支氣管哮喘的發(fā)病機制、臨床表現、診斷與治療

支氣管哮喘2021/10/101

2021/10/102貝多芬1770-1827由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納2021/10/103

一代歌后鄧麗君2021/10/1042021/10/105支氣管哮喘

一個全球性的嚴重健康問題全球哮喘患病率差異大：新西蘭:11%歐洲:13.5%太平洋島嶼：65%中國:1%-4%*普遍規(guī)律：城市高于農村*兒童多于成人*中國估計有哮喘患者約1500萬#全球保守估計至少有哮喘患者1億以上2021/10/106定義支氣管哮喘(bronchialasthma，簡稱哮喘)是由多種細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。2021/10/107這種慢性炎癥導致氣道反應性的增加，通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇，多數患者可自行緩解或經治療緩解。2021/10/108全球哮喘防治創(chuàng)議(globalinitiativeforasthma，GINA)。GINA目前已成為防治哮喘的重要指南。2021/10/109哮喘的病因及激發(fā)因素1.遺傳因素多基因遺傳2.吸入變應原花粉、塵螨、真菌、皮毛3.呼吸道感染4.有害氣體油漆5.職業(yè)性因素化工6.飲食因素魚、蝦、蟹、蛋、牛奶2021/10/10107.藥物因素阿司匹林8.空氣因素二氧化硫9.冷空氣10.運動過度11.氣候改變12.精神因素憂郁、生氣、恐慌13.內分泌因素月經、妊娠2021/10/1011二、發(fā)病機制

(一)免疫學機制(二)氣道炎癥氣道慢性炎癥被認為是哮喘的本質(三)氣道高反應性(AHR)airwayhyperresponsiveness(四)神經機制2021/10/1012（一）免疫與變態(tài)反應抗原--激活T細胞，產生白細胞介素(IL-4，IL-5，IL-10和IL-13)激活B淋巴細胞----IgE-----多種細胞產生介質---氣道收縮、炎癥Immediateasthmaticresponse2021/10/1013(二）氣道炎癥肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞,50多種炎癥介質、20多種細胞因子。相互作用構成復雜的網絡，使氣道反應性增高、氣道收縮、粘液分泌增加、血管滲出增多。Lateasthmaticresponse2021/10/1014如組胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜酸性粒細胞趨化因子(ECF—A)、中性粒細胞趨化因子(NCF—A)、血栓素(TX)、內皮素—1及基質金屬蛋白酶(MMP)、轉移生長因子?(TGF-?）、粘附分子(AMs)2021/10/1015嗜中性細胞T淋巴細胞嗜酸性細胞抗原

圖：新型平喘藥研制途徑炎癥介質拮抗劑炎癥介質合成抑制劑神經源性炎癥抑制劑IgE合成抑制劑細胞因子抑制劑粘附因子阻斷劑鉀通道開放劑磷酸二酯酶同功酶抑制劑巨噬細胞肥大細胞....感覺神經傳導神經上皮脫落上皮下纖維化平滑肌粘液栓血管擴張新血管形成血漿滲漏2021/10/1016（三）氣道高反應性(AHR)是指在吸入少量刺激物或變應原后，正常人的氣道并不發(fā)生收縮反應或僅發(fā)生微弱的反應，而某些病人的氣道則發(fā)生異常性的過度收縮反應，引起氣道的管腔狹窄和氣道阻力的明顯增加，這就是氣道高反應性。2021/10/1017神經機制?2腎上腺素受體功能低下膽堿能神經功能亢進非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經失調2021/10/1018哮喘的本質--氣道炎癥+平滑肌痙攣平滑肌上皮肺泡隔健康人的氣道上皮脫落，受損炎癥，水腫粘液，血漿滲出哮喘病人的氣道BarnesPJ平滑肌痙攣2021/10/10192021/10/1020病理支氣管壁增厚、粘膜腫脹充血，纖毛上皮細胞脫落，杯狀細胞增殖及支氣管分泌物增加。氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤。2021/10/1021支氣管平滑肌肌層肥厚，氣道上皮細胞下纖維化、基底膜增厚等，導致氣道重構2021/10/1022臨床表現

