第3章-遺傳病的診斷與防治

第一節(jié)遺傳病的診斷

一般診斷遺傳學(xué)特殊診斷

出生前診斷按診斷方法按診斷時(shí)間臨床診斷癥狀前診斷目前一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)一般診斷方法病史采集、癥狀和體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助性器械檢查遺傳學(xué)特殊診斷方法染色體和性染色質(zhì)檢查、特殊酶和蛋白質(zhì)的生化分析、攜帶者檢出、系譜分析、產(chǎn)前診斷、基因診斷。

診斷方法目前二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)概念：醫(yī)務(wù)工作者根據(jù)患者已出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行疾病的診斷分析和遺傳方式的判斷，是遺傳病診斷的主要內(nèi)容。一、臨床診斷（臨癥診斷）按診斷時(shí)間目前三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)方法

詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查系譜分析染色體和性染色質(zhì)的檢查生化檢查基因診斷目前四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)（一）詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查1.詢(xún)問(wèn)病史婚姻史家族史生育史目前五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)2.癥狀和體征

案例

某嬰兒出生后母乳喂養(yǎng)，幾天后出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重，1星期之后出肝臟損害癥狀和黃疸、腹水。隨后，出現(xiàn)白內(nèi)障，并表現(xiàn)出智力發(fā)育障礙和生長(zhǎng)發(fā)育障礙，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等癥狀。最終因肝功能衰竭或感染致死。

目前六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例分析

嬰兒出生后1~2星期出現(xiàn)黃疸并伴有嘔吐和肝脾腫大等癥狀，應(yīng)即懷疑患有半乳糖血癥。該病系半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏所致，為常染色體隱性遺傳。本癥可通過(guò)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)患者。若能及時(shí)采取措施，嚴(yán)格限制嬰兒飲食中的半乳糖成分，則癥狀可得到較好的控制。

目前七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)(二)系譜分析

目的：是否為遺傳病患者？遺傳方式？注意事項(xiàng)：獲得完整、準(zhǔn)確、詳細(xì)、可靠的資料

四要四不要要親自診查，不要只聽(tīng)咨詢(xún)者口述；要使系譜中成員足夠多，不要系譜不完整；要注意患者及家屬心理狀態(tài)，不要使材料不真實(shí)；要注意遺傳異質(zhì)性等不典型系譜，不要輕率下結(jié)論；目前八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例單純性多指畸形(常顯)，共調(diào)查了115個(gè)家庭，子代中均有此種多指畸形，其中91對(duì)婚配類(lèi)型為受累者×正常，24對(duì)為正?！琳?。根據(jù)AD家系譜特點(diǎn)，理論上115個(gè)家庭中親代應(yīng)有115個(gè)患者，說(shuō)明其中有24人是不外顯者。12123451234Ⅰ

ⅡⅢ

目前九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例有些遺傳病在出生時(shí)就已出現(xiàn)，是先天的。但有些遺傳病到一定發(fā)育階段才出現(xiàn)。如：黑蒙性白癡兒童時(shí)期面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良2~45歲肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良青春期遺傳性舞蹈病15~60歲

目前十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)遺傳異質(zhì)性

概念：是指表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型。

案例一對(duì)夫婦均為先天性聾啞(AR)，但所生子女全部正常

，為什么？目前十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例分析

先天性聾啞(常隱)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。夫婦均為聾啞，而所生子女全部正常，說(shuō)明這對(duì)夫婦的聾啞基因缺陷不在同一位點(diǎn)。設(shè)：d和e分別代表著2個(gè)有關(guān)的隱性致病基因父親基因型母親基因型

ddEE×DDee

精子dEDe卵子

DdEe

子代他們的子女全是雜合子DdEe，每個(gè)基因位點(diǎn)上都有一個(gè)顯性的正常等位基因，因此都是正常聽(tīng)覺(jué)。目前十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)(三)染色體和性染色質(zhì)的檢查1.染色體檢查(核型分析)

