保護胰島功能及促進胰島再生臨床治療

關于保護胰島功能及促進胰島再生臨床治療第1頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容β細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島素分泌缺陷β細胞功能進行性丟失的影響因素臨床干預對β細胞的保護及再生作用第2頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌胰腺來源于胚胎時期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺發(fā)育早期即有內(nèi)分泌細胞的出現(xiàn)。胰島β細胞數(shù)量通過細胞增殖、增生以及凋亡、壞死或萎縮來維持動態(tài)平衡。第3頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌β細胞分泌胰島素的過程:葡萄糖轉(zhuǎn)運子(GLUT)2將葡萄糖轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)ADP轉(zhuǎn)化為ATP,關閉細胞膜上的鉀離子通道膜電位發(fā)生變化,細胞膜鈣離子通道開放,鈣離子內(nèi)流細胞內(nèi)貯存胰島素顆粒移到細胞膜上,并釋放胰島素第4頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌體內(nèi)胰島素呈雙相分泌:第一時相分泌快速,血糖升高后1～3min即開始,大約10min內(nèi)恢復正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飄移和遲發(fā)的高胰島素血癥。第二時相胰島素分泌緩慢,持續(xù)數(shù)小時,持續(xù)的時間和血糖水平升高程度相一致。

第5頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病的胰島素分泌缺陷胰島細胞功能受損表現(xiàn)主要：胰島素分泌量的缺陷：β細胞數(shù)量減少功能障礙。胰島素分泌質(zhì)的缺陷：胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化缺陷。胰島素分泌時相缺陷：胰島β細胞功能異常是從胰島素脈沖分泌受損發(fā)展至胰島素分泌的第1時相消失，第2時相代償性增高；失代償期時，1相和2相分泌均下降，此時胰島β細胞功能只及原來的50％；其后β細胞功能逐漸衰竭至喪失。

第6頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2型DM患者對高碳水化合物餐的

胰島素及胰高糖素反應I胰島素(μU/ml)胰高糖素(μμg/ml)葡萄糖(mg/100ml)2型糖尿病(n=12)*非糖尿病對照(n=11)15001409036080240–60時間（分鐘）306090120110270300330100110120130進餐不受抑制的胰高糖素060120180240胰島素反應被抑制/延遲第7頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷之后的年限2型DM患者β細胞功能下降AdaptedfromLevyJetalDiabetMed1998;15:290–296.HOMA%betaHOMA%敏感性診斷之后的年限004060802024604060200246Beta細胞功能胰島素敏感性第8頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞功能進行性丟失及原因UKPDS結(jié)果顯示,無論采取何種治療手段,糖尿病患者胰島β細胞功能均進行性喪失早期存在的IR和胰島β細胞功能異常受遺傳因素影響β細胞功能進行性下降葡萄糖毒性脂毒性炎癥因子胰淀素第9頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞功能進行性丟失的原因葡萄糖毒性的產(chǎn)生機制：GLUT-2基因表達及活性下調(diào)。GK基因表達及活性下調(diào)。PKC活性降低。PDX-1基因表達減少。胰島素原/胰島素比例增高。ROS增加。胰島β細胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等過度表達。第10頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞功能進行性丟失的原因脂毒性作用

線粒體相關途徑：ATP含量及ATP/ADP比例減低，丙酮酸脫氫酶（PDH）活性降低和解偶聯(lián)蛋白-2（UCP-2）過表達，GSIS及線粒體葡萄糖氧化受損。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激：FFA啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，生長抑制和DNA損害的基因153、天門冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase)占主導地位，誘導細胞凋亡。PPAR途徑：UCP-2蛋白過表達，ATP/ADP水平降低。蛋白激酶途徑：PKB的磷酸化活性降低，β細胞凋亡增加。PKC-δ信號轉(zhuǎn)導途徑也參與了FFA誘導的細胞凋亡。第11頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞功能進行性丟失的原因脂毒性作用

