藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

第十九章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs2021/10/101

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機(jī)制：抑制體內(nèi)前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs,)。2021/10/102通過抑制環(huán)加氧酶（cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成,

從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。

NSAIDs藥理作用機(jī)制2021/10/1032021/10/104Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)2021/10/1051.解熱作用：

降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人無影響。發(fā)熱:病原體及其毒素→中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源

→體溫調(diào)節(jié)中樞，

→前列腺素合成增加

→調(diào)定點(diǎn)上調(diào)

→這時(shí)產(chǎn)熱↑，散熱↓，

→體溫↑。NSAIDs的藥理作用2021/10/106解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞主要抑制PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對(duì)體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。2021/10/107實(shí)驗(yàn)依據(jù)：▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強(qiáng)?！渌聼嵛镆鸢l(fā)熱時(shí)，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍。▲臨床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用。▲解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對(duì)注射PG引起的發(fā)熱無效。

以上實(shí)驗(yàn)說明PG和發(fā)熱有關(guān)。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。2021/10/108鎮(zhèn)痛作用：

中等程度鎮(zhèn)痛，對(duì)慢性鈍痛鎮(zhèn)痛效果好（如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等）。

對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。

不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應(yīng)用。2021/10/109抗炎作用：大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效。

抗炎機(jī)制:

PG是參與炎癥反應(yīng)的重要生物活性物質(zhì)，它們不僅能使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血，水腫和疼痛，還能增強(qiáng)緩激肽等的致炎作用。

NSAIDs通過抑制PGs合成而產(chǎn)生抗炎作用.2021/10/1010

藥物分類1.水楊酸類-阿司匹林苯胺類-對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類-保泰松4.其他-吲哚美辛5.選擇性COX-2抑制劑-塞來昔布2021/10/1011阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。【作用及應(yīng)用】解熱鎮(zhèn)痛：有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用（常用劑量0.5g）用于感冒發(fā)熱，增強(qiáng)散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對(duì)正常體溫沒有影響。用于輕、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。第一節(jié)水楊酸類阿司匹林2021/10/10122.抗風(fēng)濕：大劑量有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解。

能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。2021/10/10133.抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。

TXA2----PGI2平衡血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對(duì)PGI2沒有影響。（血小板壽命10天，沒有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。2021/10/10144.其他：腦內(nèi)COX-2過表達(dá)與AD有關(guān)，可試用100mg/日治療。血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇有關(guān)，亦可試用40－100mg/日防治。2021/10/1015體內(nèi)過程：

阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時(shí)達(dá)

峰濃度阿司匹林血漿濃度甚低，吸收后水解為水楊酸水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%2021/10/1016水楊酸鹽主要經(jīng)過肝藥酶代謝小劑量水楊酸(1g以下)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期2-3小時(shí)，大于1g以上按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30小時(shí)水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。2021/10/1017

【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)：①惡心、嘔吐

Ⅰ對(duì)胃黏膜的直接刺激作用

Ⅱ較大劑量能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)②胃潰瘍、胃（無痛性）出血。

因抑制COX-1，干擾了PGs（PGE2）對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用。2021/10/1018凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。3.過敏反應(yīng):

蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對(duì)升高。2021/10/1019水楊酸反應(yīng)：過量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂。

需立即停藥，并施行各種對(duì)癥治療，輸氧、給維生素K、靜滴碳酸氫鈉的葡萄糖生理鹽水溶液以糾正酸血癥和堿化尿液促進(jìn)水楊酸排泄。2021/10/10205.瑞夷綜合征：嚴(yán)重肝損害和腦病。罕見（患病毒感染性發(fā)熱的兒童和青少年）2021/10/1021第二節(jié)苯胺類非那西丁（Phenacetin），僅用于復(fù)方。對(duì)乙酰氨基酚（Acetaminophen,Tylenol)，是非那西丁的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物又名撲熱息痛，是本類藥的常用藥物。2021/10/1022【藥理作用及應(yīng)用】

解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢且持久，強(qiáng)度與阿司匹林相當(dāng)，但抗炎作用較弱。

臨床用于解熱鎮(zhèn)痛2021/10/1023【不良反應(yīng)】

對(duì)乙酰氨基酚短期應(yīng)用不良反應(yīng)少見，但大劑量長期應(yīng)用可致嚴(yán)重的肝、腎損害（毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰對(duì)位苯醌亞胺所致）

非那西丁過量則產(chǎn)生高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)紫紺及其他缺氧癥狀，還可引起溶血性貧血。2021/10/1024第三節(jié)吡唑酮類

本類藥物包括保泰松（phenylbutazone）及代謝產(chǎn)物羥基保泰松（oxyphenbutazone）【體內(nèi)過程】

口服吸收后，可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內(nèi)的濃度可達(dá)血濃度的50%，停藥后，關(guān)節(jié)組織中保持較高濃度達(dá)3周之久。2021/10/1025

【藥理作用及臨床應(yīng)用】

保泰松抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，臨床主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎（但不是首選藥物）。較大劑量可促進(jìn)尿酸排泄，用于急性痛風(fēng)。2021/10/1026【不良反應(yīng)】

1.胃腸反應(yīng)

2.水鈉潴留

3.過敏反應(yīng)

4.肝腎損害

5.甲狀腺腫大及粘液性水腫2021/10/1027【藥物相互作用】

保泰松誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝，也加速強(qiáng)心甙代謝還可通過血漿蛋白結(jié)合部位的置換，加強(qiáng)口服抗凝藥、降糖藥、苯妥因鈉及腎上腺皮質(zhì)激素的作用及毒性。2021/10/1028第四節(jié)其他抗炎有機(jī)酸類最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥，有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對(duì)炎性疼痛鎮(zhèn)痛效果明顯。主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛：關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛經(jīng)等吲哚美辛(Indomethacin)2021/10/1029不良反應(yīng)多且嚴(yán)重：胃腸道：厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)潰瘍中樞：眩暈、額痛、精神失常

血液：中性粒細(xì)胞和血小板↓,再障.

肝損害：黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高。2021/10/1030

舒林酸（sulindac，蘇林大）布洛芬（ibuprofen，異丁苯丙酸）胃腸道反應(yīng)較輕，病人易接受

吡羅昔康（piroxicam，炎痛喜康）尼美舒利（nimesulide)（選擇性COX-2抑制劑）2021/10/1031

應(yīng)用強(qiáng)度作用部位作用機(jī)制不良反應(yīng)阿司匹林鈍痛中等外周抑制PG合成無成癮性嗎啡銳痛強(qiáng)中樞激動(dòng)阿片受體有成癮性阿司匹林和嗎啡在鎮(zhèn)痛上的區(qū)別2021/10/1032第五節(jié)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物類風(fēng)濕：慢性進(jìn)行性