第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥第1頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物centralnervoussystemdrugs第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥物antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥antipsychotics第四節(jié)抗抑郁藥antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥analgesics第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物

drugsforneurodegenerationdisease第2頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第3頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)靜催眠藥的分類（發(fā)展）按化學(xué)結(jié)構(gòu)

巴比妥類苯二氮卓類其它類（唑吡坦）1.異戊巴比妥2.地西泮主要學(xué)習(xí)內(nèi)容第4頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)

抗癲癇藥物antiepileptics第5頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗癲癇藥物分類抗癲癇藥主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作按化學(xué)結(jié)構(gòu)不同可分為七類：

環(huán)內(nèi)酰脲類（包括巴比妥類）苯并二氮?類二苯并氮雜?類GABA類似物脂肪羧酸類磺酰胺類其它類鎮(zhèn)靜催眠藥第6頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一典型藥物苯妥英鈉卡馬西平乙內(nèi)酰脲類二苯并氮雜卓類普洛加胺GABA類似物第7頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)

抗精神病藥antipsychotics第8頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用機(jī)制患者腦內(nèi)多巴胺水平過高經(jīng)典的抗精神病藥：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能---鹽酸氯丙嗪藥物構(gòu)象與多巴胺構(gòu)象的關(guān)系。非經(jīng)典的抗精神病藥：可以提高多巴胺的更新率----氯氮平第9頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2.噻噸類（硫雜蒽類）4.丁酰苯類3.二苯并二氮卓類5.其它類1.吩噻嗪類三環(huán)類（結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系？）第10頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一主要內(nèi)容1、重點(diǎn)藥物鹽酸氯丙嗪

2、其它抗精神病藥物三環(huán)類－氯氮平非典型第11頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一前面章節(jié)中涉及的

其它重要知識(shí)點(diǎn)藥物作用的靶點(diǎn)：受體、酶、離子通道…..新藥研發(fā)中先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑藥物代謝的基本過程及規(guī)律—異戊巴比妥電子等排體的概念及應(yīng)用—硫噴妥鈉前藥的定義、特點(diǎn)及作用—普洛加胺、氟奮乃靜庚酸酯……第12頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)

抗抑郁藥antidepressants第13頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抑郁癥屬精神病表現(xiàn)情緒異常低落（兩周以上）常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀第14頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抑郁癥是目前發(fā)病率最高的精神疾病之一。女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，年輕人發(fā)病率略高于老年人。全世界患有抑郁癥的人數(shù)在不斷增長(zhǎng)，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球抑郁癥發(fā)病率約為11％，全球約有3.4億抑郁癥患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)15歲及以上成年人精神疾病患病率約為17%，其中抑郁癥約為5%，焦慮癥約5%，藥物、酒精等物質(zhì)賴癥約5%。（2011年10月23日，工人日?qǐng)?bào)）第15頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抑郁癥的病因可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

精神分裂癥的病因？與何種物質(zhì)有關(guān)？20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。第16頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抑郁癥的治療抗抑郁藥物---調(diào)節(jié)腦內(nèi)去甲腎上腺素NE及5-羥基色胺5-HT的含量心理治療嚴(yán)重者可用電休克治療電休克治療是一種用短暫時(shí)間、適量電流通過病人大腦，使病人暫時(shí)意識(shí)喪失，全身抽搐，從而達(dá)到治療目的的一種方法。第17頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗抑郁藥分類按作用機(jī)制1.單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）2.5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）3去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）4.其它類第18頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一本節(jié)重點(diǎn)藥物鹽酸氟西汀鹽酸丙咪嗪

去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑5-羥色胺重?cái)z取抑制劑第19頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）單胺氧化酶（MAO）可催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活。單胺氧化酶抑制劑可抑制NE、腎上腺素、5-HT等的代謝失活，減少腦內(nèi)5-HT和NE的氧化脫胺代謝----使腦內(nèi)受體部位神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和NE的濃度增加。在抗結(jié)核藥異煙肼的使用中發(fā)現(xiàn)，但該類藥物（異煙肼、苯乙肼、異卡波肼等）副作用大，限制了其使用。第20頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一選擇性單胺氧化酶抑制劑MAO有兩種亞型：A和B其中：MAO-A與NE和5-HT的代謝脫胺有關(guān)---抗抑郁藥的靶酶嗎氯貝胺托洛沙酮不良反應(yīng)較輕第21頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.5-羥色胺重?cái)z取抑制劑