轉(zhuǎn)錄因子途徑：cAMP反應元件調(diào)控因子阻遏物（CREM-17X及ICER-1）mRNA水平明顯升高，抑制第1時相的分泌。神經(jīng)酰胺途徑：胞質(zhì)內(nèi)脂酰輔酶A增多，軟脂酰輔酶A與絲氨酸在絲氨酸神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)移酶（SPT）的催化下合成神經(jīng)酰胺，激活核因子NF-κB而上調(diào)iNO，NO源性自由基生成增加，使DNA受損而引發(fā)凋亡。氧化應激途徑：FFA介導激活NF-κB，增加ROS形成及減少谷胱甘肽有關。激素敏感性脂肪酶（HSL）過表達：HSL通過PPAR及其他轉(zhuǎn)錄因子提供脂質(zhì)體配基，進而改變UCP-2等基因表達介導β細胞的脂毒性作用。第12頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞功能進行性丟失的原因炎癥因子作用2型糖尿病是一種炎癥性疾病。胰島素抵抗患者血漿炎癥因子如TNF-α和IL-6濃度升高,抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導干擾胰島素抗炎作用。血清炎癥標志物C反應蛋白(CRP)的升高可能與糖尿病大血管病變－動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關。第13頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞功能進行性丟失的原因胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積胰腺淀粉樣蛋白沉積是2型糖尿病胰腺特征性的病理改變，也是造成2型糖尿病胰島β細胞數(shù)量減少的主要原因之一。胰島淀粉樣蛋白沉積物的主要成分是胰島淀粉樣多肽，即胰淀素（Amylin）。當胰淀素前體呈不當比例分泌時，該區(qū)域與細胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖結(jié)合，誘導胰淀素前體構(gòu)象發(fā)生改變，形成β片層結(jié)構(gòu)并逐漸增多，從而發(fā)生淀粉樣蛋白沉積。第14頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞功能進行性丟失的原因胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積激活凋亡信號蛋白

導致細胞膜受損

干擾鈣離子調(diào)節(jié)

誘導氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

影響凋亡相關基因的表達

第15頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容β細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島素分泌缺陷

β細胞功能進行性丟失的影響因素臨床干預對β細胞的保護及再生作用第17頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床干預對beta細胞的保護及再生作用短期胰島素強化治療β細胞K通道開放劑抗凋亡藥物AminoguanidineIncretinmimeticsandenhancers

Thiazolidinediones其他藥物ACEI/ARB那格列奈/瑞格列奈第18頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月對T2DM的短期胰島素強化治療2型糖尿病患者應快早使血糖達到理想控制水平,緩解高糖毒性和脂毒性,抑制炎癥反應,使β細胞功能得到最大程度的恢復。胰島素是作用最強的降糖藥物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影響。第19頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月對T2DM的短期胰島素強化治療胰島素治療期間使胰島β細胞保持于休整狀態(tài),減輕殘存β細胞的壓力并促進其修復。胰島素能抑制脂肪分解,減輕脂毒性,抑制細胞因子和飽和脂肪酸引起的細胞凋亡,直接提高胰島素的敏感性。胰島素有直接的抗炎作用和抗動脈粥樣硬化能力,包括抑制細ICAM-1和MCP-1、減少氧自由基形成、抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、降低炎癥標記物CRP水平等。第20頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月新診斷T2DM患者β細胞功能李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學雜志

2006,86(36)：2537-2541A：FPG<6.1mmol/l(n＝48)B：7.0mmol/l≤FPG<9.0mmol/l(n=125)

C：9.0mmol/l≤FPG<11.1mmol/l(n=130)D：FPG≥11.1mmol/l(n=97)ABCDABCD第21頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“l(fā)ipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessingProgressivelossofβ-cellfunctionismultifactorial第22頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月短期胰島素泵強化治療對新診斷T2DM

長期效果——誘導血糖長期緩解第23頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效，126例完成試驗男性78例，女性48例，年齡48.6±11.7歲，BMI25.1±3.7Kg/m2FBG13.3±4.4mmol/L，PBG18.7±6.1mmol/LGHbA1C10.0±2.2%胰島素泵治療2周，控制標準FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運動治療IVGTT測定胰島β細胞功能InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第24頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction（%）李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第25頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月Figure1.Thecomparisonofβ-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n=32)andnonremission(n=36)groups.*P＜0.05.InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第26頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月不同治療方法對細胞體積的影響細胞體積(%)Diabetes2003;52:102-110胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對細胞體積和分泌胰島素功能的保存更加有效!第27頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者β細胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機、平行組研究翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第28頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月三種干預方式治療后Homa值顯著改善HOMA-BHOMA-IR治療前后比較各組P均小于0.05翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第29頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月三種干預方式同樣有效改善AIR翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第30頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月血糖達標率和達標時間差異達標定義:FPG<6.1mmol/L，2hPG<8.0mmol/L達標率（%）達標時間（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第31頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月051015202530CSIIMDIOHA治療前治療后p<0.05%CSII改善胰島素分泌質(zhì)量優(yōu)于OHA024681012CSIIMDIOHA%p=0.038p=0.011?PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第32頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素治療組1年緩解率更高??26.7%44.9%51.1%緩解率復發(fā)風險44%31%翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第33頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月1年時胰島素組AIR保持更好翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第34頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2~5周強化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）改善血糖控制改善β細胞分泌功能改善胰島素抵抗改善血脂譜誘導長期血糖緩解