一、癥狀為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難或發(fā)作性胸悶和咳嗽。哮喘癥狀可在數分鐘內發(fā)作，經數小時至數天，用支氣管舒張藥或自行緩解。2021/10/1023有時咳嗽可為唯一的癥狀(咳嗽變異型哮喘)。在夜間及凌晨發(fā)作和加重常是哮喘的特征之一。有些表現為運動時出現胸悶、咳嗽和呼吸困難。(運動性哮喘)。2021/10/1024二、體征有廣泛的哮鳴音，呼氣音延長;非常嚴重哮喘發(fā)作，哮鳴音可不出現，稱為寂靜胸(silentchest)。心率增快、奇脈、胸腹反常運動和發(fā)紺。非發(fā)作期體檢可無異常。2021/10/1025實驗室和其他檢查(一)痰液檢查較多嗜酸性粒細胞。(二)呼吸功能檢查l.通氣功能檢測：在哮喘發(fā)作時呈阻塞性通氣功能障礙，

2021/10/10262．支氣管激發(fā)試驗，激發(fā)劑為乙酰甲膽堿、組胺,如FEV1下降>20％，可診斷為激發(fā)試驗陽性。3．支氣管舒張試驗沙丁胺醇等，如FEVl較用藥前增加>15％，且其絕對值增加>200ml，可診斷為舒張試驗陽性。2021/10/10274．PEF及其變異率測定若晝夜(或凌晨與下午)PEF變異率≥20％，2021/10/1028(三)動脈血氣分析嚴重發(fā)作時可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表現呼吸性堿中毒。如重癥哮喘，病情進一步發(fā)展，氣道阻塞嚴重，缺氧加重并出現C02潴留，PaCO2上升，表現呼吸性酸中毒。2021/10/1029(四)胸部X線檢查在哮喘發(fā)作早期可見兩肺透亮度增加,呈過度充氣狀態(tài)；要注意氣胸或縱隔氣腫等并發(fā)癥的存在。2021/10/1030(五)特異性變應原的檢測1.體外檢測可檢測患者的特異性IgE2021/10/10312.在體試驗①皮膚變應原測試：用于指導避免變應原接觸和脫敏治療②吸入變應原測試：該檢驗有一定的危險性，在體試驗應盡量防止發(fā)生過敏反應。2021/10/1032診斷一、診斷標準1.反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣，物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關。2．發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3、上述癥狀可經治療緩解或自行緩解。2021/10/10334．除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。5．臨床表現不典型者(如無明顯喘息或體征)至少應有下列三項中的一項：①支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；②支氣管舒張試驗陽性；③晝夜PEF變異率≥20％。符合l～4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。2021/10/1034支氣管哮喘的分期及病情嚴重程度分級1．急性發(fā)作期是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加劇，常有呼吸困難，常因接觸變應原等刺激物或治療不當所致。2．慢性持續(xù)期在相當長的時間內仍有不同頻度和(或)不同程度地出現癥狀(喘息、咳嗽、胸悶等）2021/10/10353．緩解期系指經過治療或未經治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上2021/10/1036哮喘急發(fā)期：嚴重程度分級輕度中度重度危重度（頻臨呼吸停止）(GINA2002)2021/10/1037哮喘急性發(fā)作分度的診斷標準(1)2021/10/1038哮喘急性發(fā)作分度的診斷標準(2)2021/10/1039

ClassificationofAsthmaSeveritybyClinicalFeaturesBeforeTreatmentIntermittentSymptomslessthanonceaweekBriefexacerbationsNocturnalsymptomsnotmorethantwiceamonth?FEV1orPEF≥80%predicted?PEForFEV1variability<20%MildPersistentSymptomsmorethanonceaweekbutlessthanonceadayExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethantwiceamonth?FEV1orPEF≥80%predicted?PEForFEV1variability<20–30%2021/10/1040ModeratePersistentSymptomsdailyExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethanonceaweekDailyuseofinhaledshort-acting2-agonist?FEV1orPEF60-80%predicted?PEForFEV1variability>30%SeverePersistentSymptomsdailyFrequentexacerbationsFrequentnocturnalasthmasymptomsLimitationofphysicalactivities?FEV1orPEF≤60%predicted?PEForFEV1variability>30%2021/10/1041哮喘慢性持續(xù)期的嚴重度分級第1級：間歇發(fā)作出現癥狀小于每周1次；短暫加重；夜間癥狀每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80%預計值，PEF/FEV1變異率小于20%第2級：輕度持續(xù)

