中藥生產管理和前處理ppt

中藥生產管理和前處理ppt第一頁，共98頁。

中藥GMP進展：（1）1981年—[中成藥生產若干規(guī)定]（2）1987年—[中成藥生產管理規(guī)范]（3）1989年—[藥品生產質量管理規(guī)范中藥制劑實施細則]（4）1990年—[中成藥生產管理規(guī)范實施細則]（5）2001年—[中藥GMP實施手冊]2第二頁，共98頁。

一、中藥制劑生產特點

（一）生產工段劃分（三大工段）

1、前加工工段

《1》中藥材前處理

①凈制工段---篩、選、洗、刮、擦、削等

②切制工段---分選、潤、切、干燥等；

③炮炙工段---凈料的蒸、炒、炙、煅、煮、燉、制霜、發(fā)芽、發(fā)酵等；(炮制品)④其他---破碎、粉碎等。3第三頁，共98頁。

《2》提取、濃縮、干燥

①提取---煮提、滲漉、回流、浸漬、提油、萃取等；

②濃縮---減壓、常壓、敞口等；

③干燥---真空、噴霧、熱風循環(huán)等。

《3》其他煉蜜、煉丹、煉藥油等。4第四頁，共98頁。

2、制劑生產工段從配料混合起,經各生產工序至加工成待包裝品(中間產品)止?！?》固體制劑---稱量、配料、混合、成型、包衣等；《2》液體制劑---藥液處理、配液、過濾等；《3》其他--------橡膠膏劑、黑膏藥、氣霧劑等。3、包裝工段《1》內包裝----分裝、灌裝；《2》外包裝----袋、合、箱等。5第五頁，共98頁。4、工段與物流的關系[圖1]

物料

前處理工段中間產品制劑生產工段待包裝品包裝工段成品6第六頁，共98頁。（二）前處理特殊要求

1、中藥材炮制與粉碎等生產操作必須與其制劑在廠房設施、生產設備、人物流向及生產操作等方面嚴格分開。2、在任何環(huán)節(jié)的炮制過程中，中藥材都不能直接接觸地面。3、中藥材炮制應使用表面整潔、易清洗、消毒、不易產生脫落物的工具及容器。4、直接入藥的凈藥材的粉碎等生產操作應參照潔凈區(qū)管理。

5、毒性藥材的生產操作應有防止交叉污染的特殊措施。7第七頁，共98頁。

（三）區(qū)域劃分[表1]潔凈區(qū)

控制區(qū)非潔凈區(qū)100級

10,000級

100,000級

300,000級

潔凈管理區(qū)一般生產區(qū)8第八頁，共98頁。

1、注意

直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等以及噴霧干燥的出粉口應參照潔凈區(qū)管理；敞口濃縮應有隔間、強排風，出膏時應有防污染措施；藥材粉與浸膏混合、干燥、粉碎應在潔凈區(qū)操作。9第九頁，共98頁。

2、前處理后中間產品與制劑生產區(qū)域的關系<一>(全粉) [表2]

工序凈制直接入藥粉碎滅菌制劑內包外包物料狀態(tài)凈料藥粉滅菌藥粉粒、片丸、膠囊等中間產品成品區(qū)域非潔凈區(qū)潔凈區(qū)管理*潔凈區(qū)管理潔凈區(qū)*潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)10第十頁，共98頁。

<二>(干膏粉)

[表3]

工序凈制粉碎提取濃縮噴霧干燥或干燥制劑內包外包物料狀態(tài)凈料粗粉碎料浸膏干膏或干膏粉粒、片丸、膠囊中間產品成品區(qū)域非潔凈區(qū)非潔凈區(qū)非潔凈區(qū)

*非潔凈區(qū)潔凈區(qū)管理*潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)

11第十一頁，共98頁。

<三>(浸膏粉) [表4]

工序稱量配料混合干燥粉碎制粒干燥制劑內包外包一步制粒物料狀態(tài)藥粉浸膏大粒干大粒細粉顆粒粒、片、膠囊中間產品成品區(qū)域潔凈區(qū)*潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)12第十二頁，共98頁。（四）潔凈區(qū)管理