解除高糖毒性翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet2008第35頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素從多方面保護b細胞功能b-celldysfunction

Hyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“l(fā)ipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessing第36頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞ATP敏感的K通道調(diào)節(jié)葡萄糖刺激β細胞胰島素分泌的作用機理:葡萄糖進入胰島β細胞內(nèi),在線粒體內(nèi)氧化代謝,使ATP和ADP的比例發(fā)生變化,促使ATP依賴的鉀通道關閉鉀外流減少,導致β細胞膜去極化電壓依從性鈣通道開放,導致胞外鈣的內(nèi)流,最終使胞內(nèi)胰島素顆粒排出胞外SUR與ATP依賴的鉀通道相偶聯(lián)，磺脲類與SUR結(jié)合后通過阻斷鉀通道,以相同的機理促進胰島素的分泌。第37頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月β細胞ATP敏感的K通道調(diào)節(jié)鉀通道開放劑Tifenazoxide(NN414)對β細胞上Kir6.2/SUR1鉀通道亞型具有選擇性。避免非選擇性鉀通道開放劑如二氮嗪的心血管副作用。使鉀通道的關閉作用減弱,關閉的鉀通道短暫開放。緩解高胰島素血癥,使β細胞得以休息。第38頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月抗凋亡藥物1.Aminoguanidine2.Incretinmimeticsandenhancers3.Thiazolidinediones(TZDs)第39頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病治療的新靶點－腸促胰素及類似物第40頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月IncretinmimeticsandenhancersEffectofincretin(GLP-1)andincretinmimeticsinβ-cellsGLP-1receptoragonists:

-Exenatide/LiraglutideDipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV)inhibitors(enhancers):-Sitagliptin(MK-0431)/Vildagliptin(LAF-237)第41頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.第42頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月兩種主要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結(jié)腸)K細胞

(十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌減少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否減少食物攝入是否延緩胃排空是否促進β

細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第43頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1在人體中的效用:

腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機制促進飽脹感降低食欲細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.

β細胞反應

β細胞工作量進食促進GLP-1分泌第44頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病患者中停止輸注

GLP-1后血糖快速上升血糖(mmol/L)時間(小時)02468101214162424681012142216早餐午餐點心輸注GLP-1停止GLP-1輸注GLP-1

生理鹽水N=14;OnlydataofpatientswithT2DMshown.RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.第45頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*安慰劑與GLP-1組相比p<.0001;?注意胰島素數(shù)據(jù)所用的單位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰島素(pmol/L)IVGLP-1或安慰劑IVGLP-1或安慰劑?GLP-1安慰劑時間(小時)時間(小時)第46頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月*磺脲類和GLP-1對大鼠胰島素分泌的作用比較(體外)1501005010007505002500*?**磺脲類GLP-1Mean±SEM;數(shù)據(jù)用與5mmol/L葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的%表示；*藥物與對照相比p<.05;?GLP-1與磺脲類藥物相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.安慰劑刺激%刺激%胰島的胰島素分泌反應5mmol/L葡萄糖胰島的胰島素分泌反應15mmol/L葡萄糖0第47頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月6周持續(xù)輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組生理鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.第48頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

細胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠GLP-1組7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.對照組第49頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月對照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有助于維護人胰島的正常形態(tài)胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失到第5天,45%的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去三維結(jié)構(gòu)而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15%的胰島失去三維結(jié)構(gòu)(與對照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.第50頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月DPP-4快速降解

