發(fā)的價恥值;例.C總DE電子鋸刊物含氟氯袖西林等耀抗生素原復方制爭劑技術竿評價的相關考遍慮氟氯西林術鈉＋阿莫近西林(閱1:1)販膠囊原研:略意大尾利ES虧SET席I公司進口注挪冊證號律為X9俗300壩45有粉針劑布（0.5燈g和1.垃0g）和示膠囊（2祝50mg傲和500捧mg）二停種劑型收載于英極國藥典氟氯西林創(chuàng)鈉/阿莫疾西林復方擴制劑在開政發(fā)初期的飄立題依據(jù)凈：氟氯西林清鈉---棄耐酸耐酶辟，可殺滅劍產(chǎn)β-內(nèi)端酰胺酶金笛黃色葡萄奸球菌等革筋蘭陽性菌辮；阿莫西林私---廣控譜青霉素宰，對多數(shù)掠革蘭陽性纏菌及某些傭革蘭陰性汁菌有抗菌發(fā)作用。二者組成畫復方為利皂用氟氯西閘林殺滅產(chǎn)卸β-內(nèi)酰鋸胺酶細菌朝的作用以凱及阿莫西撤林較為廣胸泛的抗菌耽譜，旨在榴氟氯西林濾抑制β-跳內(nèi)酰胺酶增的基礎上懇充分發(fā)揮鄙阿莫西林譜的抗菌活黨性。因國內(nèi)編外抗生水素多年穴臨床使桂用和其大他原因液的變遷項---革蘭陽性概球菌中已禁出現(xiàn)氟氯強西林鈉的加耐藥菌株蛙，故該品婚抑酶活性旨遠不如現(xiàn)疊有常用的格β-內(nèi)酰阿胺酶抑制柴劑高。自從國攪際上開編發(fā)出β似-內(nèi)酰血胺酶抑飾制劑（數(shù)如克拉其維酸、掀舒巴坦診、他剃唑巴坦束）后，趙氟氯西駛林和青邁霉素類矮抗生素破組成的站復方更暴已成為穿臨床非主流處方。結論:1、對倍于仿制徑國內(nèi)外登已上市處品種的染注冊申姓請--看-藥學方面應參考桶國內(nèi)外歡新版藥含典中收撤載的質(zhì)冷量標準勉，對申行報藥品論及其使直用的原始料藥進伐行全面毒詳細的宰質(zhì)量研肉究；盡侵可能與騾原研品隸種進行諒雜質(zhì)和塘制劑學跟特性的傍對比研住究。臨床方禿面應充分著調(diào)研該粱品種的辜上市背足景和目來前的臨騙床使用云情況，投以作為卸研發(fā)依銜據(jù)。臨惕床試驗亮不宜簡惠單套用爪注冊分樓類3或煤注冊分賴類6的堡要求，誦而應針挺對組方匯立題和傍品種特洽點設計廉合理的穗臨床試踐驗方案挎，如：（1）殊入選標廊準應有橡明確規(guī)舊定，如估病種的哲選擇，蒼應根據(jù)新組方特彩點決定夢是否為產(chǎn)β-內(nèi)彎酰胺酶細糕菌引起感繭染的病例。（2）對汽照藥：建倉議選擇目江前臨床廣姥泛應用、哄公認有效納的抗菌特新點類似藥紡物作為對含照藥。（3）療街效分析：悼因抗菌藥欄物主要反她映致病菌柳導致感染盤的療效情栗況，故建漸議在IT衣T和PP昌分析基礎軟上，需進薄一步分析有細菌學糞證據(jù)人群半的療效。為該精組方的牲臨床實揮際適用掩范圍和糧治療價新值的評率價提供商數(shù)據(jù)支惠持。2.終對于已戲完成臨價床試驗蟲或已上山市的品丈種，將旨根據(jù)其底前期研從究情況進，以適語宜的方襖式告知走申請人貨繼續(xù)開菜展相關毀臨床研箭究，為電后續(xù)評偶價提供觸信息。3.在芹該類復方劑制劑的臨譜床適用范煌圍、治療陸價值和組想方合理性投的評價數(shù)桐據(jù)尚不十償分充分的另情況下，襖根據(jù)藥品來注冊管理葉辦法和相陜關審評原邊則，不支偶持目前繼央續(xù)開發(fā)該古類復方的醉新劑型和窗新規(guī)格。專注之四泳:被仿產(chǎn)品持的研發(fā)動態(tài)隨著臨帳床用藥伍時間的躍延長;暴露人群切的增加;后續(xù)臨反床試驗犁的進一施步發(fā)展爛;重點觀玻察:---茫無明顯批療效---較溫大的毒性---撤蚊市例.循CDE帆電子刊音物羥乙基淀搬粉系列產(chǎn)劍品研究中對需關注的漁問題（一佛）--立則題方面的頌問題羥乙基川淀粉是令目前臨伏床應用蠅廣泛的蔑血容量笨擴容劑謹，臨床掠上主要核用于失疫血性、反創(chuàng)傷性煤、感染柔性和中訴毒性休烘克等治某療。羥乙基淀見粉制劑至麥今已經(jīng)歷燙了三代產(chǎn)柱品：第一代-箱--羥乙繪基淀粉4脊0/羥乙狹基淀粉2梳0第二代-淚--羥乙篩基淀粉2較00/0脂.5第三代顯---深羥乙基拼淀粉1免30/映0.4表.三緞代產(chǎn)品主濕要參數(shù)

羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比－-＞5.0＞8.0濃

度6％6％6％，10％6％適應癥改善微循環(huán)擴容、改善微循環(huán)擴容擴容擴容效力－50%100%100～130％時

效－1h4h4－8h半衰期>20天>20天3－4h4h變態(tài)反應高高低低血

液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋羥乙基漁淀粉4幣0/羥置乙基淀間粉20儀存在凳的問題眠:1.半罷衰期很蜜長。燒估傷等患犁者在應躬用后，截藥物在兼組織間頂隙存留奏時間長法，組織識滲透壓可長時間津處于高助滲而造烘成組織餐水腫長畢時間存肉在，導蝴致一系懂列問題孩如感染啄、局部萬微循環(huán)城障礙等盜；2.大腦量使用喘易造成討腎功能謎損害；3.變辦態(tài)反應節(jié)發(fā)生率列較高；4.抑制香凝血功能大等。結論:束在當前維已有更眾為安全違有效的牲產(chǎn)品的搏情況下泥，羥乙揭基淀粉割40/摧羥乙基易淀粉2鏡0制劑壤已經(jīng)不侄適宜繼辟續(xù)在臨蘿床使用控。請研究單額位在進行喉相關產(chǎn)品失研究開發(fā)賭時慎重考矮慮。注冊中期---類注重風險-效媽益評估藥品的吊生命周旨期管理藥品生命傅周期的風險管理風險管封理應用唇于藥品載生命周銜期的各柳階段用最小的諸管理成本準獲取最大沉的監(jiān)管效潤果風險評紀估風險控制風險交疤流（藥品注嘗冊）（藥品律生產(chǎn)）（藥品使受用）重點關注敏:強化“過程控多制”與“質(zhì)量源攔于設計”理念的速引入藥品質(zhì)量保控制模式附的變遷：終點控制過程控粱制質(zhì)量源于碧設計FDA在非專撞利藥的透政策法秧規(guī)與技萍術要求絮中

關病于“質(zhì)量妨源于設牢計”的倡議QbD模式：在最初讓確定研取發(fā)目標抓時就強正化全盤崇設計的蒙理念，聞通過系手統(tǒng)的設佳計，預搏估出生甲產(chǎn)產(chǎn)品皇的質(zhì)量硬，并嚴說格生產(chǎn)溫過程以絮達到預雞期的藥單品質(zhì)量唉。QbD包括了奮以下步杏驟--題-制定目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況

設計和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認關鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品對新藥研廚發(fā)與申報陳的影響存在的抬主要問著題:1)在般研發(fā)過程打中不夠重話視物料性疤質(zhì)和工藝錯研究（特急別是中試佳規(guī)模）狡2)肢申報資單料中工欲藝研究湖的資料宮非常簡番單，無賠嚴格的深控制參雖數(shù)，參站數(shù)為點度非范圍該，缺乏植耐受性澆和粗放呢度3)放赤大生產(chǎn)時刃未對工藝汽進行一系委列的優(yōu)化濤4)攻難以保參證大生債產(chǎn)的藥輛品質(zhì)量豈與研發(fā)重初期一潑致5)休導致分堪析方法冤與質(zhì)量刮標準可彈能不再姥適用于萬實際生遙產(chǎn)的產(chǎn)豪品申報資料橋與實際處抗方工藝不留一致舉措一:皆在申報資撒料格式要槍求中突出過程控制CDE推紡出---CTD格式申報貧資料提交僻要求（征丈求意見稿勾）（藥學母部分：原島料藥）專注重點:3.2.論S.2生產(chǎn)信息3.2蝴.S.希2.2統(tǒng)生產(chǎn)擺工藝和碎過程控巧制（1）工峰藝流程圖柿：按合成庸步驟提供奔工藝流程勾圖，標明臟工藝參數(shù)算和所用溶句劑。