癥狀大于/等于每周1次，但小于每天1次；可影響運動和睡眠，夜間癥狀大于每月2次；PEF或FEV1大于/等于80%預計值，PEF/FEV1變異率20-30%2021/10/1042第3級：中度持續(xù)

每日有癥狀；加重影響活動/睡眠；夜間癥狀大于每周1次;PEF或FEV1為預計值的60-80%，PEF/FEV1變異率>30%第4級：重度持續(xù)

每日有癥狀；頻繁加重；夜間癥狀頻繁；體力活動受限,PEF或FEV1

預計值的60%，PEF/FEV1變異率>30%2021/10/1043鑒別診斷一、心源性哮喘常見于左心衰竭二、喘息型慢性支氣管炎實際上為慢性支氣管炎合并哮喘三、支氣管肺癌四、變態(tài)反應性肺浸潤見于熱帶嗜酸性粒細胞增多癥、單純性肺嗜酸性粒細胞增多癥、外源性變應性肺泡炎等。2021/10/1044并發(fā)癥:氣胸、縱隔氣腫、肺不張；慢性支氣管炎、肺氣腫和肺源性心臟?。?021/10/1045哮喘治療中的問題長期反復發(fā)作病情逐漸加重常需要急診或住院肺功能逐漸下降藥物的不良反應2021/10/1046哮喘控制的定義最少的(理想，無)哮喘癥狀，包括夜間癥狀最少的(不常有的)哮喘發(fā)作(加重)無急診就醫(yī)最少(或無)需用2激動劑無活動受限，包括運動PEF變異率<20%(接近)正常PEF最少的(或無)藥物副作用GlobalInitiativeforAsthma20022021/10/1047治療一、脫離變應原二、藥物治療治療哮喘藥物主要分為兩類：(一)緩解哮喘發(fā)作此類藥的主要作用為舒張支氣管，故也稱支氣管舒張藥。2021/10/1048

1．2腎上腺素受體激動劑(簡稱：2受體激動劑)2受體激動劑主要通過作用于呼吸道的2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內的環(huán)磷腺苷(cAMP)含量增加，游離Ca2+減少，從而松弛支氣管平滑肌，是控制哮喘急性發(fā)作癥狀的首選藥物。2021/10/1049交感神經釋放去甲腎上腺素去甲腎上腺素激活-腎上腺素能受體腺苷酸環(huán)化酶釋放催化ATP轉變成cAMP增加了cAMP含量抑制肥大細胞脫顆粒松弛支氣管平滑肌增強粘液的清除功能抑制炎癥支氣管舒張2.2激動劑的作用機理2021/10/1050常用的短效2受體激動劑有沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline),作用時間約為4-6小時。長效2受體激動劑有福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeferol)及丙卡特羅(procaterol)，作用時間為10～12小時。2021/10/1051用藥方法可采用吸入，包括定量氣霧劑(MDl)吸入、干粉吸入、持續(xù)霧化吸入等，也可采用口服或靜脈注射。首選吸入法，不良反應：心悸、骨骼肌震顫等2021/10/10522．抗膽堿藥吸入抗膽堿藥(異丙托溴胺，ipratropinebromide）為膽堿能（M受體)拮抗劑，可以阻斷節(jié)后迷走神經通路，降低迷走神經興奮性而起舒張支氣管作用，并有減少痰液分泌的作用，2021/10/1053

3．茶堿類茶堿類抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細胞內的cAMP濃度，松弛支氣管平滑肌，口服給藥：包括氨茶堿和控(緩)釋茶堿，其安全有效濃度為6-15ug／m12021/10/1054靜脈注射氨茶堿首次劑量為4-6mg/kg注射速度不超過0.25mg／(kg·min)，靜脈滴注維持量為0.6—0.8mg／(kg·h)日注射量一般不超過1.0g。不良反應為惡心、嘔吐、心動過速、心律失常、血壓下降及多尿，偶可興奮呼吸中樞，嚴重者可引起抽搐乃至死亡。2021/10/1055