1、適用

（1）劑型—非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊中藥制劑；

（2）工序—直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等。

13第十三頁，共98頁。

2、要求（1）生產廠房門窗應密閉；（2）有良好的通風、除塵、（除濕、排風、降溫）等設施；（3）人員、物料進出的潔凈設施與程序；（4）符合潔凈區(qū)工藝衛(wèi)生及生產操作等要求。14第十四頁，共98頁。

3、措施

（1）廠房建筑、工藝布局、人物流向等參照潔凈區(qū)要求；[圖2]

如：人流換鞋穿潔凈工服 脫外衣 手消毒緩沖控制區(qū)洗手

物流外清緩沖控制區(qū)

（2）設置空調系統或直接送風（需過濾）；（3）排風應有防空氣倒灌措施；（4）安裝捕吸塵或除塵等設施。15第十五頁，共98頁。

4、注意：企業(yè)是否有文件明確規(guī)定各劑型及劑型各工序的生產區(qū)域；區(qū)域劃分是否符合[規(guī)范]規(guī)定；

現場檢查是否達到該區(qū)域要求。16第十六頁，共98頁。二、前處理廠房、設施、設備

（一）廠房

1、應有防止昆蟲和其它動物進入的設施。2、非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內表面應平整，易于清潔，不易脫落，無霉跡，對加工生產不造成污染。3、生產區(qū)和儲存區(qū)應有與生產規(guī)模相適應的面積和空間。4、洗藥操作間排水通暢，地面不積水。17第十七頁，共98頁。（二）設施 1、前加工生產與制劑生產嚴格分開

中藥材前處理、提取、濃縮等生產操作與其制劑生產至少應做到以下幾方面的嚴格分開：（1）人員、物料進出生產區(qū)（2）空氣凈化系統；（3）操作間,儲存間；（4）生產設備與生產操作。18第十八頁，共98頁。

2、中藥材凈制與切制—篩、選、洗、潤、切、干燥等（1）有相應的風選、篩選場地與設施；（2）揀選工作臺表面應平整、不產生脫落物；（3）產塵操作室應安裝捕吸塵或除塵、排風等設施；（4）藥材干燥應有防止污染和交叉污染的措施；（5）有相應的凈藥材庫等。19第十九頁，共98頁。

3、凈藥材炮炙----蒸、炒、炙、煅等（1）廠房與生產規(guī)模、生產條件相適應；（2）有良好的通風、除塵、除煙、除濕、降溫等設施；（3）有適宜的晾藥設施及足夠的面積與空間。

20第二十頁，共98頁。（三）設備

1、與中藥材直接接觸的設備內表面材質應與中藥材不起化學反映或吸附中藥材；2、設備內表面材質易清洗消毒、耐腐蝕；3、與中藥材直接接觸的工具、容器及設備的內表面應光潔、平整、不易產生脫落物。21第二十一頁，共98頁。

（四）異地加工（技術方面要求）

中藥材前處理、提取等異地加工應做到：1、加工單位能受企業(yè)QAS有效管理；2、執(zhí)行企業(yè)提供的工藝要求和質量標準；3、加工單位有嚴格的過程監(jiān)控網絡；4、中間產品包裝符合質量要求；5、運輸中有保證中間產品質量的有效措施；6、外加工中間產品經企業(yè)質量檢驗合格后方可使用；7、有完整的質量審計報告及批準文件；8、中藥無菌制劑不得委托加工。22第二十二頁，共98頁。三、生產管理 生產管理可歸納為生產文件管理、生產流程管理、生產過程管理等三個方面?？傄螅?、確保按現行經批準的文件進行生產；2、確保生產全過程受控；3、確保最終產品質量符合標準要求。23第二十三頁，共98頁。

