他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2021/10/101他汀類藥物的不良反應(yīng)

肝毒性肌毒性腎臟損害致新發(fā)糖尿病的發(fā)生其他不良反應(yīng)主要介紹2021/10/102劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN多見(jiàn)于開(kāi)始治療/增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi),一過(guò)性增高常見(jiàn)絕大多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無(wú)明確關(guān)系（1/100萬(wàn)，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報(bào)道他汀可引起遺傳易感個(gè)體的肝臟自身免疫攻擊不良反應(yīng)(一)

---肝毒性轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

2021/10/103肝毒性發(fā)生機(jī)制機(jī)制：他汀致肝酶升高的機(jī)制仍不清楚可能是因該藥物引起肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏也可能與以下一些機(jī)制有關(guān)：①肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng)②合并脂肪肝；③同時(shí)使用可能導(dǎo)致肝酶升高藥物；④大量飲酒等。2021/10/104Circulation.2005;111:3051-3057不同他汀肝臟不良事件發(fā)生率051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝臟不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方3540肝臟不良事件：報(bào)告的肝臟不良事件。2021/10/105他汀相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的臨床處理我國(guó)的血脂異常防治指南建議，藥物治療開(kāi)始后4-8周復(fù)査肝功能，如無(wú)異常，則逐步調(diào)整為6-12個(gè)月復(fù)査一次如AST或ALT超過(guò)3×ULN，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)査肝功能，直至恢復(fù)正常。輕度的肝酶升高小于3×ULN并不是治療的禁忌證，患者可以繼續(xù)服用他汀類藥物，部分患者升高的ALT可能會(huì)自行下降。2021/10/106他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)治療前:是否常規(guī)檢測(cè)肝功能治療中:詢問(wèn)患者是否按要求檢測(cè)肝酶按照他汀說(shuō)明書(shū)定期復(fù)查2021/10/107他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)他汀類藥物相關(guān)肝臟損害,臨床醫(yī)生排除其他原因:(如下)肥胖癥,糖尿病,酒精濫用,脂肪肝等肝,膽,胰疾病其他可能引起肝功能損害的藥物:抗腫瘤、抗結(jié)核、抗過(guò)敏、類固醇、抗風(fēng)濕、抗生素、治發(fā)熱、抗真菌等非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等心肌損害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等)甲狀腺疾病;劇烈運(yùn)動(dòng)等2021/10/108他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)乏力不適黃疸肝臟腫大嗜睡若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時(shí)告知藥師或醫(yī)師他汀治療過(guò)程中是否出現(xiàn)以下癥狀2021/10/109他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(四)患者出現(xiàn)上述癥狀同時(shí)生化檢查血清膽紅素升高,轉(zhuǎn)氨酶升高,肝損害可能性大,應(yīng)立即停藥并建議患者轉(zhuǎn)肝病科若不能排除他汀與肝損害之間的關(guān)系,不應(yīng)再次給予他汀治療2021/10/1010他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(五)他汀長(zhǎng)期治療過(guò)程中出現(xiàn)下列情況，調(diào)整治療方案患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性孤立的轉(zhuǎn)氨酶增高:--輕度增加,(1-3倍),無(wú)需減量或停藥--3倍以上,隨訪,重復(fù)檢測(cè)--半月內(nèi)連續(xù)兩次>3倍,減量或換藥2021/10/1011已有肝臟疾病患者應(yīng)限制他汀使用嗎?

禁忌癥:

失代償性肝硬化,急性肝功能衰竭謹(jǐn)慎使用:

代償性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代償期肝硬化患者可以安全的接收他汀治療

(美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀安全性工作組報(bào)告2006)2021/10/1012他汀類藥物的不良反應(yīng)(二)---肌毒性

他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病表現(xiàn)：為肌痛或肌無(wú)力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增高的血清他汀類藥物濃度；發(fā)生率:肌肉癥狀2-5%,橫紋肌溶解<1/百萬(wàn)(FDA)且與劑量相關(guān);臨床常用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例相當(dāng)服用他汀類藥物所致肌病相關(guān)ADR的癥狀出現(xiàn)時(shí)間由服藥后數(shù)小時(shí)至持續(xù)用藥9年以上不等，中位時(shí)間為19d危害：肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；2021/10/1013肌肉癥狀的定義1.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–282.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57輕、中度的肌肉癥狀（肌痛）相對(duì)常見(jiàn)，有7%的服用他汀的門診患者報(bào)告有肌痛2疾病定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高肌炎有肌肉癥狀伴CK升高肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高

