立體化學(xué)控制方法

氯霉素的立體化學(xué)控制方法化學(xué)制藥工藝技術(shù)第一節(jié)概述一、化學(xué)結(jié)構(gòu)式1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（+）二、藥理作用本品為廣譜抗生素，臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對(duì)百日咳、砂眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、發(fā)現(xiàn)1947年第一個(gè)采用全合成方法合成的抗生素四、異構(gòu)體蘇式與赤式含兩個(gè)不對(duì)稱碳的分子，若在Fischer投影式中，兩個(gè)H在同一側(cè)，稱為赤式，在不同側(cè)，稱為蘇式。差向異構(gòu)體

兩個(gè)含多個(gè)不對(duì)稱碳原子的異構(gòu)體，如果，只有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型不同，則這兩個(gè)旋光異構(gòu)體稱為差向異構(gòu)體。如果構(gòu)型不同的不對(duì)稱碳原子在鏈端，稱為端基差向異構(gòu)體。第二節(jié)合成路線及其選擇可能路線苯丙基+其它基團(tuán)苯乙基+一個(gè)C+其它基團(tuán)苯甲基+引入2C+其它基團(tuán)苯環(huán)+引入3C+其它基團(tuán)可推測(cè)具有苯甲基結(jié)構(gòu)的原料：苯甲醛或?qū)ο趸郊兹┚哂斜揭一Y(jié)構(gòu)的原料：苯乙酮、對(duì)硝基苯乙酮、苯乙烯、對(duì)硝基苯乙烯第二節(jié)合成路線及其選擇針對(duì)手性，要考慮一下問題1、采用剛體結(jié)構(gòu)的原料或中間體。具有指定空間構(gòu)型的剛體結(jié)構(gòu)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，不易產(chǎn)生差向異構(gòu)體2、利用空間位阻。3、使用具有立體選擇性的試劑第二節(jié)合成路線及其選擇一、對(duì)硝基苯乙酮法沈家祥路線原料：乙苯步驟：硝化、溴化、成鹽、乙?；⒘u甲基化（縮合）、還原、拆分、二氯乙?；诙?jié)合成路線及其選擇優(yōu)點(diǎn)起始原料價(jià)廉易得各步反應(yīng)收率高、技術(shù)條件要求不高連續(xù)進(jìn)行，不需分離中間體，簡(jiǎn)化了操作缺點(diǎn)第一步產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物——鄰硝基乙苯硝化和氧化兩部的安全操作要求高，產(chǎn)生的硝基化合物毒性較大。存在勞動(dòng)防護(hù)和三廢治理問題第二節(jié)合成路線及其選擇二、苯乙烯法1、以苯乙烯為原料經(jīng)α-羥基-對(duì)硝基苯乙胺步驟氯代甲醚化、硝化、胺化、?；?、氧化、縮合、還原、拆分、?；瘍?yōu)點(diǎn)苯乙烯價(jià)廉易得合成路線較簡(jiǎn)單，且各步收率高連續(xù)化的硝化工藝可保證收率高、耗酸少、生產(chǎn)過程安全缺點(diǎn)——胺化收率不理想2、以苯乙烯為原料經(jīng)β-苯乙烯以Prins反應(yīng)Prins反應(yīng)烯烴與醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物優(yōu)點(diǎn)合成路線短前4部的中間體均為液體，節(jié)省分離、干燥和運(yùn)輸設(shè)備有利于實(shí)現(xiàn)連續(xù)化和自動(dòng)化缺點(diǎn)需要高溫（250℃）需要高壓（10MPa）需要高真空下減壓蒸餾第二節(jié)合成路線及其選擇三、肉桂醇法原料：苯甲醛步驟縮合、還原、加成、縮酮化、拆分、硝化優(yōu)點(diǎn)：最后引入硝基，對(duì)位體的收率高達(dá)83%缺點(diǎn)硝化反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行。乙苯和苯