GLP-1限制其持續(xù)作用皮下注射后時間

(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6第51頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月快速滅活限制了GLP-1的臨床治療價值快速滅活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必須持續(xù)給藥(靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第52頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月以GLP-1為標靶的改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰素類似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動劑延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940第53頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1和GIP是兩種主要的腸促胰島素AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.GLP-1GIP由遠端消化道L細胞分泌(回腸和結(jié)腸)由近端消化道K細胞分泌（十二指腸）刺激葡萄糖依賴的胰島素釋放刺激葡萄糖依賴的胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出在動物模型及離體人類胰島中增強β細胞增殖和存活在胰島細胞系中增強β細胞增殖和存活第54頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2型DM患者口服葡萄糖后的腸促胰島素效應減弱*p0.05

腸促胰島素效應減弱正常腸促胰島素效應口服葡萄糖(50g/400ml)

同樣血糖的靜脈葡萄糖0–10101520靜脈血漿血糖

(mmol/L)560120180時間

(分鐘)0406080IRinsulin(mU/L)20健康對照

(n=8)2型糖尿病(n=14)01015205時間

(分鐘)0406080IRinsulin(mU/L)20–5–1060120180–5–1060120180–5–1060120180–5**********靜脈血漿血糖

(mmol/L)第55頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月*******p<0.05,2型糖尿病vs.NGT0分開始進餐，10-15分時結(jié)束.AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723.2型DM患者GLP-1水平降低

NGT(n=33)2型糖尿病(n=54)05101520060120180240時間(分鐘)GLP-1(pmol/L)*MealTest研究第56頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2型DM患者的GLP-1和GIP水平及活性*經(jīng)過性別及BMI校正AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723;NauckMAetalJClinInvest1993;91:301–307.

腸促胰島素水平腸促胰島素活性GLP-1(p<0.05vs.NGT)未受損GIP未受損*(p=0.047vs.NGT)第57頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月胰升糖素樣肽(GLP)-1及其衍生物以葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌延緩胃排空、降低食欲和減輕體重增加胰島β細胞體積促進胰島細胞增殖，減少凋亡影響胰島拓撲結(jié)構(gòu)把多個胰腺外分泌細胞系轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌細胞StoffersDA,etal.Diabetes,2000,49(5):741HuiH,etal.Diabetes,2001,50(4):785WangQ,etal.Diabetologia,2002,45(9):1263第58頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1是一種高度不穩(wěn)定的活性物質(zhì),分泌后迅速被周圍存在的二肽基肽酶(DPP)Ⅳ降解而失活。長效GLP-1衍生物可以有效阻止DPPⅣ對其的降解。GLP-1類似物Exendin-4可以延緩糖尿病的發(fā)生。胰升糖素樣肽(GLP)-1及其衍生物第59頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1對β細胞增殖及凋亡的影響Zuker糖尿病大鼠接受兩天GLP-1或生理鹽水輸注，之后進行糖耐量試驗。測定胰島細胞大小、beta細胞增殖和凋亡反應胰腺分泌情況.AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2002;143:4397–4408.Beta-細胞凋亡0510對照GLP-1

治療凋亡的beta細胞(%)3025201500.51.0對照lGLP-1

治療增殖的beta細胞(%)2.52.01.5Beta-細胞增殖1.4-倍增加

(p<0.05)3.6-倍下降

(p<0.001)第60頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月第61頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1受體激動劑艾塞那肽（百泌達）5ug/支，10ug/支百時美施貴寶與阿斯利康利拉魯肽（諾和力）18mg/支諾和公司第62頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月二肽基肽酶4(DPP-4)是prolyloligopeptidaseenzyme家族的絲氨酸蛋白酶通過特異性剪切脯氨酸或丙氨酸后的N末端調(diào)節(jié)數(shù)種肽類激素、化學因子及神經(jīng)肽的生物學活性兩種形式膜結(jié)合形式---在很多組織的細胞表面表達溶解循環(huán)形式---在血液、唾液、尿液中均可發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶

4(DPP-4)第63頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月AdaptedfromDeaconCFetalDiabetes1995;44:1126–1131;KiefferTJetalEndocrinology1995;136:3585–3596;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DeaconCFetalJClinEndocrinolMetab1995;80:952–957;WeberAEJMedChem2004;47:4135–4141.腸道GIP和GLP-1釋放GIP和GLP-1發(fā)揮作用GIP(1–42)GLP-1(7–36)GIP(3–42)GLP-1(9–36)迅速降解

(分鐘)進餐DPP-4

酶DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑在活性水平體內(nèi)和體外增加腸促胰島素GLP-1和GIP的生物學第64頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月DPP-4抑制劑西格列汀Sitagliptin(默沙東)100mg/片

