第20章-解熱鎮(zhèn)痛藥

第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

同濟醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系王芳antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugsObjectivesTostatesharedtherapeuticactivitiesofNSAIDsTounderstandthedifferencebetweentheactionmechanismsofaspirinandotherNSAIDs.Tomasterthetherapeuticusesandtoxiceffectsofaspirin.TomasterthepharmacologicalpropertiesofotherNSAIDs,includingspecificCOX-2inhibitors公元前，柳樹皮——止痛1836年，Pina分離到水楊酸1897年，Hoffman合成乙酰水楊酸1899年，阿司匹林上市History1.Aspirin阿司匹林

(Aspirin,乙酰水楊酸)

酯酶水解醫(yī)生，我感冒了，頭痛，還在發(fā)燒，咳咳咳吃點阿司匹林吧病例一阿司匹林0.5g

治療：tid，連續(xù)服用12周，囑患者飯后服用，同時加用法莫替丁

20mg,tid,口服。

治療一周后關(guān)節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)。阿司匹林1.2g病例二：女，55歲，患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎半年。主要癥狀：半年前出現(xiàn)手指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及僵硬感，伴乏力，多汗。Questions:1、Whycanaspirinbeusedinthesediseases

2、Whyhasitdifferenceindosewhenaspirinbeusedinthesediseases①Fever,headache②Atrophicarthritis③Coronaryheartdisease①Fever,headache－0.5g②Atrophicarthritis－1.2g③Coronaryheartdisease－75mgmechanismofaction:Inhibitthesynthesisofprostaglandins(PGs)Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)(cyclo-oxygenase,COX)保護胃黏膜MechanismofactionofNSAIDsInhibitionofprostaglandinsynthesisMoleculartarget:cyclooxygenase(COX)藥理作用及臨床應(yīng)用Antipyreticaction（—）1.解熱作用常用劑量阿司匹林頭痛感冒發(fā)燒，阿司匹林一包。外源性致熱源中性粒細胞內(nèi)源性致熱原PG合成增加體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱，散熱，發(fā)熱（—）阿司匹林2.鎮(zhèn)痛作用組織損傷、炎癥化學(xué)物質(zhì)生成和釋放組胺、緩激肽PGs致痛感覺神經(jīng)末梢痛覺增敏致痛作用增強致痛AnalgesicactionEffectiveagainstpainassociatedwithinflammationortissuedamagebecausetheydecreaseproductionofthePGsthatsensitizenociceptorstoinflammatorymediatorssuchasbradykinin.CentralCOX-2inhibitionmaybeanalternativeanalgesicmechanismofNSAIDs用于臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)對嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效

why特點（同嗎啡比較）①鎮(zhèn)痛程度？②作用部位？③是否產(chǎn)生欣快感與成癮性？2.鎮(zhèn)痛作用Anti-inflammatoryactions

協(xié)同作用（—）非特異性致炎物質(zhì)擴張血管、毛細血管通透性增加、致炎擴張血管、毛細血管通透性增加、痛覺增敏

炎癥增強組胺、緩激肽、5-HTPGs3.抗炎作用阿司匹林對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效。不能根治，也不能防止疾病發(fā)展和合并癥的發(fā)生－symptomatictreatment

較大劑量3.抗炎作用4.抗血小板聚集，抗血栓形成:

TXA2合成酶

TXA2花生四烯酸PG過氧化物

PGI2

PGI2合成酶機制:抑制血小板環(huán)氧酶抑制TXA2的生成

小劑量阿司匹林環(huán)氧酶(血小板)40-80mg/d環(huán)氧酶（血管內(nèi)膜）阿司匹林應(yīng)用：防治血栓性疾病，如冠心病、心肌梗死、腦血栓形成，及手術(shù)后有靜脈血栓形成傾向患者。老樹發(fā)新芽4.抗血小板聚集，影響血栓形成

防治老年性癡呆（100mg/d）治療結(jié)腸癌（300mg/d，5年）治療全身性肥大細胞增多癥治療先天性醛固酮增多癥

提示：阿司匹林作用機制可能不止局限于PG系統(tǒng)。探索體內(nèi)過程：

阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時達峰濃度阿司匹林血漿濃度甚低，吸收后水解為水楊酸水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%水楊酸鹽主要經(jīng)過肝藥酶代謝小劑量水楊酸(1g以下)按一級動力學(xué)進行，半衰期2-3小時，大于1g以上按零級動力學(xué)進行，半衰期15-30小時

水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進排泄。1.胃腸道反應(yīng)：①惡心、嘔吐Ⅰ對胃黏膜的直接刺激作用Ⅱ較大劑量能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)②胃潰瘍、胃（無痛性）出血