目的：確診染色體病

標(biāo)本來(lái)源：外周血、絨毛膜、羊水中的脫落細(xì)胞、臍血、皮膚等組織

何人要做染色體檢查？目前十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)有下列情況之一時(shí)，建議做染色體檢查(1)有明顯智力發(fā)育不全、生長(zhǎng)遲緩，或先天畸形。(2)習(xí)慣性流產(chǎn)。(3)原發(fā)性閉經(jīng)和女性不孕癥。(4)無(wú)精子癥及男性不育癥。(5)兩性?xún)?nèi)外生殖器畸形者。(6)家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€(gè)體。(7)35歲以上的高齡孕婦，應(yīng)做產(chǎn)前診斷。(8)智力低下伴有大耳朵、大睪丸或多動(dòng)癥者。(9)接觸各種致畸物質(zhì)者。

目前十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例某夫婦生有一兒子，其面容特殊，鼻梁低平，兩眼外眼角向上翹。口常半張，流口涎。智力嚴(yán)重低下，無(wú)語(yǔ)言能力。請(qǐng)分析：本病是遺傳病嗎？要做哪些檢查？哪些人應(yīng)去做檢查？如果這對(duì)夫婦想生一個(gè)健康的孩子應(yīng)該怎么辦？目前十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例分析本病懷疑是先天愚型（21三體綜合征）。夫婦和患兒都要做染色體檢查?；純旱暮诵涂蔀橛坞x型,即47,XY,+21或易位型，即46，XY，-14，+t(14;21)。異常核型可能為新突變產(chǎn)生，也可能親代是平衡易位攜帶者。如果這對(duì)夫婦想生一個(gè)健康的孩子最好做產(chǎn)前染色體檢查。目前十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)2.性染色質(zhì)檢查

標(biāo)本：皮膚或口腔上皮細(xì)胞、女性陰道上皮細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛膜細(xì)胞等。

目的

確定胎兒性別以助于X連鎖隱性遺傳病診斷協(xié)助診斷性染色體病

用于對(duì)兩性畸形的檢查。

項(xiàng)目

X染色質(zhì)Y染色質(zhì)目前十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩，女孩不發(fā)病，只是攜帶者目前十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)(四)生化檢查

目的確診單基因病

方法應(yīng)用生化技術(shù)對(duì)蛋白質(zhì)和酶進(jìn)行定性、定量分析。目前十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例本病屬于常染色體隱性遺傳。苯丙酮尿癥(PKU):患者由于缺乏苯丙氨酸羥化酶，使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，導(dǎo)致患者尿中苯丙酮酸增加。測(cè)得某人血清中苯丙氨酸濃度為0.7g/L(正常為0.01~0.03g/L)，說(shuō)明什么？由于血清中苯丙氨酸濃度高于正常值，結(jié)合表現(xiàn)出來(lái)的體征，應(yīng)診斷為苯丙酮尿癥患者。目前二十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例

一對(duì)夫婦為近親結(jié)婚，婚后生下一白化病孩子，在懷孕第二胎早期，測(cè)得胎兒酪氨酸酶陰性，請(qǐng)分析是保留胎兒還是終止妊娠，為什么？

白化病目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)案例分析白化病是AR遺傳病。該病因缺乏酪氨酸酶，不能形成黑色素，導(dǎo)致患者虹膜、皮膚、毛發(fā)缺乏色素、羞明。再生患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/4?，F(xiàn)測(cè)得第二胎酪氨酸酶陰性，說(shuō)明此胎兒仍為白化病患兒。應(yīng)選擇終止妊娠。AaAaaa?目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)(五)基因診斷

概念：利用DNA重組技術(shù)，直接從DNA水平檢測(cè)人類(lèi)遺傳性疾病的基因缺陷，因此，基因診斷又稱(chēng)為DNA分析法。

優(yōu)點(diǎn)：直接從基因型推斷表現(xiàn)型，做出產(chǎn)前和發(fā)病前的早期診斷或現(xiàn)癥病人的診斷；不受取材細(xì)胞類(lèi)型和發(fā)病年齡限制

目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)首創(chuàng)者美籍華裔科學(xué)家簡(jiǎn)悅威（YW.Kan）在1976年首創(chuàng)。上世紀(jì)70年代，他發(fā)現(xiàn)地中海貧血癥源于基因缺失，因此獨(dú)創(chuàng)性地發(fā)明了DNA檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)抽羊水為胎兒驗(yàn)證的“產(chǎn)前診斷”誕生了，被譽(yù)為“基因診斷之父”。鑒于他出色的學(xué)術(shù)成就，2次獲諾貝爾獎(jiǎng)提名。1996年，成為中國(guó)科學(xué)院第一個(gè)外籍院士。目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)常用方法