捷諾維維格列汀Valdagliptin(諾華)50mg/片佳維樂沙格列汀Saxagliptin（百時美施貴寶、阿斯利康）5mg/片安立澤阿格列汀Alogliptin(武田)25mg/片尼欣那利格列汀Linagliptin（

勃林格殷格翰）5mg/片歐唐寧第65頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月西格列汀單藥治療顯著降低HbA1C水平PlaceboSubtractedDifferenceinLSMeans.NonakaKetal;PN201;RazIetal;PN023;AschnerPetal.PN021.Abstractspresentedat:AmericanDiabetesAssociation;June10,2006;Washington,DC.時間（周)24周研究Placebo(n=244)Sitagliptin100mg(n=229)05101520257.27.68.08.4=-0.79

P<0.001HemoglobinA1c(%)Placebo(n=74)Sitagliptin100mgqd(n=168)時間(周)18周研究061218=-0.6

P<0.001HemoglobinA1c(%)7.27.68.08.4Sitagliptin100mgqdPlacebo12周研究HbA1c(%)6.46.87.27.68.08.4時間(周)024812=-1.05%

P<0.001第66頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月DPP-4抑制劑的潛在優(yōu)勢降低肝糖原的產(chǎn)生增強外周葡萄糖的利用潛在的對細胞的保護/促生/恢復的作用顯著降低血糖,真正血糖依賴性調(diào)節(jié)作用低血糖發(fā)生的危險性低不增加體重口服，服用方便Modifiedfrom:DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.第67頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)2型糖尿病的病理生理包括胰島素分泌不足和胰島素抵抗Beta細胞功能異常是2型糖尿病病情進展的重要原因腸促胰島素激素促進胰島素分泌抑制胰高糖素釋放保護β細胞并促進其增殖DPP－4抑制劑抑制腸促胰島素激素的降解調(diào)節(jié)血糖的作用顯著不良反應發(fā)生率低第68頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)

腸促胰素GLP-1和GIP都是正常的血糖控制所必需的成分主要的腸促胰素GLP-1對糖代謝有多種調(diào)節(jié)作用，這些作用可能有利于改善血糖控制

GLP-1對胰島素分泌的刺激作用取決于葡萄糖濃度，在血糖正常或血糖濃度升高的情況下才能發(fā)揮作用如果沒有葡萄糖，GLP-1的信號傳導對胰島素分泌幾乎沒有什么作用

DPP-4對GLP-1的快速滅活，限制了GLP-1的治療應用模擬GLP-1作用并且不被DPP-4降解的藥物（腸促胰素類似物），或者延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物(DPP-4抑制劑）都有很好的臨床應用前景

DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第69頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月TZD的積極作用第70頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月噻唑烷二酮(TZDs)的特性與PPARγ受體結(jié)合增加胰島素敏感性減少脂解作用增加脂肪細胞前體脂肪細胞(SCfat)可能的β細胞保護作用降低血糖第71頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月曲格列酮和新發(fā)糖尿病DPP.Diabetes2005;1150Median=0.9yrs;N(Trog)=585HR=0.25(95%CI0.14-0.43)安慰劑曲格列酮安慰劑曲格列酮二甲雙胍生活方式干預Median=30mo;N(Trog)=133HR=0.45(95%CI0.25-0.83)Buchananetal.Diabetes2002:2796第72頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月時間(年)胰島素敏感性

(%)治療差異(95%CI)

羅格列酮vs二甲雙胍12.6%,P<0.001羅格列酮vs格列本脲41.2%,P<0.00101234503070504060格列本脲二甲雙胍羅格列酮預設的4年分析時間點Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT研究

羅格列酮明顯改善胰島素敏感性第73頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月ADOPT研究

羅格列酮有效延緩B-細胞功能衰退格列本脲二甲雙胍羅格列酮–6.1*–3.1?–2.00–10–8–6–4–2AdaptedfromKahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.誤差柱=95%可信限*與羅格列酮相比，P<0.001?與羅格列酮相比，P=0.02從6個月到第5年的降低率B-cell功能年喪失率(%)第74頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月羅格列酮對血糖的影響HR1.71;P<0.0001HR1.83;P<0.0001HR0.38;P<0.0001第75頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月羅格列酮和血糖中位值中位值羅格列酮安慰劑P空腹血糖(mmol/L)5.56.0<0.00012H血糖(mmol/L)6.98.5<0.0001空腹血糖(mM)2HourPG(mM)羅格列酮安慰劑羅格列酮安慰劑2h血糖第76頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月特色1：頭對頭試驗研究目的在治療新診斷的2型糖尿病患者比較羅格列酮二甲雙胍格列本脲作用機理不同的單藥治療持久控制血糖的作用ADOPT(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)第77頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月導入期4

