希羅達結直腸癌治療進展

關于希羅達結直腸癌治療進展第1頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床流行病學男：16.6/10萬女：14.7/10萬男：11.9/10萬女：7.7/10萬全球結腸癌平均發(fā)病率 直腸癌平衡發(fā)病率第2頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月上海：1973年2.37/10萬→1993年8.61萬/10萬 年增4.2%(上海市腫瘤登記處統(tǒng)計)廣東：1972年2.65/10萬→1992年6.30/10萬

(中山醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院萬德森)臨床流行病學第3頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月PeterR.Hawley1931例根治術后5年生存率大腸癌術后5年生存率時間1948-19521953-19571958-19621963-1967總數男性53.849.357.455.3女性55.463.259.366.2總數54.555.458.159.556.6摘自Maingot《腹部外科手術學》第4頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

上海醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院1384例腫瘤類型 5年存活率10年存活率直腸癌 47.20% 40.28%結腸癌n=324 54.63% 53.90%

1972~1975年上海市腫瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%大腸癌術后5年生存率第5頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月美國Smart(1992)59537例結直腸癌大腸癌術后5年生存率

原位癌病變局限區(qū)域淋巴轉移遠處轉移不詳合計例數212919390221321200538815年生存率%94.181.655.35.728.554.8中間生存期(年)

>103.5第6頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月綜合治療手術化療（術前、術中、術后）放療（術前、術中、術后）放化療第7頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月5-氟尿嘧啶（5-FU）喃氟啶（FT207）優(yōu)福啶（UFT）氟鐵龍（5-DFUR，F(xiàn)urtulon）絲裂霉素C（MMC）順鉑（DDP）卡鉑（CBP）化 療(傳統(tǒng)常用藥物)第8頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月化 療(新藥)CPT-11（Irinotecan，依立替康）L-OHP（Oxaliplatin，樂沙定）Xeloda（Capecitabine，希羅達）Tomudex（Rattitrexed）Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶）Edrecolomab（單抗17-1A）Bevacizumab(Anti-VEGFAb;Avastin)第9頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月氟嘧啶類藥物的發(fā)展5FU已經應用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年5-FU開發(fā)506070809020005-FU針劑非選擇性口服5－FUFT207腫瘤選擇性口服5－FU前體藥Futulon第10頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月5－Fu常用方案：CRC傳統(tǒng)化療：以Fu類方案為主

5-FU+LV –bolus(MayoClinic) –infusional(DeGramont,AIO,Lokich)

–

bolus(RoswellPark)第11頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月5FU治療大腸癌的主要用藥方案名稱 縮寫 劑量和用法MayoClinicFUFOL 5FU400-600mg/m2iv FA20mg/m2iv d1-5every4Weeks 5FU375-400mg/m2

Weekly FA20mg/m2iv for6weeks2weeksrestMayoClinicWeekly第12頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月5FU治療大腸癌的主要用藥方案名稱 縮寫 劑量和用法DeGramout

LV5FU25FU400mg/m2ivdl FA200mg/m2over2h followedby5FU600mg/m2 over22h d1-2every2weeksAIO-Germany

FU24h/FAFA500mg/m2over2h followedby5FU2600mg/m2 over24hweeklyfor 6weeksthenwksrest第13頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

683stageIVpatientsIFL:Irinotecan+5-FU/LVIrinotecan5-FU/LV(Mayo)RANDOMIZATION5-Fu相關的臨床研究－

SaltzTrial:Schema第14頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月TTP(mo)12.012.614.8OverallSurvival(mo)18%21%39%RRIrino5-FU/LVIFLSaltzLBetal.NEnglJMed.2000;343:905.5-Fu相關的臨床研究－

SaltzTrial:Results第15頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月deGramontPhaseIIITrial（First-Line）RANDOMIZATIONFOLFOX4(Infusional5-FU/LV+Oxaliplatin)LV5FU2(Infusional5-FU/LV)deGramontAetal.JClinOncol.2000;18:2938.N=210N=2105-Fu相關的臨床研究－

