狼瘡治療的優(yōu)化2011武漢

EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)一般治療無(wú)臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；6個(gè)月無(wú)效患者需考慮強(qiáng)化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無(wú)定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松AnnRheumDis2008;67:195第1頁(yè)，共72頁(yè)。第一頁(yè)，共72頁(yè)。阻礙狼瘡治療體系形成的主要原因疾病的異質(zhì)性多種免疫抑制劑的聯(lián)合使用缺乏臨床試驗(yàn)堅(jiān)實(shí)可靠的研究終點(diǎn)但近十年狼瘡的治療體系在快速完善中…

主要文獻(xiàn)來(lái)自LN的研究AnnRheumDis2008;67:195第2頁(yè)，共72頁(yè)。第二頁(yè)，共72頁(yè)。強(qiáng)調(diào)序貫治療：誘導(dǎo)緩解---鞏固維持第3頁(yè)，共72頁(yè)。第三頁(yè)，共72頁(yè)。SLE的治療策略第4頁(yè)，共72頁(yè)。第四頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡的誘導(dǎo)緩解治療第5頁(yè)，共72頁(yè)。第五頁(yè)，共72頁(yè)。輕癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解輕癥腎?。↖+II和部分III型LN）

III型：無(wú)新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)<3、腎功能無(wú)損傷、蛋白尿<2g/d輕中度血小板減少（20-50×103/mm3)漿膜腔積液等AZA（或其它免疫抑制劑）聯(lián)合中大量皮質(zhì)激素ExpertRevClinPharmacol.

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第6頁(yè)，共72頁(yè)。第六頁(yè)，共72頁(yè)。重癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解增殖性腎病(III或IV型或III或IV型+V型）

新月體形成和纖維素樣壞死>25%腎小球、慢性指數(shù)>4或慢性指數(shù)>3但活動(dòng)指數(shù)>10、腎功能有損傷、蛋白尿>4g/d嚴(yán)重的血象改變（如血小板減少<20×103/mm3)精神神經(jīng)狼瘡等NIH方案：靜脈CYC（0.5-1g/m2

/月）聯(lián)合皮質(zhì)激素

Euro-Lupus方案：靜脈CYC500mg/2w聯(lián)合聯(lián)合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

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第7頁(yè)，共72頁(yè)。第七頁(yè)，共72頁(yè)。誘導(dǎo)緩解的成功明顯改善狼瘡的近期存活1年存活率 95%以上5年存活率 90%10年存活率 80%以上>10年存活率 65%1950年：4年存活率50%第8頁(yè)，共72頁(yè)。第八頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡腎炎近期隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

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對(duì)經(jīng)典LN的誘導(dǎo)緩解方案形成挑戰(zhàn)第9頁(yè)，共72頁(yè)。第九頁(yè)，共72頁(yè)。LN誘導(dǎo)緩解失敗的相對(duì)危險(xiǎn)性（MMF與CTX相比）Forestplot結(jié)果：MMF在誘導(dǎo)LN緩解方面較CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75第10頁(yè)，共72頁(yè)。第十頁(yè)，共72頁(yè)。ExpertRevClinPharmacol.

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第11頁(yè)，共72頁(yè)。第十一頁(yè)，共72頁(yè)。治療流程(III/IV型或III/IV

+V)誘導(dǎo)緩解華人首選：MMF2g/d次選:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009第12頁(yè)，共72頁(yè)。第十二頁(yè)，共72頁(yè)。膜性腎病的治療建議LMN(活檢證實(shí))

V+III/V+IV輕微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA嚴(yán)重/難治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

實(shí)驗(yàn)性治療如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009

PureV第13頁(yè)，共72頁(yè)。第十三頁(yè)，共72頁(yè)。V型LN的誘導(dǎo)緩解MMFTacLEFAZAACEI/ARB第14頁(yè)，共72頁(yè)。第十四頁(yè)，共72頁(yè)。治療狼瘡腎炎的其它注意事項(xiàng):控制血壓