周飲食/

運動隨機研究結(jié)束治療期4-6年二甲雙胍

(n=1,454)格列本脲

(n=1,441)羅格列酮

(n=1,456)診所隨訪：第１年每２個月１次，然后每３個月１次AdaptedfromVibertiG,etal.DiabetesCare2002;25:1737–1743.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.受試者：2型糖尿病病史≤3年未接受過藥物治療年齡：30–75歲FPG126–180mg/dl主要終點單藥治療失敗:定義為

FPG>180mg/dl次要終點定義為FPG>140mg/dl單藥治療保持HbA1c<7%血糖測定指標、

人口學參數(shù)、

胰島素敏感性、b-細胞功能完成研究：羅格列酮

n=917(63%)

二甲雙胍n=903(62%)

格列本脲

n=807(56%)ADOPT：研究設計第78頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

新診斷的2型糖尿病患者(≤3年)

未使用過任何治療糖尿病的藥物男女不限年齡30-75歲經(jīng)過4周導入期后,隨機化前空腹血糖水平為126-180mg/dL(7-10mmol/L)研究對象的入選標準第79頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

基線特征羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)病程<1年45%46%44%1-2年52%50%52%>2-3年3%4%4%伴隨高血壓治療51%51%52%第80頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物劑量初始劑量最大劑量羅格列酮4mgqd4mgbid二甲雙胍500mgqd1gbid格列本脲2.5mgqd7.5mgbid第81頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)伴隨降脂治療26%26%26%心血管病史16%19%17%BMI(kg/m2)32.2±6.732.1±6.132.2±6.3FPG(mg/dl)152±26151±26152±27HbA1c(%)7.4±0.97.4±0.97.4±0.9基線特征肥胖有余，血糖輕高，病程短保障入選病例都尚有相當?shù)囊葝u素分泌功能第82頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月單藥治療失敗累積發(fā)生率(FPG>180mg/dl)時間(年)012345Percent010203040格列本脲二甲雙胍羅格列酮羅格列酮vs二甲雙胍

降低32%單藥治療失敗風險,P<0.001羅格列酮vs格列本脲

降低63%單藥治療失敗風險,P<0.00110781076958120712051114139313971337957950781844818617324311218病例數(shù)羅格列酮二甲雙胍格列本脲第83頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月空腹血糖控制水平（看變化趨勢）羅格列酮vs二甲雙胍,P<0.001羅格列酮vs格列本脲,P<0.001mg/dl0120160140130150格列本脲二甲雙胍羅格列酮012345時間(年)第84頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

HbA1c控制水平（突顯單用SU控制血糖艱難?。?012345%06.08.07.06.57.5羅格列酮格列本脲二甲雙胍羅格列酮vs二甲雙胍,P=0.002羅格列酮vs格列本脲,P<0.001年第85頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

單藥治療失敗亞組分析（肥胖和老年獲益更多）第86頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

胰島素敏感性第87頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

β細胞功能（不能長期保護？）第88頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月第89頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月羅格列酮Vs.二甲雙胍羅格列酮Vs.格列本脲單藥失敗的風險：

32%

，與二甲雙胍相比63%，與格列本脲相比FPG/HbA1Cβ-細胞功能的喪失率

血糖控制的持久性胰島素敏感性KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT：療效總結(jié)第90頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月RAS阻斷與新發(fā)糖尿病第91頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月RAS阻斷與新發(fā)糖尿病

研究名稱人數(shù)(非DM)治療組對照組RRRACE抑制劑HOPE5720Ramipril10ODPlacebo34%PEACE6174TrandolaprilPlacebo17%EUROPA10716Perindopril8mgPlacebo3%D-SOLVD291EnalaprilPlacebo74%AngiotensinReceptorBlockersSCOPE4368Candesartan16/dPlacebo20%CHARM5436Candesartan4-32/dPlacebo24%第92頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月目的:

雷米普利15mg/d能否預防糖尿病?

