中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥CentralNervousSystemDrugs精品

中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥CentralNervousSystemDrugs[精品]第一頁，共65頁。

這類藥物的結(jié)構(gòu)類型很多，上世紀(jì)初的巴比妥類，60年代的苯二氮卓類，以及90年代的一些其它新結(jié)構(gòu)。其中苯二氮卓類因成癮性小，安全范圍大，目前最為常用的一類。其他類型放在別的章節(jié)里講述。第二頁，共65頁。1.barbiturates

系丙二酰脲衍生物，其未取代型稱為巴比吐酸(barbituricacid)。本身幾乎無生理活性，當(dāng)C—5位上的兩個氫原子被烴基取代后才呈現(xiàn)活性。第三頁，共65頁。結(jié)構(gòu)式的寫法：1丙二酸+脲（尿素）——丙二酰脲，即巴比妥酸。2掌握編號的要點(diǎn)，注意5位的取代基。第四頁，共65頁。丙二酰脲即巴比妥酸(BarbituricAcid)。由于分子內(nèi)存在Lactam-Lactim互變而呈酸性(pKa4.12)。是為數(shù)不多的典型的酸性藥物。第五頁，共65頁。第六頁，共65頁。

不同的取代基決定巴比妥類藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用的程度、起效的快慢，與脂溶性及體內(nèi)代謝過程。長效類苯巴比妥(Phenobarbital)，作用時間可維持6—8h。中效類異戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)短效類戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥(Secobarbital)(2～3h)，超短效類硫噴妥(少于1h)Tab1.

。第七頁，共65頁。

5位取代基的生物氧化是該類藥物最重要的代謝途徑，取代基為芳烴、烷烴較難以氧化，因此作用時間較長，當(dāng)有烯烴取代時，在體內(nèi)易被氧化破壞，作用時間較短。5位二取代的巴比妥類比巴比妥酸及單取代的巴比妥類的酸性弱，在生理pH7．4條件下，不易解離，以藥物分子的形式通過細(xì)胞膜及血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮作用。第八頁，共65頁。

巴比妥類藥物親脂性大小也影響鎮(zhèn)靜催眠作用。5位二取代基的碳原子總數(shù)在6～10之間，使藥物有適當(dāng)脂溶性，利于藥效的發(fā)揮。若在分子中引入親脂基團(tuán)，如以硫原子代替2位碳上的氧原子，即為硫代巴比妥類，不僅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性，使藥物更易透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這類藥物起效快，持續(xù)時間短。第九頁，共65頁。

若在分子中的氮原子上引入甲基也同樣降低解離度并增加脂溶性，使藥物起效快，作用時間短，易代謝，屬超短時間巴比妥類，若在二個氮原子都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。第十頁，共65頁。

苯巴比妥Phenobarbital化學(xué)名為5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮(5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione)，又名魯米那(Luminal)。第十一頁，共65頁。

本品分子可互變異構(gòu)為烯醇式而呈現(xiàn)一定酸性。本品溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，形成苯巴比妥鈉。易溶于水。水溶液呈堿性，可作注射用藥。苯巴比妥鈉與酸性藥物接觸或吸收空氣中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。因分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。苯巴比妥鈉露置于空氣中易吸潮發(fā)生同樣的水解現(xiàn)象，加熱還可進(jìn)一步分解放出氨。第十二頁，共65頁。

苯巴比妥部分在肝臟代謝為對羥基苯基乙基巴比妥排出體外，約占原藥的11％-25％，其余大部分以原藥排出體外。苯巴比妥具有催眠、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用，臨床上除用作長時間的催眠藥外，還用于治療癲癇大發(fā)作。

第十三頁，共65頁。第十四頁，共65頁。

異戊巴比妥Amobarbital化學(xué)名為5-乙基-5(3-甲基丁基)2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione]。是5位被乙基和異戊基取代的環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。本品味苦。在乙醇或乙醚中易溶，在水中極微溶解，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解。第十五頁，共65頁。