生產文件管理

生產流程管理工藝規(guī)程

批準文件流程圖標準

生產準備

文件物料現場

偏差管理

崗位操作法或

標準操作規(guī)程生產操作

投料操作監(jiān)控批生產記錄

作用形式管理

生產結束

清場結料流轉記錄

物料平衡

中間庫管理

狀態(tài)標志管理

批號管理

防污染、混淆工藝用水管理生產管理

生產過程管理[圖3]24第二十四頁，共98頁。

其它管理

物料驗證文件衛(wèi)生培訓廠房設備管理管理管理管理管理設施管理25第二十五頁，共98頁。

（一）生產管理文件

生產文件作用藥品生產過程中,同時包含了兩種本質區(qū)別的傳遞過程,即文件傳遞過程和物料傳遞過程,在傳遞過程中是通過對文件的控制來實現對物料的控制。26第二十六頁，共98頁。

嚴格文件管理人員培訓上崗及時、準確填寫認真復核簽名嚴格審核程序審批簽證文件指令、標準SOP、合格證等崗位生產記錄過程監(jiān)控記錄批生產記錄批檢驗記錄原、輔、包中間產品成品控制傳遞

藥品生產傳遞過程[圖4]

控制

文件

物料27第二十七頁，共98頁。1、工藝規(guī)程

（1）含義：

[規(guī)范]85條“規(guī)定為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產過程中控制的一個或一套文件”。（2）內容：品名，劑型，處方、生產工藝的操作要求，物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數，及儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。28第二十八頁，共98頁。

（3）提示：

①

藥品的批準文件--編制工藝規(guī)程的依據

（中藥材前處理必須按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制。）藥品批準標準-----–工藝規(guī)程-----–批生產記錄需一一對應。29第二十九頁，共98頁。

②規(guī)范的工藝流程圖：

物料____工藝流程的主體,圓形圖示；工序____物料必經的加工步驟,長方形圖示；

物流____工藝流程中物料的流向,箭線圖示；《檢測》——工序管理點，菱形圖示。(箭線邊)30第三十頁，共98頁?！独龍D1》中藥材炮制工藝流程圖 [圖5]

中藥材中藥材凈制切制炮炙干燥粉碎凈料庫輔料檢測檢測檢測31第三十一頁，共98頁。

《例圖2》中藥材粉碎工藝流程圖（直接入藥）[圖6]

中藥材凈藥材配料滅菌粉碎過篩混合藥粉庫輔檢測檢測潔凈區(qū)管理32第三十二頁，共98頁。

《例圖3》中藥制劑工藝流程圖示例[圖7]

凈料粉碎提取滅菌濃縮配混制粒輔料

總混

整粒輔料33第三十三頁，共98頁。

檢測

壓片檢測包衣內包內包材外包外包材檢測

待驗庫成品庫300000級34第三十四頁，共98頁。

質量標準體系 藥品標準原料標準 輔料標準 中間產品 包裝標準化學藥品中成藥品生物制品等化學藥原料中藥材、中藥飲片生物制品原料等藥用輔料食用輔料工藝用水等藥材前處理炮制品制造中間產品包裝半成品包裝裝璜包裝材料包裝規(guī)格國家(地方)藥品標準國家、行業(yè)、藥品標準國家、行業(yè)、藥品標準國家、行業(yè)、藥品標準國家、行業(yè)、藥品標準③

完整的質量標準[圖8]35第三十五頁，共98頁。

中藥材前處理需要制定的有原藥材、輔料和中間產品項目原藥材輔料中間產品內容中藥材中藥飲片炮炙用

凈藥材、炮制品、凈粉等執(zhí)行標準國家標準炮制規(guī)范國家標準行業(yè)標準食用標準（參照法定標準）實施標準

企業(yè)內控標準質量標準表[表5]36第三十六頁，共98頁。

質量標準完整的含義：《1》標準欄目完整---各大類標準延伸到各小欄目；《2》標準項目完整---每個標準檢測項目、指標要完整；《3》標準內容完整---含取樣、檢驗SOP、判斷、結論、復驗、誤差、處理等。37第三十七頁，共98頁。適用的內控標準 [表6]

原則指標值高于（等于）法定標準指標值經過驗證或穩(wěn)定性試驗制定

內容增加檢測項目提高控制指標值

要求全面性適用性內控標準制定：38第三十八頁，共98頁。⑤準確的處方配比量

中藥制劑----中藥制劑標示量大部分以每劑量(每單位)的相當于凈藥量來衡量。凈藥(凈料、炮制品、凈粉)**炮制品----處方括號內炮制品投料；如健腦膠囊的肉蓯蓉（鹽制）、五味子（酒制、遠志（甘草制）、龍齒（煅）、柏子仁（炒）、益智仁（鹽炒）。**凡制法中規(guī)定粉碎的處方量應以細粉計量。39第三十九頁，共98頁。