如為開化學合成持的原料藥飾，還應提響供其化學日反應式，蟲其中應包開括起始原液料、中間儀體、所用炒反應試劑作的分子式拔、分子量敘、化學結貨構式。（2）工碎藝描述蒜：按工物藝流程茅來描述央工藝操痕作，以耳注冊批孩為代表松，列明兩各反應柔物料的裂投料量觀及各步辮收率范耀圍，明零確關鍵生益產(chǎn)步驟盆、關鍵省工藝參狹數(shù)以及中間體籍的質(zhì)控貍指標。（3）趕生產(chǎn)設蕉備：提惑供主要予和特殊宗設備的大型號及痕技術參聰數(shù)。（4）充說明大臨生產(chǎn)的擬定批徐量范圍。3.2裙.S.恐2.3耍物料個控制按照工葵藝流程炮圖中的阿工序，澆以表格瞞的形式裝列明生娃產(chǎn)中用罵到的所杜有物料吩（如起彼始物料嘩、反應東試劑、砍溶劑、防催化劑偽等），搏并說明墨所使用勢的步驟怪，示例蜂如下。物料控于制信息提供以上緒物料的質(zhì)倒量控制信娘息，明確奔引用標準遠，或提供宣內(nèi)控標準播（包括項巡壽目、檢測此方法和限只度），并荷提供必要著的方法學也驗證資料繭。對于關幣鍵的起劍始原料游，尚需寒根據(jù)相軍關技術耀指導原場則、技害術要求晨提供其窗制備工陽藝資料。物料名稱質(zhì)量標準生產(chǎn)商使用步驟3.2茄.S.抱2.4左關鍵步物驟和中鑼間體的賭控制列出所有關鍵步驟（包括爹終產(chǎn)品酷的精制握、純化閱工藝步戀驟）及濤其工藝參戰(zhàn)數(shù)控制壞范圍。列出已分嘩離的中間蔬體的質(zhì)量道控制標準慕，包括項鴉目、方法萄和限度，盤并提供必勢要的方法袖學驗證資隨料。3.2扶.S.忍2.5經(jīng)工藝繼驗證和赤評價對無菌嚴原料藥度應提供彼工藝驗長證資料遵，包括幕工藝驗番證方案墓和驗證擴報告。罰對于其鉆他原料僅藥可僅喝提供工槳藝驗證亭方案和購批生產(chǎn)餡記錄樣愁稿，但工應同時藏提交上今市后對柳前三批醋商業(yè)生如產(chǎn)批進射行驗證著的承諾筒書。驗脈證方案輪、驗證兩報告、滿批生產(chǎn)火紀錄等汁應有編襯號及版暮本號，傾且應由富合適人倉員（例頭如QA秤、QC糕、質(zhì)量確及生產(chǎn)憶負責人疲等）簽困署。3.2幼.S.寸2.6絡生產(chǎn)哭工藝的近開發(fā)提供工廢藝路線訓的選擇患依據(jù)（荒包括文摘獻依據(jù)朋和/或滲理論依干據(jù)）。提供詳偉細的研征究資料償（包括沫研究方唇法、研無究結果騰和研究討結論）盤以說明關鍵步驟齒確定的合喬理性以及嚴工藝參數(shù)東控制范圍倡的合理性垂。詳細說明逐在工藝開躬發(fā)過程中記生產(chǎn)工藝按的主要變化（包括養(yǎng)批量、雹設備、亞工藝參仇數(shù)以及題工藝路版線等的謠變化）劍及相關糊的支持性驗荒證研究資楚料。提供工渠藝研究祖數(shù)據(jù)匯拘總表，顆示例如梁下：工藝研秒究數(shù)據(jù)后匯總表批號試制日期試制地點試制目的批量收率工藝樣品質(zhì)量CTD格粥式申報資雹料提交要獎求（征求耍意見稿）若（藥學部臉分：制劑橋）關注重點跳:3.2.矩P.3.財3生產(chǎn)舍工藝和工峰藝控制（1）工須藝流程圖水：以單元沫操作為依障據(jù)，提供梢完整、直仍觀、簡潔選的工藝流鮮程圖，其閣中應涵蓋樓工藝步驟趙，各物料犯的加入順盼序，指出辯關鍵步驟特以及進行狀中間體檢直測的環(huán)節(jié)喂。（2）工窄藝描述：另以注冊批態(tài)為代表,授按單元絕操作過程味描述工藝農(nóng)（包括包伍裝步驟）蛙，明確操咐作流程、底工藝參數(shù)蛋和范圍。跪在描述各叛單元操作芳時，應結合不渠同劑型籃的特點妻關注各霉關鍵步棚驟與參圍數(shù)。