因抑制COX-1，干擾了PGs（PGE2）對胃粘膜的保護作用【不良反應(yīng)】凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集大劑量抑制肝臟合成凝血酶原3.過敏反應(yīng):

蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。水楊酸反應(yīng)：過量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。需立即停藥，并施行各種對癥治療，輸氧、給維生素K、靜滴碳酸氫鈉5.瑞氏綜合征（Reye’ssyndrome)患病毒感染性發(fā)熱的兒童和青少年，服用阿司匹林出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害和腦病1986年后多以對乙酰氨基酚代替阿司匹林在兒童應(yīng)用——罕見2.對氨基酚類對乙酰氨基酚（Acetaminophen)非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，又名撲熱息痛（paracetamol）解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢且持久，強度與阿司匹林相當(dāng)，但抗炎作用較弱。臨床用于解熱鎮(zhèn)痛短期應(yīng)用不良反應(yīng)少見，大劑量長期應(yīng)用可致嚴(yán)重的肝、腎損害（毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰對位苯醌亞胺所致）丙酸類布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）非諾洛芬（fenoprofen）酮洛芬（ketoprofen）氟比洛芬（flurbiprofen）奧沙普秦（oxaprozin）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎對癥治療腱鞘炎、滑囊炎、原發(fā)性痛經(jīng)布洛芬（ibuprofen，brufen）第一個被廣泛使用的丙酸類tNSAIDs，非處方藥可緩慢進入滑膜腔，血藥濃度降低后關(guān)節(jié)腔內(nèi)仍能保持較高的濃度。易透過胎盤和進入乳汁中有較強的抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用，胃腸道反應(yīng)較輕，長期服用仍應(yīng)payattention孕婦、哺乳期婦女及哮喘患者禁用t1/2為12-15小時，bid較強的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用，適用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)等。對三叉神經(jīng)痛、頭痛有較好療效胃腸道不良反應(yīng)程度較輕

萘普生（naproxen）吡羅昔康（炎痛喜康，piroxicam，feldene）抑制COX，中性粒細胞激活、抑制軟骨組織的蛋白聚酶和膠原酶活性起效慢美洛昔康（meloxicam）：對COX-2有一定的選擇性抑制作用。與塞來昔布相似，但被視為非選擇性的COX抑制藥4.烯醇酸類臨床應(yīng)用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎的長期療效與阿司匹林、吲哚美辛和萘普生相似主要優(yōu)點是半衰期長，每天只需用藥1次。最強的PG合成酶抑制藥，有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對炎性疼痛鎮(zhèn)痛效果明顯。吲哚美辛(Indomethacin，消炎痛)5.其他有機酸類不良反應(yīng)多且嚴(yán)重胃腸道：厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)潰瘍中樞：眩暈、額痛、精神失常肝損害：黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高。中性粒細胞和血小板↓,再生障礙性貧血過敏反應(yīng)：皮疹、哮喘不用于常規(guī)的抗炎和鎮(zhèn)痛：關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、腱鞘炎、強直性脊椎炎、痛經(jīng)等新生兒動脈導(dǎo)管未閉（尿量<0.6ml/(kg.h)，停藥）舒林酸（sulindac，蘇林大）前體藥物，體內(nèi)代謝后活性增加500倍作用與應(yīng)用均與吲哚美辛相同雙氯芬酸（diclofenac)歐洲最常用的tNSAIDs對COX－2有一定的選擇性抑制作用尼美舒利（nimesulide)：選擇性COX-2抑制劑COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2 前列環(huán)素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發(fā)炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮(zhèn)痛作用生理保護功能內(nèi)毒素,細胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2羅非昔布rofecoxib伐地昔布valdecoxib塞來昔布celecoxib帕瑞昔布parecoxib艾托昔布etoricoxib魯米昔布lumiracoxib6.COX-2選擇性抑制藥

TakenoffthemarketWarningforcardiovascularriskMechanismofaction:InhibitCOXinhibitthesynthesisofPGsPharmacologicaleffectsofaspirin:Relievefever

AnalgesiceffectAnti-inflammatoryeffectAnti-thrombuseffectThromboem-bolicdiseaseSummaryFeverInflammatorypain

Rheumaticandatrophicarthritis

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療藥物慢性進行性關(guān)節(jié)部位炎癥，伴有滑膜、軟骨和骨質(zhì)的破壞，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形僵直——自身免疫性疾病早期使用改變病情的抗風(fēng)濕病藥物免疫抑制藥/免疫調(diào)節(jié)藥

糖皮質(zhì)激素

甲氨喋呤、柳氮磺吡啶