⑥適宜的儲存條件

面積和空間---與生產規(guī)模相適應

潔凈度級別—與生產要求相一致

生產過程中至少有三個環(huán)節(jié)的儲存間生產前的備料間生產中的暫存間生產后的待驗庫特殊要求物料、中間產品、成品按規(guī)定條件儲存40第四十頁，共98頁。

⑦明確的操作要求工藝參數定量化、重點操作復核、過程監(jiān)控全面化

⑧合理的工序收率

收率指標與限度范圍、計算公式單位換算、物料平衡與超差處理等。 41第四十一頁，共98頁。（4）要求：

*工藝規(guī)程數量應能能滿足企業(yè)產品生產要求;*編制依據應符合法定藥品標準要求； *工藝規(guī)程內容應完整，提出的參數與指標等應確切，參數應經驗證確認；*工藝規(guī)程格式及參照文件應合理；

*工藝規(guī)程應完整，內容上包括制劑的三大工段，格式上包括工藝規(guī)程—崗位操作法—批生產記錄。

42第四十二頁，共98頁。2、崗位操作法或標準操作規(guī)程 （1）含義：[規(guī)范]附則85條“經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法”。（2）內容：[規(guī)范]62條崗位操作法：生產操作方法和要點，重點操作的復核、復查，中間產品質量標準及控制，安全和勞動保護，設備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。43第四十三頁，共98頁。

標準操作規(guī)程：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標題及正文。（3）提示：

①

數量---產品品種數×崗位數；

②

方式---獨立SOP，與批生產錄結合；

③

格式---“通則”與“專屬”結合。44第四十四頁，共98頁。④格式關系 [圖9]

崗位操作法或崗位SOP

單元的、共性該崗位的具規(guī)范第內容的SOP體操作規(guī)程六十二條內容

生產前檢查SOP該崗位的某產品在該崗位清潔、清場SOP共性部分的專屬性內容地漏清洗SOP等所有產品在該崗位的操作規(guī)程

45第四十五頁，共98頁。（4）要求： 通俗易懂，指令明確，便于執(zhí)行，易于操作；總則與細則的關系，（工藝規(guī)程深化、細化、補充SOP）人員素質決定SOP內容的繁簡；結合企業(yè)實際，可操作性強，內容清晰、明了。

46第四十六頁，共98頁。3、批生產記錄

（1）含義[規(guī)范]附則85條“一個批次的待包裝品或半成品的所有生產記錄。批生產記錄能提供該批產品的生產歷史、以及與質量有關的情況”。

前處理或提取的批生產記錄含義：一個批次中藥加工粉碎（一般為凈制、提取、濃縮、干燥、粉碎五部分）的全部記錄，提供該批中藥的生產歷史以及與質量有關的情況。47第四十七頁，共98頁。

（2）內容[規(guī)范]62條

“產品名稱、生產批號、生產日期、操作者、復核者的簽名，有關操作與設備、相關生產階段的產品數量、物料平衡的計算、生產過程的控制記錄及特殊問題記錄。

（3）批生產記錄作用*批產品質量審計主要文件；*追溯質量問題的信息來源；*質量回顧性評價提供數據。

（4）流轉程序

復制---下達---分發(fā)---執(zhí)行---復核簽字---車間審簽---質量審簽---產品放行---入庫或下傳---歸檔保存---定期處理48第四十八頁，共98頁。

（5）形式

**空白記錄與SOP分開；**記錄上有部分控制參數；**SOP與記錄合一。

（6）審核含義：產品質量新概念提出，一個合格的藥品必須同時符合兩個條件

49第四十九頁，共98頁。

①要求中藥材加工后的凈藥材、中藥飲片、藥材粉、（浸膏、干膏、提取物）等中間產品的批生產記錄，都應經審核后，由質量管理部門簽發(fā)“合格證”或“放行證”方可入庫或直接流入下工序。②審核內容