如:大輸液品種的原蚊輔料的預攻處理、直匙接接觸藥施品的內(nèi)包就裝材料等癢的清洗、胖滅菌、去玩熱原等；原輔料的滔投料量（溉投料比）閥，配液的沃方式、溫規(guī)度和時間糠，各環(huán)節(jié)酷溶液的p輔H值范圍尸；活性炭飄的處理淘、用量賞，吸附墳時濃度傅、溫度你、攪拌貧或混合罰方式、收速度和藍時間；初濾及季精濾的伯濾材種刮類和孔薦徑、過咳濾方式盲、濾液產(chǎn)的溫度翼與流速華；中間體質(zhì)思控的檢測雹項目及限詞度，藥液冤允許的放堡置時間；灌裝時藥睬液的流速毀，壓塞的趨壓力；滅櫻菌溫度、源滅菌時間余和目標F止0值。生產(chǎn)工桃藝表述協(xié)的詳略葛程度應儀能使本帳專業(yè)的班技術人掉員根據(jù)顆申報的姨生產(chǎn)工斑藝可以叼完整地好重復生般產(chǎn)過程潮，并制跟得符合桌標準的逝產(chǎn)品。（3）主東要的生產(chǎn)現(xiàn)設備：如達輸液制劑我生產(chǎn)中的侍滅菌柜型短號、生產(chǎn)勻廠、關鍵臟技術參數(shù)畢；軋蓋機帳類型、生免產(chǎn)廠、關右鍵技術參隸數(shù)；過濾趙濾器的種喪類和孔徑魔；配液、螺灌裝容器怒規(guī)格等。（4）擬定的疫大生產(chǎn)跑規(guī)模：例如占對于口撥服制劑獲而言，孝大生產(chǎn)擦規(guī)模不捎得超過貼注冊批險生產(chǎn)規(guī)好模的十芬倍。3.2.泄P.3.艷4關鍵步幟驟和中潔間體的恒控制列出所有書關鍵步驟日及其工藝男參數(shù)控制繞范圍。提揀供研究結受果支持關快鍵步驟確版定的合理表性以及工吉藝參數(shù)控急制范圍的知合理性。列出中臺間體的鹽質(zhì)量控啟制標準婦，包括鞭項目、個方法和慨限度，憂并提供妻必要的積方法學蜓驗證資望料。3.2列.P.公3.5珠工藝撤驗證和朝評價對無菌織制劑和伶采用特邀殊工藝鳳的制劑呀提供工幻玉藝驗證執(zhí)資料，元包括工糕藝驗證潮方案和栗驗證報可告，工屈藝必須今在預定氏的參數(shù)聞范圍內(nèi)闖進行。工藝驗證雁內(nèi)容包括晨：批號；趴批量；武設備的荷選擇和纏評估；帥工藝條宅件/工誼藝參數(shù)串及工藝如參數(shù)的們可接受照范圍；鼠分析方完法；抽買樣方法石及計劃割；工藝液步驟的繡評估；菊可能影孩響產(chǎn)品鐘質(zhì)量的肺工藝步驚驟及可犬接受的澇操作范榮圍等。石研究中像可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)篩接近可鄭接受限帝度）驗蒸證工藝屢的可行態(tài)性。其余制簡劑可提鬼交上述較資料，色也可在誤申報時暖僅提供捉工藝驗您證方案王和批生坐產(chǎn)記錄魚樣稿，筑但應同桂時提交劃上市后雞對前三恥批商業(yè)并生產(chǎn)批梯進行驗寨證的承暫諾書。驗證方素案、驗刷證報告尋、批生遲產(chǎn)紀錄侄等應有亞編號及欺版本號涉，且應嚴由合適例人員（純例如Q擔A、Q慈C、質(zhì)求量及生禍產(chǎn)負責課人等）犬簽署。舉措二:頸出臺國外扶相關指導禮原則CDE坡第一批幣國外參旺考指導竭原則上宮網(wǎng)公告慈（20廟09-滔09-胞25）全部為么美國FDA發(fā)布的元指導原航則（含野草案）繞,共計偵45個病，---難與創(chuàng)新疊藥研發(fā)芽相關的街指導原欣則28購個---與戀仿制藥研截發(fā)相關的刑指導原則屑15個---平與審評婆質(zhì)量管肝理相關棄的指導渣原則2息個2009北年6月C厘DE組織礎翻譯--嫌-與原料幸及其制庭備工藝迷相關的副指導原販則---保制劑注瓦冊申請丟對原料動藥生產(chǎn)醋工藝資守料的要賀求---既原料藥綢、藥用芬輔料及言包材申器報資料旁的內(nèi)容橫及格式追要求（限DMF綁）---巖工藝驗租證的一扎般原則樹和方法---無蛙菌工藝驗塌證資料的炎申報要求例.C欲DE電子吐刊物羥乙基夜淀粉系遣列產(chǎn)品的研究中朗需關注教的問題擔（二）歇--羥童乙基淀脆粉20孕0/0貸.5原芹料藥及塵制劑研葛究需關潛注的問融題原料藥1、制備緩工藝責以支鏈玉