(120/80mmHg)早用ACEI/ARB治療高血脂:LDL<2.6充分使用HCQ第15頁(yè)，共72頁(yè)。第十五頁(yè)，共72頁(yè)。羥基氯喹在狼瘡腎病治療中的作用第16頁(yè)，共72頁(yè)。第十六頁(yè)，共72頁(yè)。抗瘧藥對(duì)狼瘡腎炎預(yù)后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288第17頁(yè)，共72頁(yè)。第十七頁(yè)，共72頁(yè)。MMF聯(lián)合HCQ對(duì)膜性狼瘡腎炎的治療療程12月LN病理證實(shí)24小時(shí)尿蛋白<500mg2006,JohnHopkinsCohortMMF+HCQn=11MMFn=18完全緩解7(64%)4(22%)P值0.036第18頁(yè)，共72頁(yè)。第十八頁(yè)，共72頁(yè)。LUMINA

cohort的狼瘡腎炎(LN)SLE(635例)并發(fā)LN40.3%(203例)其中30%(63例)，在5.2±3.5年出現(xiàn)腎損害由輕轉(zhuǎn)重型：5年20.2%，10年30%嚴(yán)重腎損害：腎小球?yàn)V過(guò)率<50%蛋白質(zhì)≥3.5g/24hESRD

2009

LUMINA

cohort第19頁(yè)，共72頁(yè)。第十九頁(yè)，共72頁(yè)。LUMINA

Cohort:項(xiàng)目HCQ服用P值是n=291否n=227關(guān)節(jié)炎83710.0019漿膜炎40530.0034肺病變910NS腎病變2553<0.0001細(xì)胞減少7850.0275中樞神經(jīng)病32450.0025肌炎9190.0014纖維織炎42NSSLAM8.2±4.311.6±7.0<0.0001SDI25320.0001HCQ是保護(hù)內(nèi)臟受損的一個(gè)獨(dú)立因素第20頁(yè)，共72頁(yè)。第二十頁(yè)，共72頁(yè)。KDIGO有關(guān)LN的治療指南(與HCQ相關(guān)部分)所有LN均接受HCQ治療，除非有禁忌癥者V型非腎病綜合征的LN，推薦使用HCQ腎外狼瘡另外控制HCQ可用于妊娠期LN

2011年第三節(jié)國(guó)際腎病大會(huì)第21頁(yè)，共72頁(yè)。第二十一頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡的鞏固維持治療第22頁(yè)，共72頁(yè)。第二十二頁(yè)，共72頁(yè)。第23頁(yè)，共72頁(yè)。第二十三頁(yè)，共72頁(yè)。CTX組腎臟保護(hù)最好，但是兩組長(zhǎng)期隨訪最終的死亡率沒(méi)有差別第24頁(yè)，共72頁(yè)。第二十四頁(yè)，共72頁(yè)。陳盛等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2000,4(1),2710年15年18年84生存率％7670第25頁(yè)，共72頁(yè)。第二十五頁(yè)，共72頁(yè)。TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,700-706重癥狼瘡病程15年是重要拐點(diǎn)第26頁(yè)，共72頁(yè)。第二十六頁(yè)，共72頁(yè)。F，42歲，SLE/LN21年，CTX總量187克第27頁(yè)，共72頁(yè)。第二十七頁(yè)，共72頁(yè)。SLE的治療策略第28頁(yè)，共72頁(yè)。第二十八頁(yè)，共72頁(yè)。維持期治療決定了狼瘡患者的遠(yuǎn)期存活維持期治療的方案？？第29頁(yè)，共72頁(yè)。第二十九頁(yè)，共72頁(yè)。

狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療第30頁(yè)，共72頁(yè)。第三十頁(yè)，共72頁(yè)。高低度ANA抗-dsDNA、抗-Sm、抗-ribosomalP蛋白非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛等狼瘡前期（pre-lupus):Sarzi-PuttiniP,Organspecificautoantibodies:theirroleasmarkersandpredictorsofdiseases.Autoimmunity,2011.高度預(yù)測(cè)將來(lái)狼瘡的發(fā)生，如何防治？羥基氯喹第31頁(yè)，共72頁(yè)。第三十一頁(yè)，共72頁(yè)。８１５可疑SLE病人的資料；２６４例進(jìn)行回顧分析；１３０例符合ＳＬＥ的診斷。２６例在ＳＬＥ診斷前服用ＨＣＱ。JBHarley第32頁(yè)，共72頁(yè)。第三十二頁(yè)，共72頁(yè)。皮質(zhì)激素有相同效果，NSAIDs無(wú)類似的效應(yīng)使用HCQ推遲狼瘡的發(fā)病時(shí)間第33頁(yè)，共72頁(yè)。第三十三頁(yè)，共72頁(yè)。使用HCQ降低自身抗體的產(chǎn)生第34頁(yè)，共72頁(yè)。第三十四頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡前期的維持治療

輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療第35頁(yè)，共72頁(yè)。第三十五頁(yè)，共72頁(yè)。羥基氯喹降低狼瘡的復(fù)發(fā)率基礎(chǔ)用藥，終身使用

第36頁(yè)，共72頁(yè)。第三十六頁(yè)，共72頁(yè)。三類種族人群中的SLE評(píng)估HCQ是否可以降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)第37頁(yè)，共72頁(yè)。第三十七頁(yè)，共72頁(yè)。HCQ降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)

FesslerBJ，eta1．ArthritisRheum，2005；52(5)：1473-1480.1.000.750.500.250.000246810未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的SLE患者比例P=0.014時(shí)間（年）未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的患者比例接受HCQ治療（n=291）未接受HCQ治療（n=227）第38頁(yè)，共72頁(yè)。第三十八頁(yè)，共72頁(yè)。Propensityscore五等分值HCQ服用未服重輕0.00~0.2019(39.6)29(60.4)0.21~0.4043(87.8)6(12.2)0.41~0.6046(95.8)2(4.2)0.61~0.8043(86.0)7(14.0)0.81~1.0049(100.0)0輕中重型SLE用HCQ的情況

LUMINA

Cohort第39頁(yè)，共72頁(yè)。第三十九頁(yè)，共72頁(yè)。早期、長(zhǎng)期使用HCQ的其它益處降低感染、動(dòng)脈硬化和腫瘤的發(fā)生率第40頁(yè)，共72頁(yè)。第四十頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療第41頁(yè)，共72頁(yè)。第四十一頁(yè)，共72頁(yè)。維持期治療是狼瘡治療的重要環(huán)節(jié)療程至少在5年以上HCQ為基礎(chǔ)用藥第42頁(yè)，共72頁(yè)。第四十二頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡腎病

1年有效：80%

復(fù)發(fā)：35%ESRD（10年）：10%10年存活：88%第43頁(yè)，共72頁(yè)。第四十三頁(yè)，共72頁(yè)。重癥狼瘡的維持治療方案HCQ遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠MMF、AZA、MTX、LEF、CyA？安全、有效、經(jīng)濟(jì)第44頁(yè)，共72頁(yè)。第四十四頁(yè)，共72頁(yè)。CTX不適合長(zhǎng)期維持治療生殖抑制育齡期女性的生理及社會(huì)訴求腫瘤肝損等第45頁(yè)，共72頁(yè)。第四十五頁(yè)，共72頁(yè)。CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3個(gè)月，15-24次short-CY組，停止CY后，3名患者在1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)AnnInternMed1993;119:366-9第46頁(yè)，共72頁(yè)。第四十六頁(yè)，共72頁(yè)。Belimumab(Anti-BAFF)抗體完整的人單克隆抗體(IgG1λ)Anti-BAFF對(duì)可溶性人BAFF具有高親和力和特異性

–不與細(xì)胞膜表面的BAFF結(jié)合抑制可溶性BAFF的生物活性近50年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療狼瘡的新藥第47頁(yè)，共72頁(yè)。第四十七頁(yè)，共72頁(yè)。降低疾病活動(dòng)度減少?gòu)?fù)發(fā)相對(duì)安全AnnRheumDis2011;70(Suppl3):124EFFICACYOFBELIMUMABINPATIENTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUS第48頁(yè)，共72頁(yè)。第四十八頁(yè)，共72頁(yè)。價(jià)格？第49頁(yè)，共72頁(yè)。第四十九頁(yè)，共72頁(yè)。