**生產前檢查；**配料、稱量的復核、記錄；**各生產工序檢查記錄；**清潔、清場記錄；**工序收率或消耗；**物料、中間產品檢驗結果；**偏差處理及其它。50第五十頁，共98頁。

③物料傳遞的主要審核依據[表9]

審核依據

證書檢驗報告書或簽發(fā)許可證檢查報告書（使用、傳遞、放行）

現場（過程）合格證

監(jiān)控記錄（檢驗批件數）

51第五十一頁，共98頁。

（7）

要求

如批生產記錄的設計原則應保證能反映藥品生產全過程的全部作業(yè)活動，要求能反映出：

*生產是否按工序依次進行；

*各工序是否嚴格按SOP操作；記錄填寫是否符合要求；

*各工藝參數是否控制在要求范圍內；

*物流傳遞是否有合格證；

*批生產記錄是否具有質量的可追蹤性。52第五十二頁，共98頁。4、生產管理文件的變更控制

①以批生產記錄與崗位操作法對照在執(zhí)行中不得任意更改，如更改時，應執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的“變更控制程序”；

②

變更應有申請，變更理由應充分，變更數據應確切；③變更后的文件應經文件主管部門批準，并有正式的批準文件；④涉及相關文件的有關內容應同時變更。

53第五十三頁，共98頁。（二）生產流程管理 1、生產準備(生產前)生產前準備主要檢查以下三項工作：

《1》文件批生產指令、執(zhí)行標準、崗位SOP、清潔規(guī)程、設備操作SOP以及所需的各種記錄、單卡、標志等。

《2》物料本批生產所用物料品名、種類、數量、合格證等。

54第五十四頁，共98頁。

《3》現場生產現場清潔、衛(wèi)生、設備完好、容器具齊備、計量器具符合要求，并有清潔、合格標志。

《4》記錄

檢查后應留記錄，并有人復核簽名。

55第五十五頁，共98頁。

2、生產操作（生產中）《1》稱量配料

保證100%投料；

包括輔料加入量，凈藥材的混合粉碎，凈藥材提取的備料等。稱量人核對稱量前物料、并稱量，復核人核對稱量后物料；分別填寫記錄，并簽名；

毒、麻、精、貴等必須監(jiān)控稱量或備料。56第五十六頁，共98頁。

《2》生產操作

①生產崗位操作人員的兩項基本職責：***嚴格按指令和SOP操作，有偏差及時報告處理。***及時、準確的填寫批生產記錄。②重點是防污染、混淆、差錯。

③做好崗位生產中的自檢和互檢工作。

④按規(guī)定對工序、質量控制點進行監(jiān)督和檢查。57第五十七頁，共98頁。

《3》包裝操作場地—應有防止污染和混淆的設施；人員—潔凈區(qū)包裝應嚴格控制人員數量；裝箱—藥品零頭只限兩個批號為一個合箱，箱外顯示全部批號，并記錄；

成品—及時進待驗庫待驗。批包裝記錄—可單獨設立，也可納入批生產記錄。

注意記清楚標簽的領用數、使用數、殘損數、剩余數，以及殘損標簽和剩余標簽的處理和去向記錄。58第五十八頁，共98頁。

批包裝記錄內容：[規(guī)范]72條（1）待包裝產品的名稱、批號、規(guī)格；（2）印有批號的標簽和產品合格證；（3）待包裝產品和包裝材料的領取數量及發(fā)放人、領用人、核對人簽名；（4）已包裝產品的數量；（5）前次包裝操作的清場記錄（副本）及本次包裝清場記錄（正本）；（6）本次包裝操作完成后的檢驗核對結果、核對人簽名；（7）生產操作負責人簽名。59第五十九頁，共98頁。

《4》過程監(jiān)控[表12]文件經批準的現行文件生產符合指令內容物料生產中傳遞合格的中間產品工序收率（物料平衡）、消耗定額符合工藝規(guī)定工序生產工藝條件---記錄中間產品質量--質量監(jiān)督檢驗，專檢、互檢、自檢工藝衛(wèi)生廠房、設備、物料、人員、生產操作、工作服等清潔記錄、清潔狀態(tài)標志、現場清潔衛(wèi)生等60第六十頁，共98頁。3、生產結束（生產后)