本品作用與苯巴比妥相似，因5位取代基CH2CH2CH(CH3)2在體內(nèi)比-C6H5代謝快，為中效類催眠藥。臨床上用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥。在碳酸鈉溶液中加入過量的硝酸銀，生成白色不溶的二銀沉淀。與吡啶-硫酸酮溶液作用，生成紫色絡(luò)合物（硫噴妥顯綠色）。第十六頁，共65頁。第十七頁，共65頁。第十八頁，共65頁。SAR(P14-5):

a.5,5-雙取代有效,且R1+R2=4-8，而大于8時則致驚厥。

b.5-位可以是烷基、烯基或芳香基。

c.C2上的氧被其電子等排體硫取代，脂溶性增加，起效快，但失效也快。第十九頁，共65頁。d.N1上可以引入一個甲基，使解離度降低，脂溶性增大，起效快，失效也快。第二十頁，共65頁。Metabolism

生物異源物質(zhì)

(xenobiotics),進(jìn)入機(jī)體后，對機(jī)體產(chǎn)生藥理作用，另一方面，機(jī)體對藥物也發(fā)生吸收、分布、代謝和排泄。藥物代謝是藥物在機(jī)體中的化學(xué)轉(zhuǎn)化，是機(jī)體的一種解毒保護(hù)機(jī)能。

第二十一頁，共65頁。

代謝往往分為兩方面，第I：生物轉(zhuǎn)化:官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，包括氧化、還原、水解等。

第2：結(jié)合反應(yīng)(conjugation),與機(jī)體的內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，甘氨酸結(jié)合，生成極性更大的物質(zhì)，便于排泄。第二十二頁，共65頁。

Barbiturates的代謝主要發(fā)生在肝臟中:包括5-位氧化，N1-位氧化脫甲基，2-位氧化脫硫，及水解開環(huán)等。只要求掌握異戊巴比妥的代謝。第二十三頁，共65頁。第二十四頁，共65頁。第二十五頁，共65頁。第二十六頁，共65頁。

解離度對藥效的影響

多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體內(nèi)部分解離。離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型再起作用。離子型不易通過細(xì)胞膜。第二十七頁，共65頁。

弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa表示。

酸類：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]

堿類：pKa=pH+lg[RN+H3]/[RNH2]

弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物則相反。第二十八頁，共65頁。脂水分配系數(shù)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需有一定的水溶性。通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，又需有一定的脂溶性。脂溶性和水溶性的相對大小以脂水分配系數(shù)表示。第二十九頁，共65頁。

即化合物在平衡時非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw之比值：

P=Co/Cw

因P值效大，常用lgP。非水相目前廣泛采用正辛醇。因為溶劑性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氫鍵及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。第三十頁，共65頁。

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，需較大的脂水分配系數(shù)。全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與lgP值有關(guān)。但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)作用部位。第三十一頁，共65頁。SynofAmobarbital(P15)

用丙二酸二酯合成法，在乙醇鈉的催化下，在2未碳上先上較大的異戊基，再上較小的乙基，最后與脲基關(guān)環(huán)縮合。第三十二頁，共65頁。第三十三頁，共65頁。缺點(diǎn)：成癮性，常被成癮性小，更安全的苯二氮卓類代替。第三十四頁，共65頁。2.苯二氮卓類(Benzodiazepinesandbenzodiazepine-likedrugs)第三十五頁，共65頁。

苯并氮雜草類是20世紀(jì)50年代后期發(fā)展起來的具有中樞抑制作用的藥物，其中1，4-苯二氮草類作用最強(qiáng)，因這類藥物副作用較巴比妥類小，在臨床應(yīng)用上已成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物，但久用也有成癮性。第三十六頁，共65頁。

60s初1，4-苯二氮草類首先應(yīng)用于臨床治療失眠，抗焦慮的是最先發(fā)現(xiàn)氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠寧)，用于治療緊張，焦慮，失眠。由于副作用小而被廣泛重視。先后上市的大約有40種。第三十七頁，共65頁。脒氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠寧)第三十八頁，共65頁。第三十九頁，共65頁。

后來發(fā)現(xiàn)氯氮卓分子中脒的結(jié)構(gòu)及氮上的氧并不是生物活性所必需的，于是制得了活性較強(qiáng)的地西泮(Diazepam，安定)第四十頁，共65頁。地西泮第四十一頁，共65頁。第四十二頁，共65頁。

