年輕乳腺癌患者的輔助治療

年輕乳腺癌患者的輔助治療

……要重視生育能力的保護(hù)

2021/10/101“年輕乳腺癌”的定義2021/10/102年輕乳腺癌發(fā)病率我國發(fā)病率較歐美國家高國外1.9%國內(nèi)2.6%法國52,000/年，7%小于40歲2021/10/103病理學(xué)特點侵襲性更強病理組織學(xué)分級更高更具增殖活性更易侵犯脈管ERPR陰性比例較高預(yù)后相對較差2021/10/104手術(shù)方式保乳手術(shù)保留乳頭乳暈復(fù)合體乳腺切除術(shù)假體置入自體組織乳腺重建改良根治術(shù)…………前哨淋巴結(jié)活檢腋窩淋巴結(jié)清掃2021/10/1052021/10/106NCCN指南2021/10/107乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）（1）適應(yīng)證。

1）腋窩淋巴結(jié)陽性；

2）對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1－3個）的絕經(jīng)后患者，如果具有受體陽性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級Ⅰ級等其它多項預(yù)后較好的因素，或者患者無法耐受或不適合化療，也可考慮單用內(nèi)分泌治療；

3）對淋巴結(jié)陰性乳腺癌，術(shù)后輔助化療只適用于那些具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的患者（患者年齡＜35歲、腫瘤直徑≥2cm、分級Ⅱ－Ⅲ級、脈管瘤栓、HER2陽性、ER/PR陰性等）。2021/10/108低中高G1T≤2ER/PR+年齡<35歲G2-3T>2淋巴結(jié)1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴結(jié)≥4淋巴結(jié)-,HER2+,ER/PR-或LVI侵潤淋巴結(jié)1-3且HER2-,ER/PR+淋巴結(jié)-HER2-

LVI無RISKRISK低中高2021/10/109乳腺癌的綜合治療使乳腺癌患者得以長期存活或獲得治愈社會問題心理問題2021/10/1010重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù)全身治療對生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對遠(yuǎn)期生存的影響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法2021/10/1011閉經(jīng)的概念原發(fā)性閉經(jīng)（primaryamenorrhea）：

年齡超過16歲、第二性征已發(fā)育、月經(jīng)還未來潮

或年齡超過14歲尚無第二性征發(fā)育者

繼發(fā)性閉經(jīng)（secondaryamenorrhea）

正常月經(jīng)建立后月經(jīng)停止6個月

按自身原有月經(jīng)周期計算停止3個周期以上者2021/10/1012化療與閉經(jīng)化療相關(guān)性閉經(jīng)取決于患者的年齡、具體使用的化療藥物、總體的藥物劑量。與年輕女性相比，高齡女性發(fā)生完全性卵巢功能衰竭和永久性不孕的幾率更高。這可能與年輕女性的原始卵泡儲備較大有關(guān)，這種儲備隨著年齡的增加逐漸衰退。MintonSE,20022021/10/1013化療藥物對月經(jīng)的影響—烷化劑烷化劑（如環(huán)磷酰胺），在所有化療的藥物中引起卵巢功能衰竭的風(fēng)險最大（與未暴露病人相比，風(fēng)險比3.98）環(huán)磷酰胺的累積劑量越大，觀察到的絕經(jīng)發(fā)生率越高。經(jīng)典的的CMF方案

年齡小于40歲的病人中閉經(jīng)的發(fā)生率為61%，

年齡大于40歲的患者中閉經(jīng)的發(fā)生率為95%。

MeirowD,1999；Cuzick,19902021/10/1014化療藥物對月經(jīng)的影響—烷化劑CEF方案方案（所有藥物第1天靜脈給予，環(huán)磷酰胺600mg/m2，表柔比星60mg/m2，氟尿嘧啶600mg/m2，共6個周期）會引起60%的病人發(fā)生閉經(jīng)。加拿大國家癌癥中心輔助試驗NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup比較了CMF方案與FEC方案結(jié)果表明FEC方案中閉經(jīng)的發(fā)生率（51%）稍高于CMF方案（42.6%）。這個方案是劑量強化的氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺方案（環(huán)磷酰胺75mg/m2口服、1-14天，表柔比星60mg/m2靜滴，第1天和第8天，氟尿嘧啶500mg/m2靜滴，第1天和第8天），共6個周期。VenturiniM,2005；NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup，19982021/10/1015化療藥物對月經(jīng)的影響--蒽環(huán)類大多數(shù)基于蒽環(huán)類的方案合并閉經(jīng)的發(fā)生率較低，主要可能與環(huán)磷酰胺的累積劑量較低有關(guān)與CMF方案相比，阿霉素和環(huán)磷酰胺方案導(dǎo)致絕經(jīng)的發(fā)生率為34%。