羅格列酮8mg/d能否預防糖尿病?設計: 2X2階乘,雙盲RCT樣本:

年齡30+;葡萄糖耐量降低(IGT)(空腹血糖

[FPG]<7&2hr7.8-11)&/or血糖異常（IFG）

(FPG6.1-6.9)患者:5269in191地區(qū),21國家,&F/U3yrs結(jié)果:DM(以FPG>7或2hr>11.1作為診斷;或醫(yī)生診斷)或死亡**因為死亡人群中未診斷的糖尿病的幾率可能比未死亡的人群要高。DREAM試驗第93頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月雷米普利對血糖的影響HR=1.16;P=0.001HR=1.17;P=0.002HR=0.91;P=0.15(ADACutoff)第94頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月雷米普利與血糖中位值中位值Final雷米普利安慰劑空腹血糖(mmol/L)5.705.74餐后2h血糖(mmol/L)7.507.80FastingPG(mM)2HourPG(mM)雷米普利安慰劑雷米普利安慰劑P=0.07P=0.01第95頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月概要和結(jié)論:雷米普利可改善IFG/IGT的高血糖狀態(tài)DM發(fā)生率減少9%，但無顯著意義血糖恢復正常增加16%，可至少維持2年，有顯著意義研究結(jié)束時2h血糖降低0.3mM第96頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月概要和結(jié)論:雷米普利DREAM的結(jié)果為ACEI預防IFG/IGT和無心血管疾病患者發(fā)生糖尿病的幾率提供了最佳的估計值雷米普利目前不能被推薦為預防DM的藥物

然而,在有ACEI適應癥（高血壓，充血性心力衰竭，血管病變，糖尿病高危因素）的患者中能夠獲得更多的有關血糖的益處第97頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月246810121416

氨氯地平ARB類藥物可以降低新發(fā)糖尿病的發(fā)病率

1820%纈沙坦

阿替洛爾氯沙坦

安慰劑坎地沙坦

安慰劑坎地沙坦VALUELIFECHARMSCOPE16%13%8%7.4%6%6%5%4%絕對治療效果較弱第98頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月抑制RAS系統(tǒng)可能會對糖代謝有較弱的有益影響，但其抑制糖尿病發(fā)生的作用非常有限RAS抑制劑對2型糖尿病發(fā)病危險的影響2)除抑制RAS外，還需更大的代謝危險防護作用

僅僅抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)是不夠的第99頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月雙效降壓藥物

阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)

激活

PPAR

受體+第100頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月PPAR受體激動劑

Actos?(Takeda)(Avandia?-GSK)臨床上用于2型糖尿病的治療第101頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月5269名患者糖耐量異常和/或空腹血糖受損DREAM研究安慰劑

羅格列酮8mg/天

新發(fā)糖尿病降低62%p<0.0001新發(fā)糖尿病發(fā)病率5%10%15%20%25%(median3yrf/u)TheLancet,2006第102頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月HOOCNNNNOSNHOONAII受體拮抗劑替米沙坦PPAR受體配體吡格列酮第103頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月2氯沙坦46810121416依普沙坦厄貝沙坦

纈沙坦

坎地沙坦替米沙坦激活倍數(shù)

奧美沙坦5micromolar不同ARB類藥物激活PPAR受體的作用(S.C.Bensonetal.,Hypertension,43:993-1002,2004)第104頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月替米沙坦與吡格列酮對PPAR

受體激活效應比較

Luciferaseactivity[x-foldinductionovervehicletreatedcells]吡格列酮替米沙坦μmol/Liter選擇性PPAR

調(diào)節(jié)劑第105頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月PPARγ

受體激動劑比較非選擇性PPAR

受體激動劑選擇性PPAR受體激動劑脂肪細胞肥大羅格列酮,吡格列酮

替米沙坦是否是否液體潴留+體重增加是否改善糖脂代謝是是增加心血管危險第106頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月替米沙坦與氯沙坦對代謝綜合征患者臨床作用(C.Vitaleetal,CardiovascularDiabetology,2005)替米沙坦80mg/天

(n=20)氯沙坦50mg/天

(n=20)40名患者高血壓、代謝綜合征3個月后行OGTT試驗，檢測空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)與基線的變化關系第107頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月MS患者血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)變化血糖胰島素胰島素抵抗HbA1c(C.Vitaleetal,CardiovascularDiabetology,2005)第108頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝綜合征患者替米沙坦與厄貝沙坦療效研究(G.DeRosaetal,HypertensionResearch,2006)用藥前、用后6個月和12個月空腹血糖、HbA1c和胰島素抵抗水平替米沙坦40mg/天