(二)控制哮喘發(fā)作此類藥物主要治療哮喘的氣道炎癥，亦稱抗炎藥1．糖皮質激素當前控制哮喘發(fā)作最有效的藥物。主要作用機制是抑制炎癥細胞的遷移和活化；抑制細胞因子的生成；抑制炎癥介質的釋放；增強平滑肌細胞2受體的反應性。2021/10/1056常用吸人藥物有倍氯米松(beclomethasone，BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、口服劑：強的松、強的松龍。靜脈用藥：氫化可的松，甲潑尼龍2021/10/10572．白三烯（LT）調節(jié)劑通過調節(jié)LT的生物活性而發(fā)揮抗炎作用。同時也具有舒張支氣管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受體拮抗劑，如扎魯司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟魯司特(montelukast)10mg、每天1次。2021/10/10583．色苷酸鈉及尼多酸鈉是非糖皮質激素抗炎藥物?？刹糠忠种艻gE介導的肥大細胞釋收介質，對其他炎癥細胞釋放介質亦有選擇性抑制作用。4．其他藥物酮替酚(ketotifen)和新一代組胺Hl受體拮抗劑阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定2021/10/1059三、急性發(fā)作期的治療1.輕度每日定時吸人糖皮質激素(200～500ugBDP)。出現癥狀時吸入短效2受體激動劑，可間斷吸人。效果不佳時可加用口服2受體激動劑控釋片或小量茶堿控釋片(200mg／d)或加用抗膽堿藥如異丙托溴胺氣霧劑吸入。2021/10/10602．中度吸人劑量一般為每日500-1000ugBDP；規(guī)則吸入2受體激動劑或聯(lián)合抗膽堿藥吸入或口服長效2受體激動劑。亦可加用口服LT拮抗劑，若不能緩解，可持續(xù)霧化吸人2受體激動劑(或聯(lián)合用抗膽堿藥吸入)，或口服糖皮質激素(<60mg／d)。必要時可用氨茶堿靜脈注射。2021/10/1061

3．重度至危重度持續(xù)霧化吸人2受體激動劑，或合并抗膽堿藥；或靜脈滴注氨茶堿或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗劑。靜脈滴注糖皮質激素如琥珀酸氫化可的松或甲潑尼松或地塞米松(劑量見前)。待病情得到控制和緩解后(一般3～5天)，改為口服給藥。2021/10/1062注意維持水、電解質平衡，糾正酸堿失衡，當pH值<7．20，且合并代謝性酸中毒時，應適當補堿；給予氧療，如病情惡化缺氧不能糾正時，進行無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣。

2021/10/1063嚴重度Step1間歇發(fā)作 每日控制用藥無需用藥

其他選擇方案

哮喘長期控制治療方案(成人)

GINA2002年2021/10/1064嚴重度Step2輕度持續(xù) 每日控制用藥吸入激素(200-500g

BDP或等劑量

其他選擇方案緩釋茶堿，或

色甘酸鈉，或

白三烯調節(jié)劑哮喘長期控制治療方案(成人)

GINA2002年2021/10/1065嚴重度Step3中度持續(xù) 每日控制用藥吸入激素(200-1000gBDP或等劑量)加上長效吸入型2受體激動劑其他選擇方案吸入激素(500-1000gBDP或等劑量)加上緩釋茶堿

或吸入激素(500-1000gBDP或等劑量)加上口服長效2受體激動劑

或吸入高劑量激素(>1000gBDP或等劑量)

或吸入激素(500-1000gBDP或等劑量)加上白三烯調節(jié)劑哮喘長期控制治療方案(成人)

GINA2002年2021/10/1066嚴重度Step4重度持續(xù) 每日控制用藥吸入激素(>1000gBDP或等劑量)加上長效吸入型2受體激動劑根據病情需要，加用以下一種或幾種藥物緩釋茶堿白三烯調節(jié)劑長效口服2受