氟西汀N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽(N-methyl-g-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine)又名百憂解第22頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一開發(fā)歷程禮來(lái)公司(Lily)研制的一種新型抗抑郁藥，被稱為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑1987年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Prozac用于治療抑郁癥；1994年，被批準(zhǔn)用于治療強(qiáng)迫性障礙癥1996年，被批準(zhǔn)用于治療貪食癥1999年，被批準(zhǔn)用于治療老年抑郁癥副作用很小----迅速取代了其它的抗抑郁藥。Prozac每年的銷售額最高達(dá)26億美元，占當(dāng)年禮來(lái)公司收入的四分之一。啟示一第23頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一后期研發(fā)其他制藥公司也迅速跟進(jìn)：葛蘭素史克：Paxil鹽酸帕羅西汀

，1997年上市輝瑞：Zoloft鹽酸舍曲林

，1999年上市Me-too或me-better模式的新藥開發(fā)Prozac在2001年8月專利已到期，現(xiàn)在按照通用名藥氟西汀（Fluoxetine）進(jìn)行銷售，價(jià)格比原來(lái)下降了80%。----比它貴得多的Paxil和Zoloft都名列十大暢銷藥中，而氟西汀卻不是。禮來(lái)公司對(duì)策：申請(qǐng)了每周服用一次的Prozac的專利。與通用名藥Prozac相同的藥物、相同的劑量，但是卻貴出3.5倍。啟示二啟示三第24頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一手性因素與代謝含手性碳原子S體的活性較強(qiáng)，用外消旋體在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢第25頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用機(jī)制與特點(diǎn)選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類（去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑）抗抑郁藥相比療效相當(dāng)

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性第26頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram同類藥物作用相似結(jié)構(gòu)差異較大構(gòu)效關(guān)系不明確氟西汀第27頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類）鹽酸丙咪嗪N,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽(3-(10,11-dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl)propyldimethylaminehydrochloride)與抗癲癇藥卡馬西平的母核相同第28頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三環(huán)結(jié)構(gòu)///乙撐基替代吩噻嗪的硫原子氯丙嗪—抗精神病藥第29頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一發(fā)現(xiàn)1940s合成的二芐亞胺化合物之一動(dòng)物試驗(yàn)--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥

第30頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一穩(wěn)定性固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗(yàn)中發(fā)生降解第31頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障第32頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一代謝途徑-22-羥基化失活去甲丙咪嗪地昔帕明

第33頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床應(yīng)用用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥小兒遺尿第34頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成第35頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一類似藥物——電子等排體的應(yīng)用第36頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一SNRI類抗抑郁藥5-羥色胺和去甲腎上腺素能重?cái)z取抑制劑同時(shí)抑制5-HT和NA的重?cái)z取文拉法辛（惠氏Wyeth）：治療焦慮性抑郁癥，對(duì)中度和重度抑郁癥均有良好的效果1994年上市。2008年全球銷售額最高的抗抑郁藥物，達(dá)39.3億美元第37頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一本節(jié)重點(diǎn)藥物鹽酸氟西汀鹽酸丙咪嗪

去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑5-羥色胺重?cái)z取抑制劑第38頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)

鎮(zhèn)痛藥

analgesics

第39頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一疼痛作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映

保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈的疼痛嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命血壓降低呼吸衰竭甚至導(dǎo)致休克第40頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)痛藥的分類1.解熱鎮(zhèn)痛藥（非甾類抗炎藥）抑制前列腺素生物合成（環(huán)氧合酶）通常用于外周鈍痛的鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用，無(wú)成癮性2.麻醉性鎮(zhèn)痛藥，簡(jiǎn)稱鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用用于嚴(yán)重創(chuàng)傷及燒傷等銳痛兩類藥物的作用機(jī)制不同，適應(yīng)癥和副作用也不同

第41頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

麻醉性鎮(zhèn)痛藥“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）第42頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一與阿片受體相關(guān)藥物的類型阿片受體激動(dòng)劑