FOLFOX4vsLV5FU2第16頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Results.1315.914.7MedianSurvival(months)<.0038.95.9PFS(months)<.00149%22%RRPValueFOLFOXLV5FU2deGramontAetal.JClinOncol.2000;18:2938.5-Fu相關的臨床研究－

FOLFOX4vsLV5FU2第17頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月RANDOMIZATION

CPT-11: 200mg/m2d1q3wks Oxaliplatin: 85mg/m2d1q3wks

CPT-11: 125mg/m2/wkx4wks,q6wks 5FU: 500mg/m2/wkx4wks,q6wks LV: 20mg/m2/wkx4wks,q6wks

Oxaliplatin: 85mg/m2d1q2wks 5-FU: 400IV/600CImg/m2d1,2q2wks LV: 200mg/m2d1,2q2wks

（First-LineTherapyofAdvancedCRC）

MetastaticDisease

BolusSaltz

RegimenInfusionalFOLFOX-4RegimenWassermanRegimenN=289N=277N=275GoldbergRetal,JCO,Jan1,20045-Fu相關的臨床研究－

NCCTGN9741

第18頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月N9741:ClinicalEfficacy3445(p=0.002)31ORR(%)6.58.7(p=0.014)6.9TTP(mo)17.4(p=0.04)19.5*(p=0.0001)14.8MS(mo)IROXFOLFOX4IFLGoldbergRetal,JCO,Jan1,20045-Fu相關的臨床研究－

NCCTGN9741

第19頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Post-TrialTreatment

IFL FOLFOX IROX (N=251)

(N=259)(N=262)Receivedpost-trial 67%75% 70%treatmentOxaliplatin 24%8% 9%Irinotecan 25% 60% 32%5-FU 41%40% 50%5-Fu相關的臨床研究－

NCCTGN9741

第20頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月5-Fu為CRC治療的基本藥物過去5年新藥/方案屢見屢新且療效不斷提高IFL較5FU/LV改進OS(Goldberg,saltz)FOLFOX優(yōu)于5FU/LV(deGramont)OS:FOLFOX>IFL(NCCTG9741,Goldberg)CRC傳統(tǒng)化療：總結第21頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月氟嘧啶類藥物的發(fā)展5FU已經應用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年5-FU開發(fā)506070809020005-FU針劑非選擇性口服5－FUFT207腫瘤選擇性口服5－FU前體藥Futulon新一代高效腫瘤內激活希羅達希羅達（能否替代5－Fu成為CRC治療的基本藥物？第22頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月IntestineLiverXeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FUTumor>>healthytissueXelodaCyDCE5'-DFCR=5'-deoxy-5-fluorocytidine;5'-DFUR=5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidinedeaminase;CE=carboxylesterase希羅達作用機制Thymidinephosphorylase(TP)第23頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XelodaSA:CRC1stL世界范圍內獲準為MCRC1stL美國NCCN指南推薦為1stLSA英國NICE也推薦：費用↓NCCN:NationalComprehensiveCancerNetworkNICE:NationalInstituteofClinicalExcellence第24頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月希羅達一線治療CRC希羅達單藥與5－FU比較希羅達能否替代5－Fu成為CRC一線化療的基本藥物？?第25頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月MCRC1stL:Xelodavsbolus5FU/LV二項歐/美III期國際開放RT:n=1207方案：Xeloda:12502×14/21dvsMayo:LV20→bolus5-FU425,dl–5/28d療效：Xeloda(n=603)5FU/LV(n=604)PR+CR(%)26(22-30)17(14-20)<0.00022213<0.0001P值曾AC 21 9<0.05轉移肝2617

肺33 10

單個38 24

多個22 15MTTP(mo)4.64.7MOS(mo)12.912.8

安全性好：5FU常見S/E↓;FNP&Sepsis↓;S/E住院少；S/E減量少IRCPauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.?2001byASCO第26頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Xeloda:減量對療效影響不顯著*XelodaHR=0.97p=0.78↓5FU/LVHR=1.12P=NS↓PD危險↓PD危險↑*Atime-dependentCoxregressionanalysisPD危險無差別PauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.?2001byASCO第27頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Xelodaiscomparabletoinfused5-FU1deGramontAetal.JClinOncol1997;15:808–152K?hneCHetal.JClinOncol2003;21:3721–283Meta-AnalysisGroupCancer.JClinOncol1998;16:301–84TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20第28頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月希羅達一線治療CRC希羅達單藥優(yōu)于5－FU/LV希羅達聯(lián)合用藥與5－Fu相關方案比較希羅達能否替代5－Fu成為CRC一線聯(lián)合化療的基本藥物？?第29頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)一線治療轉移性結直腸癌臨床研究CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第30頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月試驗設計(n=96)奧沙利鉑