BinesJ，19962021/10/1016化療藥物對月經(jīng)的影響—紫杉類紫杉類一個包含了191例患者的研究表明高齡和在阿霉素和環(huán)磷酰胺方案中增加紫杉烷類藥物都會增加化療相關(guān)性閉經(jīng)的風(fēng)險而且這種閉經(jīng)在40歲以上女性中更可能是不可逆的。年輕女性經(jīng)常甚至在閉經(jīng)6個月后恢復(fù)月經(jīng)而且增加的紫杉烷類對月經(jīng)影響并不明顯增加。ThamYL，20072021/10/1017化療藥物對月經(jīng)的影響—紫杉類有研究評估了增加紫杉醇或多西他賽后的影響。這些有限的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年齡這個因素控制后，在阿霉素和環(huán)磷酰胺方案中增加紫杉烷類藥物對隨后化療相關(guān)性閉經(jīng)風(fēng)險的影響即使有也極小。紫杉類藥物有抑制有絲分裂紡錘體的功能，似乎引起永久性卵巢功能衰退的可能性更小Fornier，2005；Martin，20052021/10/1018前瞻性研究—化療評估了595例年齡25-40歲的早期乳腺癌女性患者，均接受了不同化療方案。研究發(fā)現(xiàn)接受含環(huán)磷酰胺總量較少方案的患者更可能維持月經(jīng)周期，比如阿霉素和環(huán)磷酰胺或紫杉烷類，阿霉素和環(huán)磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺。接受CMF方案的女性與阿霉素和環(huán)磷酰胺或紫杉烷類，阿霉素和環(huán)磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺方案相比，更容易在化療第一個月出血（大約50%vs20%，風(fēng)險比2.995%CI1.7-5），CMF組1年后出現(xiàn)月經(jīng)的可能性要?。∣R0.37;95%CI0.37-0.67）。

PetrekJA，20062021/10/1019Sonmerzer，20062021/10/1020閉經(jīng)后的生育能力恢復(fù)化療相關(guān)性閉經(jīng)可能會是可逆的如果女性在全身化療1年后仍然閉經(jīng)，卵巢功能就有可能不會恢復(fù)。少于11%的40歲以上女性和只有12%-15%的年輕女性在閉經(jīng)1年后重新恢復(fù)月經(jīng)周期。GoodwinPJ，19992021/10/10212021/10/1022閉經(jīng)與乳腺癌治療的關(guān)系卵巢雌激素在乳腺癌腫瘤形成和發(fā)展中起重要的作用。卵巢激素抑制在預(yù)防、輔助、緩解各環(huán)節(jié)中的正面效應(yīng)已經(jīng)被充分證實。毫無疑問，尤其是在非常年輕的病人中，化療至少部分是通過化療相關(guān)性閉經(jīng)起作用的。GerberB2008.BordeF,2003.GnantM,2006.PritchardKI,2002.2021/10/1023前瞻性研究—內(nèi)分泌治療無論是什么化療方案，三苯氧胺在1年和2年時對月經(jīng)周期都會有中等程度但顯著降低的影響（15%）。絕經(jīng)前期的女性在接受三苯氧胺治療后通常仍有月經(jīng)來潮，盡管月經(jīng)周期會變得不規(guī)律。三苯氧胺對卵巢的影響被認(rèn)為是可逆的和暫時的。但在懷孕期間，不宜繼續(xù)服用他莫昔芬.(動物研究表明，增加流產(chǎn)幾率，并增大乳腺腫瘤風(fēng)險)Maltarist,2008.PetrekJA，2006.2021/10/1024靶向藥物對生育能力的影響2006年，有研究初步評估了最新治療方案的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)增加曲妥單抗對生育能力沒有決定性影響。AbusiefME，20062021/10/1025小結(jié)全身化療會引發(fā)閉經(jīng)對部分患者會引發(fā)絕經(jīng)細(xì)胞毒藥物，如環(huán)磷酰胺，對卵巢功能影響較大蒽環(huán)類，紫杉類藥物對卵巢功能影響較小他莫昔芬對生育能力影響較小曲妥珠單抗對生育能力影響不明顯2021/10/1026重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù)全身治療對生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對遠(yuǎn)期生存的影響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法2021/10/1027LHRH-a可使患者盡快恢復(fù)月經(jīng)早期乳腺癌患者在化療期間使用促黃體釋放激素類似物（LHRH-a）可以造成短暫卵巢抑制，避免化療導(dǎo)致的閉經(jīng)小于40歲29例，17例閉經(jīng)患者中，16例（94%）恢復(fù)了月經(jīng)大于40歲閉經(jīng)12例5例（42%）恢復(fù)化療期間不用（LHRH-a）的小于40歲的患者，化療致閉經(jīng)后，58%患者恢復(fù)，而大于40歲的患者，僅有15%左右恢復(fù)2021/10/1028LHRH-a可使患者盡快恢復(fù)月經(jīng)觀察100例患者，化療期間及其后1年接受戈舍瑞林治療中位隨訪6年67%恢復(fù)月經(jīng)小于40歲患者，100%恢復(fù)只有3例懷孕動物實驗支持以上結(jié)果Recchia，20062021/10/1029LHRH-a可使患者盡快恢復(fù)月經(jīng)另一項研究中，24例患者中有23例恢復(fù)月經(jīng)這些患者試圖懷孕，5例患者6次懷孕，3例次流產(chǎn)，1例先天畸形中止妊娠，1例生產(chǎn)，1例正在懷孕過程中