阿片受體部分激動(dòng)劑（混合型激動(dòng)-拮抗劑）阿片受體拮抗劑

第43頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)痛藥按來(lái)源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）半合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥第44頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一.嗎啡及其衍生物二.合成鎮(zhèn)痛藥三.阿片受體和內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)四.阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系第45頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一.嗎啡及其衍生物

嗎啡Morphine17-甲基-3-羥基-4,5a-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6a-醇鹽酸鹽三水合物((5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-olhydrochloridetrihydrate)第46頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一來(lái)源阿片（opium）是罌粟科植物罌粟的未成熟的蒴果被劃破后流出的白色漿汁，干燥后呈棕黑色膏狀物內(nèi)含生物堿，三萜類和甾類等多種復(fù)雜成分。具有成癮性。

第47頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一48阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%第48頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1805年從阿片中分離出嗎啡1923年確定了嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)1952年完成了化學(xué)全合成工作。阿片濾液提取液堿液粗品精品加熱過濾溶劑提取堿化分層鹽析過濾精制成鹽水生石灰第49頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一全合成第50頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一光學(xué)活性天然存在的Morphine為左旋體

五個(gè)手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14[a]20D

－110.0°~115.0°第51頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一幾何異構(gòu)乙胺鏈與C-5、6、14上的氫順式

乙胺鏈與C-4，5的氧橋反式

乙胺鏈第52頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一環(huán)的并合

B/C環(huán)呈順式

C/D環(huán)呈反式

C/E環(huán)呈順式十氫萘順式反式第53頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一理化性質(zhì)1，酸堿性2，還原性3，脫水及分子重排4，鑒別反應(yīng)第54頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0第55頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一堿性叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0

能與酸生成穩(wěn)定的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等中國(guó)藥典：鹽酸鹽第56頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一酸性3位酚羥基顯弱酸性

pKa9.9可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解不與NH4OH成鹽溶解第57頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一還原性含酚及氮雜環(huán)pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;水溶液放置后，也可被氧化變色嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。第58頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一氧化產(chǎn)物雙嗎啡（偽嗎啡）N-氧化嗎啡第59頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2脫水及分子重排生成阿樸嗎啡

對(duì)嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床上用作催吐劑

第60頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一阿樸嗎啡的性質(zhì)具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化可被稀硝酸氧化為鄰二醌呈紅色

嗎啡的鑒別第61頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一嗎啡的鑒別反應(yīng)a,鐵氰化鉀+三氯化鐵作用b,中性三氯化鐵試液c,甲醛硫酸試液d,鉬酸銨硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸鉀溶液+氨水f,亞硝酸反應(yīng)第62頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一吸收與代謝口服易自胃腸道吸收肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射60～70%的Morphine在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合第63頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一代謝1%脫甲基為去甲基嗎啡

去甲基嗎啡活性低、毒性大

20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出第64頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用及副作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用用于抑制劇烈疼痛麻醉前給藥便秘的不良反應(yīng)

——腸道中存在有阿片受體第65頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用難點(diǎn)：活性和成癮性一般同時(shí)增大或減小。第66頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)改造藥物可待因海洛因氫可酮第67頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-環(huán)氧-7，8-二去氫嗎啡喃-6-醇磷酸鹽倍半水化合物第68頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為Morphine的20%，體外活性僅0.1%鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，適用于中度疼痛，作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一

有輕度成癮性

第69頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一麻醉性的鎮(zhèn)痛藥按來(lái)源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）半合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥第70頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第71頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二.合成鎮(zhèn)痛藥1.嗎啡喃類—左啡諾2.苯并嗎喃類--噴他佐辛3.哌啶類--鹽酸哌替啶4.氨基酮類--鹽酸美沙酮5.其它類—地佐辛第72頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.苯并嗎喃類

--噴他佐辛

Pentazocine(±)-1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亞甲基-3-苯并吖辛因-8-醇((2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol)又名鎮(zhèn)痛新第73頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一苯嗎喃類苯嗎喃類三環(huán)（ABD）化合物非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥第74頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一光學(xué)活性三個(gè)手性碳，具旋光性左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型用消旋體第75頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用部分激動(dòng)劑作用型受體