130mg/m2(2小時靜脈輸注)Xeloda

1,000mg/m2每天2次Day從I期臨床試驗中推薦的方案1男性/女性(%)=64/36;中位年齡=64歲228%既往接受過(新)輔助治療第1

(pm)–15天(am)休息181521在第22天重復1Díaz-RubioEetal.AnnOncol2002;13:558–652CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第31頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XELOX在所有亞組中都有高反應率患者(%)80604020050

總體 肝臟 肺 是 否 ≤80 >80 <60 ≥60 轉移灶 (新)輔助 KPS 年齡

化療555561565560546053CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第32頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月1CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-20912GoldbergRetal.JClinOncol.2004;22:23-303deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47XELOX

(n=96)1FOLFOX4(n=267)2FOLFOX4(n=210)3PR+CR(%)554550PFS(月)OS(月)19.519.516.2XELOX的結果足以與FOLFOX4相比第33頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XELOX與FOLFOX4相比更好的安全性3/4級不良反應(%)XELOX

(n=96)1FOLFOX4

(n=267)2FOLFOX4

(n=209)3中性粒細胞減少癥74742發(fā)熱性中性粒細胞減少癥041腹瀉161212惡心/嘔吐1366手足綜合征3N/R0感覺神經病變1718181CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-20912GoldbergRetal.JClinOncol.2004;22:23-303deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47第34頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XELOX改善患者的利益1deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938-472CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091天數/患者706050403020100

FOLFOX與5-FU/LV1

FOLFOX1住院天數 XELOX2住院天數

相比獲得的TTP第35頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XELOX:治療MCRC高效的一線方案高效總反應率：55%中位無進展生存期(PFS):7.7個月中位總生存期(OS):19.5個月足以與FOLFOX4相比與FOLFOX4相比有更理想的安全性減少中性粒細胞減少癥的發(fā)生率(7%vs42~47%)比FOLFOX4改善的方便性從而簡化方案第36頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XELIRI(卡培他濱+依立替康)一線治療轉移性結直腸癌臨床研究PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)第37頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月USphaseIIstudy(n=52)Male/female(%)=56/44;medianage=58yearsPrimarytumour=84%colon,12%rectum,4%both14patients65

treatedat750/200Irinotecan

250mg/m2

asa90-minutei.v.infusionXeloda

1,000mg/m2twicedailyRepeatcycleatday22DayDay1(pm)–15(am)Rest181521PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)第38頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月XELIRIandIFLregimens

appeartohavesimilarefficacy1PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304);

2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009);

第39頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月1PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009);XELIRI:favourablesafetyprofilecomparedwithIFLregimens第40頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月中位總生存期(月)反應率XELIRIXELOXFOLFOX4FOLFIRIIFLXeloda5-FU/LV各種結直腸癌一線化療方案比較(2)第41頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月1CassidyJetal.JClinOncol2004;22:2084-91;2GoldbergRetal.JClinOncol2004;22:23-30

3PattYZetal.ProcAmSocClinOncol2004;23:271(Abst3602)

4DouillardJYetal.Lancet2000;355:1041-75CustemEV,etal.BritishJournalofCancer2004;90(6):1190-76FyfeGA,etal.ProcAmSocClinOncol2004;(Abst3617)月TTPOSXELOX(n=96)

1FOLFOX4(n=267)

2XELIRI(n=52)

3IFL(n=264)

2FOLFIRI(n=145)

4Xeloda(n=603)

55-FU/LV(n=604)

5各種結直腸癌一線化療方案比較(1)IFL+Avastin(n=403)

6第42頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月結直腸癌各種化療方案每周期費用比較RMB*含導管費用第43頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月近期進展：口服替代靜脈用藥Xeloda