(以超過(guò)正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)2021/10/1014肌毒性發(fā)生機(jī)制他汀肌毒性的確切機(jī)制還不清楚，可能機(jī)制包括：(1)引起肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Qm缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；(2)抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；(3)抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，使硒蛋白合成減少2021/10/10152021/10/1016肌毒性的易患因素(1)高齡（尤其大于80歲）患者，女性多(2)體型瘦小、虛弱者。(3)多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見(jiàn)）(4)多種藥物合用。(5)特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)。(6)合用特殊藥物或飲食（如酗酒）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等及大量西柚汁(7)他汀用量：大劑量他汀較小劑量他汀導(dǎo)致CK嚴(yán)重升高的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；（8）特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過(guò)程中出現(xiàn)無(wú)法解釋的肌肉痙攣等；（9）遺傳因素2021/10/1017肌毒性的臨床處理在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力癥狀以及排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。

（1）如果患者報(bào)告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK，并與治療前水平進(jìn)行比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平。

（2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見(jiàn)的原因，如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。對(duì)于有上述癥狀而聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動(dòng)。（3）當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lO×ULN），應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測(cè)CK平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化（應(yīng)及時(shí)停藥）。如果連續(xù)檢測(cè)CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時(shí)停藥，然后決定是否或何時(shí)再開(kāi)始他汀類藥物治療。

（4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時(shí)住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況。2021/10/1018他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)開(kāi)始治療前詢問(wèn)患者是否檢測(cè)CK基礎(chǔ)值?治療中（尤其是在治療后的一個(gè)月內(nèi)）詢問(wèn)患者是否有如下癥狀?肌肉不適,乏力肌痛,觸痛褐色尿并告知若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)師或藥師2021/10/1019他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)

如出現(xiàn)下述情況,須調(diào)整治療:

患者報(bào)告有肌肉觸痛,壓痛或疼痛等可能肌肉癥狀,檢測(cè)CK并并與基礎(chǔ)值比較若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常見(jiàn)的原因,如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng).同時(shí)密切關(guān)注CK變化.囑病人每周監(jiān)測(cè)CK,若CK進(jìn)行性增高,應(yīng)慎重考慮,予以減量或停藥.

CK高于10倍ULN,停止治療2021/10/1020他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)如果患者無(wú)肌痛癥狀,在他汀治療前,治療時(shí)或治療后,有中度的CK升高,這些患者常可接受他汀治療而無(wú)損害。應(yīng)格外密切的觀察癥狀，頻繁檢測(cè)CK。如果患者患者無(wú)肌痛癥狀，檢測(cè)CK高于10倍ULN，予以停藥，隨訪患者至CK下降至正常，然后任選一種他汀再開(kāi)始治療，如果可能，應(yīng)從小劑量開(kāi)始2021/10/10212021/10/1022腎臟損害有病例報(bào)道他汀對(duì)腎臟可能有損害作用，而大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，很少觀察他汀相關(guān)腎臟損害。他汀類藥物不會(huì)導(dǎo)致與肌病無(wú)關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物不會(huì)導(dǎo)致慢性腎臟疾病。相反，他汀類藥物甚或可能延緩腎功能的減退。NLA腎臟專家組認(rèn)為，尚無(wú)確鑿證據(jù)證實(shí)，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系。Cochrane薈萃分析收集了26項(xiàng)（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和擬隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明，他汀對(duì)CKD患者的腎功能無(wú)不良影響，他汀在CKD人群中使用是安全的2021/10/1023高效他汀是否增加急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)？