(n=92)厄貝沙坦160mg/天

(n=90)182名患者

2型糖尿病+代謝綜合癥應用羅格列酮,4mg/天第109頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月替米沙坦與厄貝沙坦代謝作用的比較HOMA胰島素抵抗指數(shù)HbA1c%

120140mg/dL空腹血糖0

110130150612

6.57.5

6.07.08.0月0612月

5.56.5

5.06.07.00612月厄貝沙坦替米沙坦(G.DeRosaetal,HypertensionResearch,2006)***第110頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月替米沙坦對內(nèi)臟脂肪聚集和糖耐量的影響作用替米沙坦20-40mg/天

(n=26)氨氯地平2.5-5mg/天

(n=26)52名代謝綜合征患者治療6個月后內(nèi)臟脂肪聚集（CT檢查）與口服糖耐量的改變(Shimabukuroetal,JofHypertension,2007)第111頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素抵抗高血壓細胞炎癥反應細胞增殖氧化應激血脂紊亂

替米沙坦PPAR通路血管緊張素通路動脈粥樣硬化調(diào)節(jié)阻斷第112頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

設計/劑量調(diào)節(jié)1* 如果SiDBP>90mmHg或者SiSBP>140mmHg，劑量向上調(diào)整**如果SiDBP>90mmHg或者SiSBP>140mmHg,鼓勵進行劑量調(diào)整，然而，如果SiBP>160/95mmHg，必須進行劑量調(diào)整.

禁止加用ACEIs,AII受體拮抗劑或

阻止劑.天14天7天1月1月2月4月6年1年1.5年2年2.5年3年3.5年4劑量調(diào)節(jié)到目標血壓:<140/90mmHg安慰劑氯沙坦50mg阿替洛爾50mg氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氫氯噻嗪·12.5mg*氯沙坦

100

mg+

氫氯噻嗪12.5–25.0mg*

+

其他**阿替洛爾50mg+HCTZ12.5mg*阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪12.5mg*阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪12.5–25.0mg+其他**1.Dalh?fBetal.Lancet2002;359:995-1003.第113頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月依治療意愿LIFE:

新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險性下降 25%,p<0.001未校正危險性下降 25%,p<0.001B.Dahl?fattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到達終點比率第114頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月餐時血糖調(diào)節(jié)劑的作用第115頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月0 5 100時間(分鐘)第一時相第二時相基礎葡萄糖刺激生理性胰島素分泌第116頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.時間（分）時間（分）胰島素濃度(pmol/l)胰島素濃度(pmol/l)正常正常第一時相早時相第117頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月第一時相胰島素分泌的測定方法操作優(yōu)勢/局限高糖鉗夾技術0-10min胰島素曲線下面積受IR影響操作復雜，臨床少用IVGTT采用3、4、5min血樣測定平均胰島素增幅，計算急性胰島素應答（AIR）無法判定晚期IGT或糖尿病人群β細胞功能精氨酸刺激試驗2-5min胰島素均值與FINS的差值適用于各種人群的篩查，尤其是糖尿病患者趙昱,等.中國糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.第118頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月早時相胰島素分泌的測定方法操作優(yōu)勢/局限OGTT+IRT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)較好反映早時相不適用于胰島素分泌曲線平坦的人群(△I30=0)各種修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)高峰/空腹胰島素比值×高峰凈增胰島素/高峰時間HOMAβ=20×FINS/(FBG-35)

不能精確反應早時相趙昱,等.中國糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.第119頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月既往認識胰島素分泌不足胰島素抵抗2型糖尿病基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗胰島素脈沖樣分泌受損第一時相胰島素反應缺失β細胞衰減期β細胞缺失疾病的發(fā)展過程潘長玉主譯,Joslin糖尿病學.-北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.5第120頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月第一時相（早時相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生促進肝臟，肌肉，脂肪組織對葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度抑制急性高糖導致的細胞炎癥因子高表達第121頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月

第一時相(早時相)胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導致高胰島素血癥，增加低血糖第122頁，課件共134頁，創(chuàng)作于2023年2月第一時相(早時相)胰島素分泌缺失是

餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時血糖(mg/dL)