抗生素藥效學(xué)與臨床應(yīng)用

抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥

趙香蘭

中山大學(xué)藥學(xué)院

2007年9月1抗菌藥細(xì)菌人體耐藥性藥效學(xué)感染抗感染（免疫）不良反應(yīng)體內(nèi)處置抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖2選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生3抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關(guān)原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎(chǔ)疾病藥物原因不適當(dāng)給藥途徑給藥劑量不當(dāng)選擇藥物不當(dāng)藥物失活微生物相關(guān)的原因病原確立錯(cuò)誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足4抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學(xué)（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細(xì)菌培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時(shí)間*：以藥動(dòng)學(xué)（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點(diǎn)：藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間未作動(dòng)態(tài)的互相影響的結(jié)果來(lái)確定。5

PK/PD—藥代條件下的藥效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC67抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系研究PK/PD關(guān)系曲線8

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時(shí)間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時(shí)間依賴型（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B9三種抗生素-綠膿桿菌10頭孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min11抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義12PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥13藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）參數(shù) 藥物 高于MIC時(shí)間 青、頭孢、碳青烯、氨曲、大環(huán)、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四環(huán)、萬(wàn)古、鏈陽(yáng)峰值/MIC

氨基糖苷、氟喹酮

14（一）新藥用藥方案的擬定

美國(guó)FDA要求新抗菌藥物的報(bào)批時(shí)必須具有該藥的PK/PD參數(shù)，其他國(guó)家亦有類似要求。15實(shí)例1：莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）Moxifloxacin的PK/PD參數(shù)與用藥方案：莫西沙星的PK/PD參數(shù)給藥方式靜脈口服參數(shù)（中位數(shù)）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC900.125mg/L31332.527923.6MIC900.25mg/L15616.214011.8MIC900.5mg/L788.1705.9用藥方案：住院病人臨床治愈期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC8~10門診病人要求參數(shù)值：AUC/MIC>30~4016實(shí)例2：抗菌藥緩（控）釋制劑PK/PD參數(shù)的要求：頭孢菌素類：頭孢氨芐，頭孢克洛：T>MIC與等量原制劑一致氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax與等量原制劑一致17（二）合理用藥方案的確定18

第一大類：

時(shí)間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應(yīng)------無(wú)或輕、中度）-內(nèi)酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）、四環(huán)在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間超過(guò)MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)19Β-內(nèi)酰胺類超過(guò)MIC的時(shí)間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240頭孢克洛500mgtid1.0052160640頭孢克肟400mgtid0.205480320頭孢丙烯500mgtid0.2582245826頭孢呋辛500mgtid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.510018020氨基糖苷雙類屬于濃烤度依賴性醒抗菌藥體內(nèi)外研帽究證明C征max/海MIC為且10左右移為最佳治深療參數(shù)24h鼻AUC/腎MIC與嚴(yán)療效相關(guān)對(duì)革蘭番陽(yáng)性、烤陰性菌桂均具有忍PAE繁（0.陡75~鵝7.5嗎hr）第二大弦類：氨基糖苷惡類21氨基糖詞苷類耳呈腎毒性腎小管對(duì)姐氨基糖苷節(jié)類攝取的憤飽和性，蜓一定范圍心類的高濃嘩度不增加馳其藥物攝鬼取，不增贏加毒性。氨基糖苷蜜類22低濃度易駕誘導(dǎo)適應(yīng)擁性耐藥高濃度嚴(yán)不易選偉擇耐藥高劑量少瀉次數(shù)給藥螞可避免耐啞藥氨基糖苷詳類23氨基糖噸苷類藥沸物每日尺一次給喜藥理論依貞據(jù)充分臨床療效處不變或更罷好毒副反應(yīng)戒少更具經(jīng)藥濟(jì)學(xué)價(jià)于值氨基糖伍苷類24氟喹諾酮伏類的AU劇C24/MIC攜的比值（峰抗肺炎鏈躍球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：糧環(huán)丙沙概星敏感去菌，M五IC<慣4ug趨/mlCR：幫環(huán)丙沙翅星耐藥弓菌，占MIC馬<4u欄g/m柱l氟喹諾楚酮類A噸UC/投MIC鮮的有效墨范圍3獻(xiàn)0~5場(chǎng)5(零Lac釋ye誰(shuí)ta拒l.影Ant伶imi陳cro歪bio湊lA狹gen存ts孝&C遞hem瓶oth列era撲py)25MPC新乏概念現(xiàn)行以瞧MIC絕為根據(jù)壤的抗菌乞治療立脖足于“屯消除感啟染”，攪為防止制突變株伏出現(xiàn)和通進(jìn)而被遍選擇形役成耐藥份菌群，慈在新氟踩喹諾酮胸類藥物攻以及在棵金葡菌脖、肺炎旋鏈球菌她和分枝互桿菌的帳研究中嗽提出“向防突變才濃度”葵（Mu畝tan悉tP屋rev校ent坦ion洗Co枯nce攪ntr罩ati神on；工MPC近）的新菌概念26Mut再ant雄Se便lec望tio旨nW貫ind弟owMPCMICSeru贈(zèng)mor睜tis敲sue忘drug哨con浸cent孤rati塔on＞MP我C療效斯佳，無(wú)突枕變MSW暴療效們可，易突暫變＜M擋IC傾無(wú)效，沃亦無(wú)突芹變Tim早ep榮ost短-ad席min據(jù)ist位rat責(zé)ion27MPC漠和突變眠選擇窗藥效學(xué)桌理論的深延伸對(duì)臨床治段療和防止堤耐藥以及級(jí)新藥開(kāi)發(fā)鍵具有重要缸意義目前尚在瞞體外試驗(yàn)記和理論探芽索階段，替需要在活汽體和臨床汽病人中進(jìn)滑一步證實(shí)28Thank鳳s29謝謝觀艘看/歡迎下載BY稅FAI漢TH頸IM夜EAN涉A析VIS博ION規(guī)OF蹤蝶GO謙OD莊ONE