核酸分子雜交

PCR擴(kuò)增特殊電泳技術(shù)目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)核酸分子雜交原理是具有一定同源性的兩條核酸單鏈在一定條件下根據(jù)堿基互補(bǔ)的原則可以形成雙鏈.將已知的特定基因（如先天性遺傳疾病的某些特定基因）用同位素標(biāo)記，制備成基因探針，利用分子雜交技術(shù)，基因探針可與同源序列互補(bǔ)形成雜交體，以此檢測(cè)組織細(xì)胞內(nèi)有無(wú)特定基因或DNA片段，如臨床上已應(yīng)用于產(chǎn)前診斷遺傳性疾病。目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)核酸分子雜交示意圖目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)二、癥狀前診斷概念：指在某些遺傳病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前所作的診斷

應(yīng)用：常染色體遲發(fā)顯性遺傳病癥狀出現(xiàn)前的診斷，以便在婚育方面早作準(zhǔn)備，預(yù)防悲劇的發(fā)生。主要技術(shù)：家系調(diào)查和系譜分析，各種臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，DNA診斷技術(shù)的應(yīng)用

明確診斷：只有DNA檢查，即基因診斷目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)常見(jiàn)幾種顯性遺傳病的癥狀前診斷疾病診斷方法診斷目的家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉病

乙狀結(jié)腸鏡檢查、RFLP檢查遺傳咨詢(xún)、早期結(jié)腸切除家族性高膽固醇血癥脂類(lèi)檢查、突變基因篩查遺傳咨詢(xún)、預(yù)防冠心病成人多囊腎超聲檢查、突變基因篩查遺傳咨詢(xún)、早期治療強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良肌電圖、基因篩查遺傳咨詢(xún)目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)三、出生前診斷產(chǎn)前診斷目前三十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)第二節(jié)遺傳病的治療目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)一、手術(shù)治療

1.切除家族性結(jié)腸息肉癥的息肉（常顯）、睪丸女性化患者的隱睪切除；遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥和α-珠蛋白生成障礙性貧血的脾臟切除。

目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)一、手術(shù)治療

2.修補(bǔ)室間隔缺損、房間隔缺損等先天性心臟病都可采用手術(shù)修補(bǔ)。

室間隔缺損房間隔缺損目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

3.整形唇裂、腭裂、并指(趾)、白內(nèi)障、先天性幽門(mén)狹窄、外生殖器畸形等病，均可經(jīng)手術(shù)得到矯正。

目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)4.移植

是利用正常器官和組織替換病損的器官或組織。如多囊腎患者的腎切除和異體腎移植；β-珠蛋白生成障礙性貧血和鐮形細(xì)胞貧血癥的骨髓移植。目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)二、藥物治療

原則是“補(bǔ)其所缺，去其所余”

1.補(bǔ)其所缺

①先天性無(wú)丙種球蛋白血癥患者，補(bǔ)充丙種球蛋白②糖尿病患者，補(bǔ)充胰島素③抗維生素D性佝僂病患者，補(bǔ)充大劑量維生素D和磷酸鹽④垂體性侏儒患兒，補(bǔ)充生長(zhǎng)激素等。

目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

2.去其所余

對(duì)代謝造成的代謝產(chǎn)物過(guò)多而導(dǎo)致中毒的先天性代謝病患者，可采取有效方法將這些“毒物”排出，或抑制其生成量。例如：肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，可用藥物（D-青霉胺或二鹽酸三乙烯四胺(TTD)清除體內(nèi)過(guò)剩的銅離子。目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)三、飲食治療

原則是“禁其所忌”，要盡早診斷，盡早治療①苯丙酮尿癥患者，應(yīng)限制苯丙氨酸的攝入②葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥患者，應(yīng)嚴(yán)格禁食蠶豆和接觸蠶豆花粉，嚴(yán)禁服用伯氨喹、阿司匹林等藥物，便可避免溶血性貧血的發(fā)生；③半乳糖血癥患者，禁食乳制品④高膽固醇血癥患者限制膽固醇的攝入目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)四、基因治療1.概念：指運(yùn)用重組DNA技術(shù)，將正常基因?qū)胗腥毕莼蚧颊叩募?xì)胞中去，使細(xì)胞恢復(fù)正常功能，達(dá)到根治遺傳病的目的。是人類(lèi)征服遺傳病的有效手段。目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