經循證研究，療效與5-FU/LV方案相同，毒性較低，方便使用。對5-FU耐藥者仍有較高療效。第44頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月希羅達一線治療CRC希羅達聯(lián)合方案在療效及安全性上優(yōu)于5－Fu相關方案

希羅達替代5－Fu可以成為CRC一線化療的基本藥物。是否可以用于輔助化療？希羅達單藥優(yōu)于5－FU/LV第45頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Xelodamonotherapy:aclearroute

intotheadjuvantsettingConvincingevidenceinMCRC(n=1207)Canitreplace5-FUintheadjuvantsetting?Potentialbenefitsconvenientoraltherapyimprovedtolerabilitycostsavings第46頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月DukesC期結腸癌輔助化療的X-ACT試驗第一臨床終點：無疾病生存率(DFS)第二臨床終點：無復發(fā)生存率(RFS)總體生存率耐受性(NCICCTG)藥物經濟學生活質量未經化療Dukes’C,手術后≤

8周

卡培他濱1,250mg/m2每天二次,

d1–14,q21dn=1,004靜脈推注5-FU/LV5-FU425mg/m2+

LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983試驗入組1998–200124周

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第47頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月病例篩選標準入選標準年齡18~75歲組織學確診的DukesC期的結腸癌手術后完全康復ECOG一般狀況評分≤1壽命≥5年

排除標準遠處轉移灶既往接受過細胞毒化療或器官移植臨床上明顯的心臟疾患嚴重的腎功能不全中樞神經系統(tǒng)障礙孕婦或哺乳期的婦女

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第48頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月X-ACT兩個治療組患者資料具有很好的可比性

卡培他濱

n=1,004(%)靜脈推注5-FU/LV

n=983(%)中位年齡(范圍)62(25–80)63(22–82)ECOG0/185/1585/15男性/女性54/4654/46CEA正常8384T1-2

T3

T410

76

1410

76

14N1/270/3071/29分化好

中度分化

分化差9

65

1710

63

20

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第49頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月1.00 1 2 3 4 5 6HR=0.87(95%CI:0.75–1.00)

p=0.0528 3年生存率卡培他濱(n=1,004) 64.2%5-FU/LV(n=983) 60.6%

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)無疾病生存率(DFS)改善的趨勢(ITT)年評估概率第3年時的絕對差值：3.6%第50頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)越的無復發(fā)生存率(RFS)

3年生存率卡培他濱(n=1,004) 65.5%5-FU/LV(n=983) 61.9%0 1 2 3 4 5 61.0HR=0.86(95%CI:0.74–0.99)

p=0.0407

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)年評估概率第3年時的絕對差值：3.6%第51頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月總生存率(OS)改善的趨勢

(ITT)0 1 2 3 4 5 6HR=0.84(95%CI:0.69–1.01)

p=0.07061.0

3年生存率卡培他濱(n=1,004) 81.3%5-FU/LV(n=983) 77.6%

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)年評估概率第3年時的絕對差值：3.7%第52頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月X-ACT中Mayo組與其它臨床試驗的結果具有可比性(DukesC期,僅結腸癌)INT0089*n=7691Andre*n=2562IMPACTn=3133X-ACTn=983Mayo

3年DFS63616261Mayo

3年OS738176781HallerDGetal.Inpreparation2AndréTetal.JClinOncol2003;15:2896–9033IMPACT.Lancet1995;345:939–44*

數據來源于Kaplan-Meier曲線第53頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月因素危險比率95%CIP值卡培他濱的治療0.8260.709-0.9620.0141年齡0.9990.992-1.0070.9010女性性別0.7640.653-0.8940.0008N10.5830.497-0.683<0.001從手術至隨機分組的時間1.0040.997-1.0110.3125正常的CEA值0.3890.312-0.485<0.001DFS的多變量分析確定總體結果

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第54頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月卡培他濱的治療預示DFS,RFS和OS的改善考慮的因素:

年齡,性別,淋巴結,

從手術至隨機分組的時間,CEA基線值多變量分析危險比率95%CIP值DFS0.8260.709~0.9620.0141RFS0.8090.691~0.9460.0080OS0