AZA：較為理想可延長(zhǎng)LN患者存活時(shí)間在LN維持期，可達(dá)到與CTX相似的效果白種人不良反應(yīng)發(fā)生率低但國(guó)內(nèi)報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)常見(jiàn)骨髓抑制肝損傷對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生，目前尚沒(méi)有預(yù)防手段第50頁(yè)，共72頁(yè)。第五十頁(yè)，共72頁(yè)。比較MMF和AZA對(duì)狼瘡腎病的維持治療ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2011;70(Suppl3):125治療失敗的比例（%）第51頁(yè)，共72頁(yè)。第五十一頁(yè)，共72頁(yè)。副作用：白人間無(wú)明顯區(qū)別亞裔間，MMF明顯較AZA安全嚴(yán)重白細(xì)胞減少：白人0，亞裔16%第52頁(yè)，共72頁(yè)。第五十二頁(yè)，共72頁(yè)。免疫抑制劑的種族差異MMF在黃種人療效更好，黑人療效最差A(yù)ZA在黃種人似乎更容易出現(xiàn)骨髓抑制CTX在白種人應(yīng)用時(shí)出血性膀胱炎、腫瘤報(bào)道較多，黃種人少見(jiàn)第53頁(yè)，共72頁(yè)。第五十三頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010第54頁(yè)，共72頁(yè)。第五十四頁(yè)，共72頁(yè)。CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)第55頁(yè)，共72頁(yè)。第五十五頁(yè)，共72頁(yè)。CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于靜脈CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004第56頁(yè)，共72頁(yè)。第五十六頁(yè)，共72頁(yè)。NEnglJMed2004;350:971-80第57頁(yè)，共72頁(yè)。第五十七頁(yè)，共72頁(yè)。NEnglJMed2004;350:971-80第58頁(yè)，共72頁(yè)。第五十八頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡腎病的維持治療（至少5年以上）MMF>IvCTXAZA>IvCTXAZA=CyA長(zhǎng)期維持：MMF優(yōu)于AZA羥基氯喹是基礎(chǔ)用藥第59頁(yè)，共72頁(yè)。第五十九頁(yè)，共72頁(yè)。第60頁(yè)，共72頁(yè)。第六十頁(yè)，共72頁(yè)。妊娠生育曾經(jīng)被列為SLE的禁忌癥。而今經(jīng)過(guò)內(nèi)科和婦產(chǎn)科醫(yī)師的共同努力已成為大多數(shù)SLE患者的現(xiàn)實(shí)，但是……第61頁(yè)，共72頁(yè)。第六十一頁(yè)，共72頁(yè)。狼瘡妊娠：高危妊娠狼瘡妊娠圍產(chǎn)兒死亡率：1960–1965：43%，2000-2003：17%JRheumatol2005;32:1709第62頁(yè)，共72頁(yè)。第六十二頁(yè)，共72頁(yè)。

納入：2000-2003，全國(guó)范圍因生產(chǎn)住院患者16.7million；SLE13555狼瘡妊娠母親相關(guān)死亡率為正常人妊娠20倍第63頁(yè)，共72頁(yè)。第六十三頁(yè)，共72頁(yè)。北京協(xié)和醫(yī)院：96例次妊娠18例次為治療性引產(chǎn)和人工流產(chǎn)78例次中：胎兒丟失7例次（9％）新生兒死亡3例母親死亡4例宋亦軍，劉冬舟，劉俊濤、趙巖等，中華內(nèi)科雜志，2008第64頁(yè)，共72頁(yè)。第六十四頁(yè)，共72頁(yè)。妊娠時(shí)機(jī)無(wú)重要臟器受累病情穩(wěn)定至少半年、最好1年以上潑尼松用