《1》清潔、清場清場時間—每批藥品的每一生產階段完成后。

清場內容—生產場地、設備、容器具、物料、狀態(tài)標志等。

清場記錄----內容：工序、品名、生產批號、清場日期、檢查項目、結果、清場人及復查人簽名。

清場要求----SOP、人員、復查、再生產時間等。61第六十一頁，共98頁。

《2》結料、退料批產品生產結束后，結算物料使用情

況。余料經質量人員核對后，包封、標志、

退庫、記錄。物料結算發(fā)生偏差時，執(zhí)行偏差處理

程序。

62第六十二頁，共98頁。

《3》中間產品流轉

中間產品儲存間掛待驗標志填請驗單取樣貼取樣證檢驗檢驗報告書 合格標志（或不合格標志）流轉（或入凈料庫）或處理。63第六十三頁，共98頁。《4》記錄整理

整理批生產記錄：車間管理人員按工藝流程依次整理各崗位生產記錄，封面、簽名；車間負責人審核、簽名；質量檢驗部門審核、簽名；質量管理部門負責人終審，并簽發(fā)放行單。64第六十四頁，共98頁。（三）生產過程管理 1、狀態(tài)標志管理（1）分類：種類分----運行、衛(wèi)生、質量、

性能、流向等；

對象分----操作間、設備、容器、 物料、產品、介質等。（2）應用：文字內容、色標、符號等；（3）管理：統一規(guī)定、領用發(fā)記錄等。

65第六十五頁，共98頁。

（4）要求

企業(yè)有“狀態(tài)標志管理規(guī)程”文件。規(guī)程中明確規(guī)定了各類狀態(tài)標志對象、內容、色標、文字、符號等內容，并在文件后附樣張。規(guī)程中明確規(guī)定了狀態(tài)標志的“全過程管理程序”，由生產管理部門統一規(guī)定，各主管部門分別管理，包括印制、登記、領用、簽發(fā)、歸檔、處理等內容。狀態(tài)標志管理應分別能滿足以下內容：操作間、設備、管道、容器具、物料等66第六十六頁，共98頁。

如設備：

每臺設備無論處于何種狀態(tài)，如使用、檢修、清洗、待用、擱置等，都應有符合該狀態(tài)的標志，并設在設備的明顯位置。

①設備銘牌，②企業(yè)設備管理牌，③設備情況狀態(tài)標志牌，（完好、良好等）④設備衛(wèi)生狀態(tài)標志牌，（待清潔、已清潔、清潔合格）或⑤設備檢修狀態(tài)標志牌，⑥設備生產運行狀態(tài)標志牌，（品名、批號、數量、生產日期、操作人等）⑦設備停用或格置時的狀態(tài)標志牌。67第六十七頁，共98頁。

物料：*物料狀態(tài)標志的名稱應確切，確實是該物料（中間產品）格置時的狀態(tài)。*物料狀態(tài)標志的內容完整*容器和數量應顯示批量總數和本容器數*物料質量狀態(tài)標志應在醒目位置68第六十八頁，共98頁。2、批號管理

（1）分批原則

在規(guī)定限度內具有同一性質和質量,并在同一連續(xù)生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批.

中藥制劑批的劃分原則:

①固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。如采用分次混合，經驗證，在規(guī)定限度內所生產的均質產品為一批。

69第六十九頁，共98頁。

②液體制劑、浸膏、流浸膏等以灌裝（封）前經同一臺混合設備最后一次混合的藥液所生產的均質產品為一批。③中藥材前處理的批號以同一批中藥材在同一連續(xù)生產周期生產一定數量的相對均質的中間產品為一批。