大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一為Pethidine的三倍副作用小，成癮性小第76頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)改造變換氮原子上的取代基非那羅辛氟鎮(zhèn)痛新第77頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.哌啶類

--鹽酸哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicacidethylesterhydrochloride)又名度冷?。╠olantin）、嘜啶（meperidine）第78頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物第79頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一發(fā)現(xiàn)最初作為阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床第80頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成第81頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定

易吸潮，應(yīng)密閉保存制成的片劑吸潮后易變黃第82頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一理化性質(zhì)水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞第83頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一代謝主要代謝物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄第84頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一臨床作用阿片受體激動(dòng)劑用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性為Morphine的1/10但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少第85頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一哌替啶作用特點(diǎn)起效快，作用時(shí)間短常用于分娩疼痛對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小具有解痙作用口服效果較Morphine好第86頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一同類藥物氮原子上基團(tuán)改變阿尼利定安那度爾芬太尼

酯基的改變

環(huán)上取代基的引入等第87頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一芬太尼為μ阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛作用約為哌替啶的500倍，嗎啡的80倍第88頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.氨基酮類

---鹽酸美沙酮4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽酸鹽(6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride)第89頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一旋光性一個(gè)手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體（[]-145°）>右旋體用外消旋體第90頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)開鏈化合物具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象羰基碳帶部分正電荷氮上孤電子對(duì)有親核性第91頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用第92頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用特點(diǎn)治療指數(shù)有效劑量(0.48-0.85mg/L)中毒劑量(74mg/L)接近，安全度小成癮性較小用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）第93頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成為何產(chǎn)生這兩種異構(gòu)體？第94頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第95頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一同類藥物(氨基酮類)鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺第96頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成鎮(zhèn)痛藥1.嗎啡喃類2.苯嗎喃類3.苯基哌啶類4.氨基酮類5.其它類噴他佐辛鹽酸哌替啶鹽酸美沙酮第97頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三.阿片受體和內(nèi)源性阿片樣

鎮(zhèn)痛物質(zhì)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用具有高效性、選擇性及立體專屬性1973年發(fā)現(xiàn)鼠腦內(nèi)存在立體特異性的阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)合位點(diǎn)證實(shí)了阿片受體的存在，已發(fā)現(xiàn)阿片受體分為、、和σ四種逐漸揭示了嗎啡類藥物的作用機(jī)制第98頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一受體分型效應(yīng)鎮(zhèn)痛呼吸抑制瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快m脊髓以上水平++縮小減少++++++脊髓水平++縮小減少++++++脊髓水平+---+煩躁不安+--散大--致幻煩躁不安++不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)阿片受體亞型及興奮效應(yīng)第99頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一Morphine的作用機(jī)制Morphine是、、三種受體的激動(dòng)劑作用強(qiáng)度>>

第100頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥阿片受體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)孤兒受體（

orphanreceptor）在結(jié)構(gòu)上與受體非常類似，但沒有或未發(fā)現(xiàn)其特異性配體的受體樣分子。常見于核受體家族第101頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腦啡肽1974年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個(gè)腦啡肽（Enkephalins）亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）第102頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腦啡肽

在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用第103頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一內(nèi)啡肽（Endorphins）在垂體中分離出-內(nèi)啡肽（

-endorphin）強(qiáng)啡肽A（DynorphinA）現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與Morphine作用相似的肽類20多種第104頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)分析腦啡肽具有類似嗎啡的部份立體結(jié)構(gòu)嗎啡具有鎮(zhèn)痛作用的根本原因第105頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮四.阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系第106頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方配體與受體的“鎖鑰“關(guān)系第107頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一阿片三點(diǎn)結(jié)合受體模型

—對(duì)鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)要求①具有一個(gè)堿性中心。此堿性中心在生理pH下部分解離后帶有正電荷，與受體表面的陰離子受點(diǎn)締合。②具有一個(gè)平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)，通過范德華力相互作用。③烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中C15／C16）凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)－a.陰離子受點(diǎn)b.適合芳環(huán)的平坦區(qū)c.凹槽第108頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一埃托啡及其衍生物與μ阿片受體結(jié)合圖像---四點(diǎn)模型