通過對該類藥物的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上7位和2位取代基與生物活性有關(guān)，如硝西泮(Nitrazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、氟西泮(Flurazepam)等在7位和2位具有吸電子取代的化合物活性增強(qiáng)。第四十三頁，共65頁。diazepam

的水解（Hydrolysis）

1,2-amide和4,5-imine容易水解開環(huán)，生成二苯酮和甘氨酸。4,5位在酸性（胃酸）條件下開環(huán)，在堿性條件下（腸道）閉環(huán)，不影響生物利用度。第四十四頁，共65頁。1，2位的開環(huán)第四十五頁，共65頁。

Metabolism

of

diazepam

主要在肝臟中代謝：1-位氮去甲基(N-CH3)成去甲地西泮，3-位羥基化，成奧沙西泮，位活性代謝物。形成的羥基代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合，排出體外。本品臨床用于治療失眠，尤其對焦慮性失眠療效極佳；也用于抗癲癇和抗驚厥。

第四十六頁，共65頁。第四十七頁，共65頁。發(fā)展及結(jié)構(gòu)改造：

可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。如:

硝基安定劑量小，無成癮性，有抗癲癇活性。第四十八頁，共65頁。

4,5-位駢入四氫惡唑環(huán)，如:美沙唑侖。這是一類前藥（Pro-drug）。含氧惡唑環(huán)在代謝過程中除去后發(fā)揮藥效。是一作用較強(qiáng)的安定藥。第四十九頁，共65頁。第五十頁，共65頁。

1,2-位駢入咪唑環(huán)（或稱為三唑環(huán)），受體的親和力及代謝的穩(wěn)定性增強(qiáng)，如:三唑侖，阿普唑侖，艾司唑侖，等。第五十一頁，共65頁。第五十二頁，共65頁。

艾司唑侖EStazolam,又名舒樂安定。本品的化學(xué)結(jié)構(gòu)為兩個苯環(huán)，一個七元二氮雜環(huán)和一個五元雜環(huán)構(gòu)成，母核為1，4-苯并二氮雜草，在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性，C-7位吸電子的C1也使受體親和力大為增加。第五十三頁，共65頁。

阿普唑侖Alprazolam。味微苦。在水或乙醚中幾乎不溶。阿普唑侖的分子結(jié)構(gòu)與艾司唑侖相似，由兩個苯環(huán)，一個七元二氮雜環(huán)和一個五元雜環(huán)構(gòu)成。母核為1，4-苯并二氮雜草，在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性。第五十四頁，共65頁。

本品主要代謝產(chǎn)物為。4-羥基阿普唑侖和二苯甲酮，前者的生物活性約為原藥的1／2，后者無活性。阿普唑侖為新的苯并二氮草類藥物，具有與地西泮相似的藥理作用，有抗焦慮、抗驚厥、抗抑郁、鎮(zhèn)靜、催眠及肌肉松弛等作用，其抗焦慮作用比地西泮強(qiáng)10倍。第五十五頁，共65頁。代謝型的藥物奧沙西泮（oxazepam）(去甲羥安定，又名舒寧)，替馬西泮（temazepam）為地西泮的活性代謝產(chǎn)物，保持了地西泮的母核結(jié)構(gòu)。作用略弱，且無明顯副作用，更為廣泛應(yīng)用。第五十六頁，共65頁。構(gòu)效關(guān)系：1七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必須。24，5位雙鍵被飽和并拼入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。3苯環(huán)取代基引入吸電子基團(tuán)明顯增加活性（7位，2·位）。N-1位長鏈烴基取代可延長作用。代謝產(chǎn)物也可作為臨床用藥。右旋強(qiáng)于左旋。第五十七頁，共65頁。3.其它類

唑吡坦(Zolpidem)：第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥，鎮(zhèn)靜催眠藥作用非常強(qiáng)。其他副作用很小。極少產(chǎn)生耐藥性和成癮性，在歐美廣泛應(yīng)用。第五十八頁，共65頁。在肝臟以氧化為主，氧化成苯甲酸和酚羥基化。第五十九頁，共65頁。在結(jié)構(gòu)改造中以Cl置換芳（雜）環(huán)，以二丙胺置換二甲胺成阿吡坦（alpidem）。（P21）第六十頁，共65頁。

此外一些具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)，也是很好的安眠鎮(zhèn)