70第七十頁，共98頁。

（2）要求：1、企業(yè)應有“藥品批號管理規(guī)程”。規(guī)程中對藥品批次劃分應符合[規(guī)范]的分批原則。2、企業(yè)生產藥品批號編制規(guī)定應合理。應能通過批號追蹤和審查該批藥品的生產全過程和生產歷史。3、中藥口服固體制劑如是分次總混定為一批時，應經驗證確認。同時檢查工藝驗證項目文件，其結果的重現性和穩(wěn)定性應可靠。4、現場檢查產品不同劑型的總混設備，其容量應能滿足批量要求。5、亞批、返工批、混合批等規(guī)定應符合要求。并能確保批量內藥品質量的均一性。71第七十一頁，共98頁。

工序指令顯示配料單上顯示 中藥入庫————進廠編號中藥提取————提取批號中藥粉碎—————粉碎批號制劑包裝生產———制劑包裝批號（3）批號連接方法[圖10]72第七十二頁，共98頁。3、不合格品管理

（1）生產過程中不合格品來自---挑選時正常剔除，過程監(jiān)控中部分不合格品，質量問題造成的整批不合格品；（2）嚴格執(zhí)行不合格物料不投入生產，不合格中間產品不流入下工序不合格成品不入庫；（3）不合格品管理程序----標志—隔離—報告—查明原因—處理申請—批準—監(jiān)督處理—記錄及防止再發(fā)生措施。73第七十三頁，共98頁。

4、偏差處理

（1）偏差范圍—收率超限，工藝條件變化，設備異常，質量偏差，物料問題及生產中一切異常情況。

（2）處理原則—確認不影響最終產品質量，符合質量標準，安全有效。（3）處理程序—偏差通知單調查分析 處理措施審核批準實施糾偏監(jiān)督、記錄、簽字。74第七十四頁，共98頁。

5、防污染和混淆（1）防粉塵擴散①設備密封性能好，有密封蓋或密封罩；

②發(fā)塵設備局部圍擋或安裝捕吸塵裝置，并采用局部排風(排風系統要有防倒灌措施)；

③安裝除塵系統，粉塵氣流經過濾后排出或，循環(huán)使用。

75第七十五頁，共98頁。

（2）生產場地

不同產品品種、規(guī)格的生產操作不得在同一生產操作間同時進行。

①企業(yè)應有文件明確規(guī)定，不同產品品種、規(guī)格的生產操作不得在同一操作間同時進行。

②制劑生產應能做到單機單間，一室內有多臺設備的，不能同時生產不同產品。③粉碎生產最好能做到單機單間，如果一室內有多臺設備的，應分時、分班生產。

④藥材的揀選、洗滌、浸潤、切制、干燥、等應分時分室操作，或有有效措施防止交叉污染和混淆。

76第七十六頁，共98頁。

有數條包裝線同時包裝時，應采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設施。

①

企業(yè)應有文件明確規(guī)定，有數條包裝線同時包裝時有隔離或其它有效防止污染或混淆的設施。

②袋裝顆粒劑、鋁塑泡罩包裝素片等產塵操作，批號、品種不同時，應分室進行，以防止污染和混淆。

③不產塵操作的外包裝，有數條包裝線同時包裝時，應有隔離設施能防止藥品的混淆。④批生產指令中應明確規(guī)定采用何種措施。

77第七十七頁，共98頁。

（3）中藥材操作前處理生產過程中，中藥材不能直接接觸地面①企業(yè)生產管理文件中是否明確規(guī)定了中藥材不得直接接觸地面。②生產現場任何操作都不允許出現中藥材直接接觸地面的情況。③前處理中藥材的加工環(huán)境與設施，應能滿足生產要求。78第七十八頁，共98頁。

①生產經批準的定點飲片生產企業(yè)，并應符合國家有關規(guī)定；

②人員應具有相關專業(yè)知識和技能，并具有經驗鑒別能力；

③儲存應設專庫或專柜，外包裝上應有明顯的規(guī)定標志；

④設備專用設備及生產線；

⑤衛(wèi)生按規(guī)定著裝防護。工作服應分別洗滌、整理，并避免交叉污染；

⑥生產管理生產操作應有防止交叉污染的特殊措施；

⑦質量對提取全過程進行有效監(jiān)控。（4）毒性藥材生產操作79第七十九頁，共98頁。

⑥生產管理a、企業(yè)應有毒性藥材生產操作防止污染的特殊措施管理規(guī)定。b、

生產關鍵工序應經驗證，確認其防止污染措施的有效性。c、生產毒性藥材應有專屬性的清洗規(guī)程。d、依據企業(yè)生產品種配置相應的專用生產場地、設備或生產線。e、有獨立的空氣處理系統或獨立的排風系統。排出氣體應經過濾、集塵，不直接排向大氣。f、有含毒廢氣、廢水、廢棄包裝物處理設施。g、對生產毒性藥材的場地、設備、容器具及包裝物等應有明顯的規(guī)定標志。80第八十頁，共98頁。