埃托啡的鎮(zhèn)痛活性比嗎啡高上萬(wàn)倍第109頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一鹽酸納洛酮--阿片受體純拮抗劑

NaloxoneHydrochlorideMorphine17位N上取代基的變化可使阿片受體激動(dòng)劑變?yōu)檗卓箘┑?10頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一naloxone與受體的作用模型

四點(diǎn)和五點(diǎn)模型--兩個(gè)輔助區(qū)域羥基的作用—開關(guān)第111頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一納洛酮的用途阿片受體純拮抗劑

拮抗強(qiáng)度為>>

解毒劑用作麻醉藥過量時(shí)工具藥物對(duì)Morphine受體研究重要第112頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)痛藥的分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）半合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥第113頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝?、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)第114頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一受體分型效應(yīng)鎮(zhèn)痛呼吸抑制瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快m脊髓以上水平++縮小減少++++++脊髓水平++縮小減少++++++脊髓水平+---+煩躁不安+--散大--致幻煩躁不安++不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)哌替啶作用于m受體亞型，噴他佐辛作用于受體后者副作用小第115頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.尋找專屬性的κ受體激動(dòng)目前一些κ受體激動(dòng)劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對(duì)κ受體結(jié)合選擇性不高，在與κ受體結(jié)合的同時(shí)，也能與受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用尋找專屬性的κ受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥第116頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.提高對(duì)受體亞型的選擇性發(fā)現(xiàn)受體具有可能微小差別的二種亞型1和2

1受體為純鎮(zhèn)痛受體2受體與一些副作用有關(guān)如呼吸抑制作用等

尋找專屬性的1受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥第117頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)可望找到新型無(wú)成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反應(yīng)第118頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一嗎啡及該類鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)現(xiàn)歷程阿片的鎮(zhèn)痛作用嗎啡衍生物—可待因結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化物—噴他佐辛、鹽酸哌替啶阿片受體模型（三點(diǎn)模型、四、五點(diǎn)模型）受體亞型的研究新鎮(zhèn)痛藥的研究藥物研發(fā)的思路及一般方法！第119頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一本節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1，重點(diǎn)藥物嗎啡，哌替啶2，嗎啡受體及其與鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)的關(guān)系3，成癮性和研究方向第120頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第121頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”第122頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一毒品的危害性

毒品的危害,可以概括為“毀滅自己,禍及家庭,危害社會(huì)”十二個(gè)字。

（1）毒品嚴(yán)重危害人的身心健康；

（2）毒品問題誘發(fā)其他違法犯罪，破壞正常的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)秩序；

（3）毒品問題滲透和腐蝕政權(quán)機(jī)構(gòu)，加劇腐敗現(xiàn)象；

（4）毒品問題給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。第123頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一什么是毒品？

根據(jù)《刑法》第357條的規(guī)定：毒品是指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因以及國(guó)家規(guī)定管制的其它能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。

第124頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一遠(yuǎn)離毒品，珍愛生命甲基苯丙胺(冰毒)

搖頭丸第125頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一什么是冰毒？

冰毒：化學(xué)名稱叫甲基苯丙胺，在麻黃素化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造而來(lái),故又稱去氧麻黃素白色細(xì)微狀結(jié)晶物質(zhì)，其形狀與普通冰塊相似，故稱之為“冰毒”。小劑量時(shí)有短暫的興奮抗疲勞作用,故其丸劑又有“大力丸”之稱“冰毒”最大的特點(diǎn)是第一次使用便會(huì)上癮，毫無(wú)辦法解脫，因此，它被稱為“毒品之王”。它能大量耗盡人的體力和免疫功能，長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致情緒低落及疲倦、精神失常，損害心臟、腎和肝，嚴(yán)重者甚至死亡。第126頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一什么是“搖頭丸”？