2013年6月發(fā)表在《PharmacoepidemiolDrugSaf.》方法：選擇2001年1月1日~2008年12月31日期間開(kāi)始服用具有高效他汀類藥物（阿托伐他汀和瑞舒伐他?。┖偷托。宸ニ?、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他?。┑幕颊?。感興趣的結(jié)局為嚴(yán)重腎功能衰竭，其定義為血液透析、腹膜透析、腎移植的復(fù)合終點(diǎn)。利用成比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)價(jià)兩組的發(fā)病率，并基于基線特征調(diào)整了傾向得分。結(jié)果：26007和42249名起始服用他汀類藥物的患者中，高效組和低效組發(fā)生嚴(yán)重腎衰竭的發(fā)病率分別為0.65和0.46/100人-年。盡管這兩組都有相似的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比：1.06，95%CI：0.92~1.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者發(fā)展為嚴(yán)重腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加了13%（風(fēng)險(xiǎn)比：1.13，95%CI：1.02~126）。與此兩類他汀藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的增加在不同風(fēng)險(xiǎn)組（如糖尿病、慢性腎疾病和缺血性心臟病）中都具有一致性。結(jié)論：具有高效降脂作用的他汀類藥物可能增加發(fā)展為急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。另一種解釋為，對(duì)腎臟的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有像對(duì)心臟的風(fēng)險(xiǎn)一樣獲得改善。2021/10/10242021/10/1025腎臟損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)(1)他汀治療前評(píng)價(jià)腎功能，但在治療期間，不必因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測(cè)定(2)他汀治療時(shí)，如血清肌酐升高，而無(wú)橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。(3)他汀治療時(shí)意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況調(diào)整他汀劑量(4)慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度調(diào)整某些他汀劑量2021/10/1026新發(fā)糖尿病的發(fā)生2012年美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）官方網(wǎng)站上發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說(shuō)明2012年歐洲藥品管理局藥物警戒工作組亦決定，所有產(chǎn)品信息中的不良反應(yīng)部分增加新發(fā)糖尿病為常見(jiàn)不良反應(yīng)。2013年中國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）關(guān)于修訂他汀類藥品說(shuō)明書(shū)的通知中，也要求所有他汀類說(shuō)明書(shū)加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息。2021/10/1027新發(fā)糖尿病的藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)未確診糖尿病患者的建議：(1)評(píng)估糖尿病危險(xiǎn)因素以及心血管病危險(xiǎn)程度，而對(duì)于糖尿病高危者，在他汀開(kāi)始前篩查空腹血糖或HbAIC。(2)在使用他汀前和治療期間，強(qiáng)調(diào)飲食和體力活動(dòng)對(duì)維持體質(zhì)量的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)。每一次隨訪觀察應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件（空腹、無(wú)外套、無(wú)鞋）評(píng)估體質(zhì)量。定期測(cè)量腰圍。(3)依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，除非患者存在禁忌證。(4)如果患者在他汀類藥物治療過(guò)程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbAlc。適當(dāng)給予飲食及行為輔導(dǎo)。2021/10/1028他汀類藥物其它的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹痛、脹氣、罕見(jiàn)黃疸、急性胰腺炎、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶精神系統(tǒng)：頭痛、失眠、感覺(jué)異常、外周神經(jīng)病皮膚：皮疹、罕見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫泌尿生殖系統(tǒng)：可見(jiàn)性欲下降、陽(yáng)痿心血管系統(tǒng)：可見(jiàn)直立性低血壓、心悸代謝/內(nèi)分泌：高血糖癥、低血糖癥LHL-c太低，容易引起腦卒中，病人出血2021/10/1029他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用(reducedoseandnondailydosingregimes)他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用(statinswitching)非他汀降脂藥物的替換應(yīng)用(nonstatinalternatives)他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用(combinationofow-dosestatinandothers)Adverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation2021/10/1030減量應(yīng)用：

TNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關(guān)系

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.

阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP值

(n=5,006)(n=4,995)和治療相關(guān)的副反應(yīng)289(5.8)406(8.1)<0.001

和治療相關(guān)的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72肌溶解*3(0.06)2(0.04)

肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)<0.001不良反應(yīng)類型Safetyissueofhigh-dosestatinadministrationinTNTstudy2021/10/1031MEGA研究小劑量普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級(jí)預(yù)防治療有效

研究背景：8214例中度高脂血癥的患者，接受限制總膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，每周吃3次魚(yú)，一組服用10-20mg普伐他汀，一組不服用普伐他汀治療

隨訪時(shí)間：5.3年結(jié)果：服用10mg～20mg普伐他汀可以使冠心病的危險(xiǎn)約降低30％NakamuraH,etal.Lancet2006;368:1155-1163.Megastudy:low-dosepravastatindecreasesCVEinJapanese2021/10/1032TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescol?XLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin,atorvastatinandsimvastatin他汀類藥物劑量出現(xiàn)肌肉癥狀的比例危險(xiǎn)比?[95%CI]P值?

普伐他汀40mg/天10.9%1阿托伐他汀40–80mg/天14.9%1.28[1.02–1.60]0.035辛伐他汀40–80mg/天18.2%1.78[1.39–2.29]<0.0001氟伐他汀80mg/天5.1%0.33[0.26–0.42]<0.0001轉(zhuǎn)換應(yīng)用：

PRIMO研究:他汀類藥物劑量和肌肉癥狀風(fēng)險(xiǎn)BruckertBetal.CardiovascDrugsTher2006;19:403-414.(N=7924)Statindosingandstatin-relatingmyopathyinPRIMOstudy2021/10/1033非他汀降脂藥物替換應(yīng)用的臨床選擇煙酸多廿烷醇Redyeastrice（血脂康）

–3-脂肪酸

依折麥布Clinicalselectionofnonstatinlipid-loweringdrugs2021/10/1034小劑量他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

小劑量他汀類治療LDL未達(dá)到目標(biāo)HDL未達(dá)到目標(biāo)TG未達(dá)到目標(biāo)*加用煙酸*加用貝特類藥物

加用魚(yú)油*=增加肌病危險(xiǎn)性GrundyS,AmJCardiol2002;90:1135-38*加用煙酸*加用貝特類

加用伊折麥布

*加用煙酸*加用貝特類藥物Modelsoflipid-loweringcombinationtherapy2021/10/1035補(bǔ)充問(wèn)題：LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？2021/10/1036瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益？？？？？？LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？2021/10/1037臨床研究給我們的啟示：臨床實(shí)