（5）中藥材洗滌與浸潤

①揀選后藥材的洗滌應使用流動水，用過的水不得用于洗滌其它藥材。

②

洗滌后的藥材和炮制品不得露天干燥。

③有流動水洗滌中藥的設施，烘干設施應能滿足產量要求，提取、濃縮與烘干設施應配套。④生產管理文件及“中藥提取工藝規(guī)程”有明確規(guī)定，批生產記錄，應記錄中藥提取、干燥條件的溫度、時間、數量等。。81第八十一頁，共98頁。

⑤中藥使用前要求

中藥使用前須按規(guī)定進行揀選、整理、剪選、洗滌等加工。a、企業(yè)“中藥提取工藝規(guī)程”對生產產品處方中的中藥加工，都規(guī)定了加工方法。b、對不同中藥規(guī)定了不同的提取工藝。c、明確規(guī)定了生產中藥制劑的中藥必須先經篩、揀、選、洗等凈化處理后再提取或干燥粉碎。d、提取或干燥粉碎方法的工藝條件應經工藝驗證確認。工藝驗證項目文件應符合要求。82第八十二頁，共98頁。

（6）中藥或藥粉滅菌

中藥、中間產品、成品的滅菌方法是否以不改變質量為原則。

①企業(yè)產品生產工藝規(guī)程中應明確規(guī)定采用的滅菌方法。②無論采用何種滅菌方法，應經工藝驗證確認，驗證文件內容應完整，滅菌方法可靠，指標合理，結論可信，中藥材、中間產品質量沒有受到影響。③經驗證確立的工藝參數應明確。④滅菌設施及操作環(huán)境，應符合[規(guī)范]及生產工藝規(guī)程要求。⑤批生產記錄，能反映滅菌操作符合崗位SOP規(guī)定。⑥批檢驗記錄，能反映滅菌結果符合質量標準規(guī)定。83第八十三頁，共98頁。

滅菌應注意：

①蒸氣滅菌：*不同品種的滅菌條件不同。氣壓、溫度、時間，干燥溫度、時間，每鍋裝量，（干燥后的粉碎、過篩等）；*易揮發(fā)成分的中藥材應采用適宜方法滅菌，確保療效成分不受損失。

②CO60滅菌：*被滅菌的中藥材、中間產品、應符合有關規(guī)定；*根據不同的微生物數量，規(guī)定了不同的照射劑量、時間、距離、數量等。84第八十四頁，共98頁。

6、緩沖設施，人物流向

人、物流不穿越操作間或貯存間；人、物各自有合理的凈化設施與程序；物流符合工藝流程，且做到短捷、方便，不交叉，無往返。85第八十五頁，共98頁。

（1）人員凈化兩種情況（30萬級）

①

緩沖在二更后[圖11]人(更鞋)脫外衣洗手穿潔服手消毒緩沖室潔凈室潔凈空氣10次/h12次/h15次/h排走氣流余壓閥(潔凈梯度)準潔凈區(qū)潔凈區(qū)86第八十六頁，共98頁。

[圖12]

②

緩沖在二更前

人(更鞋)脫外衣洗手緩沖室穿潔服手消毒潔凈室排走氣流準潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈空氣10次/h12次/h15次/h87第八十七頁，共98頁。

（2）物流內包傳送到外包兩種情況（30萬級例）

①傳輸設備（傳送帶）可不設緩沖設施（室）；內包有足夠的正壓；不生產時有效措施，保護潔凈區(qū)；驗證資料，數據支持。88第八十八頁，共98頁。

內包

外包

壓差表

正壓保護罩

內包

外包

正壓壓差