“搖頭丸”是安非他明類衍生物，是亞甲基二氧甲基安非他明的片劑屬中樞神經(jīng)興奮劑，是我國(guó)規(guī)定管制的精神藥品“搖頭丸”是其俗稱，意為能使人搖頭的藥丸。第127頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一什么是海洛因？海洛因(Heroin)，即二乙酰嗎啡,呈灰白色粉末狀,也就是人們所說的“白粉”、“白面”。1874年，英國(guó)倫敦圣瑪麗醫(yī)院經(jīng)人工合成海洛因。其簡(jiǎn)要過程是：從罌粟果實(shí)中收取漿汁,風(fēng)干后制成鴉片,將鴉片溶于水,經(jīng)化學(xué)過程制成嗎啡,再將嗎啡經(jīng)過不同的化學(xué)處理合成粗制海洛因,粗制海洛因經(jīng)進(jìn)一步純化,便成為海洛因。1898年,拜爾(Bayer)藥物化學(xué)公司將海洛因作為戒斷藥批量生產(chǎn),用其治療嗎啡成癮,但在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其成癮性比嗎啡更為強(qiáng)烈,其藥效與毒性達(dá)到同等數(shù)量嗎啡的3～5倍。各國(guó)取消了海洛因在臨床上的應(yīng)用。海洛因的合成，不僅沒有成為藥品造福人類,反而成了危害人類的“白色瘟疫”。第128頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一毒品的基本特征是什么？

（1）具有依賴性

（2）具有非法性

（3）具有危害性第129頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一毒品與藥品有什么區(qū)別？毒品與藥品，往往具有雙重的屬性：

（1）合理用于醫(yī)療目的、用以為病人解除病痛的就是藥品,反之，濫用的就是毒品。麻醉性鎮(zhèn)痛劑與部分精神藥品就屬此種情況，如嗎啡針劑、阿片片、復(fù)方桔梗散、可卡因、杜冷丁、鹽酸二氫埃托啡等。

（2）藥品是出于醫(yī)療的需要，具有醫(yī)療價(jià)值；而毒品本身不具有藥用價(jià)值，不是出于醫(yī)療目的而生產(chǎn)或使用。如海洛因、大麻、冰毒及搖頭丸等,它們?cè)谂R床上不具有任何藥用價(jià)值，僅有毒品單一的屬性。

（3）“藥品”和“毒品”具有雙重性質(zhì)，違背法律規(guī)定生產(chǎn)、使用的藥品就是毒品，法律規(guī)定范圍之內(nèi)的就是藥品。第130頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第131頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第六節(jié)

神經(jīng)退行性疾病治療藥物第132頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、抗帕金森病藥帕金森病又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)障礙，并伴有知覺、識(shí)別和記憶障礙，是中老年人的常見病。第133頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一發(fā)病原因DA和乙酰膽堿之間的平衡被打破，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對(duì)亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀。第134頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗帕金森病藥物分類根據(jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥外周脫羧酶抑制劑多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺加強(qiáng)劑其它藥物大多與多巴胺有關(guān)第135頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.擬多巴胺藥--左旋多巴化學(xué)名:（-）-3-（3,4-二羥基苯基）-L-丙氨酸又名左多巴、L-dopa第136頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及穩(wěn)定性手性中心，藥用L-左旋體，是制藥工業(yè)中第一個(gè)采用不對(duì)稱催化大量制備的手性藥物。具有鄰苯二酚的結(jié)構(gòu)，易被氧化水溶液久置可變黃、紅紫直至黑色，注射液加L-半胱氨酸鹽酸鹽作抗氧化劑第137頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一體內(nèi)代謝大部分代謝為DA（只有L-多巴才能被催化脫羧），主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。生物前體第138頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用和副作用：廣泛用于治療各類型帕金森病患者，無(wú)論年齡、性別差異和病程長(zhǎng)短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用。外周不良反應(yīng)多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)。第139頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一前藥--左旋多巴乙酯左旋多巴口服后95%在外周被脫羧酶轉(zhuǎn)化為DA，不能透過血腦屏障，生物利用度低、不良反應(yīng)多臨床可與外周脫羧酶抑制劑合用前藥-左旋多巴乙酯，經(jīng)十二指腸水解酶水解為左旋多巴而發(fā)揮作用第140頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.外周脫羧酶抑制劑外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

卡比多巴芐絲肼carbidopabenserazide第141頁(yè)，共152頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體激動(dòng)劑能選擇性地激動(dòng)多巴胺受體，特別是選擇性地激動(dòng)D2受體，從而發(fā)揮作用。

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