2.類(lèi)型根據(jù)靶細(xì)胞的不同可分（1）生殖細(xì)胞基因治療是將正?；?qū)牖颊呱臣?xì)胞、受精卵或胚體內(nèi)，治療生殖細(xì)胞中的基因缺陷，使有害基因消失

優(yōu)點(diǎn)：不僅能使生殖細(xì)胞受精后產(chǎn)生正常個(gè)體，且能使該個(gè)體的后代也免除患遺傳病的痛苦，是最理想的治療遺傳病的途徑。

目前四十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

（2）體細(xì)胞基因治療將正常基因?qū)牖颊叩捏w細(xì)胞，以糾正基因缺陷，并使之表達(dá)，從而達(dá)到治療效果。常選用靶細(xì)胞造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。

缺點(diǎn)：體細(xì)胞基因治療只限于治療某種被選擇的細(xì)胞，并不能阻斷遺傳病基因傳給后代。。目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)在目前發(fā)現(xiàn)的遺傳病中，適用于基因治療者主要是單基因或一簇相連鎖基因缺陷引起的蛋白質(zhì)或酶的缺失。這在20世紀(jì)80年代已開(kāi)始進(jìn)入臨床嘗試階段。

①腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥的基因治療：本病是常染色體隱性遺傳病，罕見(jiàn)。1990年在美國(guó)進(jìn)行，治療對(duì)象是一名4歲美國(guó)女孩，采用的是基因添加法，開(kāi)創(chuàng)了國(guó)際首例人類(lèi)基因治療試驗(yàn)，并獲得成功。目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

②血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）的基因治療本病是X連鎖隱性遺傳病。中國(guó)第一個(gè)基因治療項(xiàng)目，1992年治療兩例（雙胞胎），一例成功，一例無(wú)效。同樣采用的是基因添加法。目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

基因治療剛剛起步，已經(jīng)顯示出強(qiáng)大的生命力。全世界已進(jìn)行基因治療的遺傳病有血友病、ADA缺乏癥、囊性纖維化、苯丙酮尿癥、家族性高膽固醇血癥等，還有免疫缺陷癥、腫瘤、艾滋病、乙型肝炎、血管疾病等。基因治療盡管困難重重，但正在逐一被克服。目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)第三節(jié)遺傳病的預(yù)防遺傳咨詢(xún)

環(huán)境保護(hù)遺傳病的普查和登記產(chǎn)前診斷新生兒篩查

攜帶者的檢出婚前檢查目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)一、環(huán)境保護(hù)注意畸形兒的產(chǎn)生婦女在孕早期尤其應(yīng)該注意避免接觸致畸劑和誘變劑，以防生出先天畸形兒。孕期病毒感染也可誘發(fā)畸形，如風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、梅毒螺旋體和弓形體稱(chēng)之為生物五大致畸因子。此外，酒精和尼古丁對(duì)生殖細(xì)胞也有損傷作用。

目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)星期六嬰兒即“酒后嬰兒”，西方一些國(guó)家叫“星期六嬰兒”，意思是指星期六夜生活酗酒之后懷孕并生下的孩子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，這種致畸、致殘或智商受到影響的情況比較多見(jiàn)，男性過(guò)量飲酒后，酒精會(huì)對(duì)精子的形態(tài)和數(shù)量產(chǎn)生損害。如果這時(shí)導(dǎo)致女方懷孕，生下的孩子不健康因素就會(huì)增多。目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)二、遺傳病的群體普查

1.遺傳病的普查指對(duì)某一地區(qū)（或人群）進(jìn)行遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質(zhì)性等情況。普查的人群應(yīng)具有代表性，要包括不同年齡、不同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農(nóng)村、城市）等。目前四十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

個(gè)人背景資料病情及檢出依據(jù)發(fā)育史婚姻史生育史登記時(shí)要求內(nèi)容準(zhǔn)確、全面，至少包括：目前四十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)2、遺傳篩查

對(duì)某地區(qū)（人群）的某基因位點(diǎn)進(jìn)行普查。及早發(fā)現(xiàn)帶有致病基因的個(gè)體以及該基因在該人群中的分布情況（基因頻率），以發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)病規(guī)律及流行特點(diǎn)。目前五十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)遺傳篩查的基本條件：（