FoxKR，20032021/10/1030爭議：化療期間同時口服他莫昔芬會阻止癌細(xì)胞增殖，降低化療藥物的殺傷作用也有研究認(rèn)為，化療期間使用戈舍瑞林會有同樣的作用戈舍瑞林對生育能力的保護(hù)目前尚無相關(guān)臨床研究結(jié)果Ambrosone，20062021/10/1031重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù)全身治療對生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對遠(yuǎn)期生存的影響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法2021/10/1032乳腺癌患者生育對遠(yuǎn)期生存的影響幾乎所有的研究都表明，綜合治療后再生育的乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存都優(yōu)于同齡不生育者但都屬于回顧性研究開展前瞻性研究難度極大2021/10/1033Effectofasubsequentpregnancyonoutcomeinbreastcancersurvivors

ReferenceYearPatients(n)Controls(n)Relativerisk(95%confidenceinterval)ofrecurrenceordeath/%recurrenceOutcomeArielandKempner[62]19894730%recurrenceNoadverseeffectonsurvivalSuttonandcolleagues[63]19902320428%recurrence,3deathsNoadverseeffectonsurvivalSankilaandcolleagues[64]1994914710.20(0.10to0.50)NoadverseeffectonsurvivalvonSchoultzandcolleagues[65]1995502,1190.48(0.18to1.29)NoadverseeffectonsurvivalMalamosandcolleagues[66]19962122214.3%recurrenceNoadverseeffectonsurvivalKromanandcolleagues[67]19971735,5140.55(0.28to1.06)DecreasedriskinpregnantwomenVelentgasandcolleagues[68]199932650.80(0.30to2.30)NoadverseeffectonsurvivalGelberandcolleagues[69]200194940.44(0.21to0.46)DecreasedriskinpregnantwomenMüllerandcolleagues[70]20034382,7750.54(0.41to0.71)DecreasedriskinpregnantwomenBlakelyandcolleagues[71]2004473230.70(0.25to1.95)NoadverseeffectonsurvivalIvesandcolleagues[72]20071232,4160.59(0.37to0.95)DecreasedriskinpregnantwomenTotal1,11014,1642021/10/1034重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù)全身治療對生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對遠(yuǎn)期生存的影響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法2021/10/1035生育能力保護(hù)措施Themosteffectiveapproachtodateisembryocryopreservation.Thehumanembryoisveryresistanttodamagecausedbycryopreservation.Thepost-thawsurvivalrateofembryosisintherangeof35%to90%,whileimplantationratesarebetween8%and30%;ifmultipleembryosareavailableforcryopreservation,cumulativepregnancyratescanbemorethan60%.Deliveryratesperembryotransferusingcryopreservedembryosarereportedtobeintherangeof18%to20%.

SeliE,TangirJ..CurrOpinObstetGynecol.2005;17:299–3082021/10/1036MethodDefinitionLivebirthsEmbryocryopreservationHarvestofoocytes,invitrofertilization(IVF),cryopreservationofembryosforimplantationatalaterdate>350,000[57]OocytecryopreservationHarvestingofoocytesandcryopreservationwithoutIVFforcreationofembryosatalaterdate>500[39]Ovari