華法林抗凝治療的中國專家共識

....2013521內(nèi)科雜志》上。詳細(xì)內(nèi)容見下：華法林抗凝治療的中國專家共識中國醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會凝藥物仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）的一級和二級預(yù)防、心房顫動（房顫）血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等[1。華法林在上述領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)，目前全球有數(shù)百萬患者在使用華法林。非瓣膜病心房顫動研究薈萃分析顯示[2]，64％，26％。但是，華10％[3]（INR）異常升高的處理、如何處理與抗血小板藥聯(lián)合使用以及圍手術(shù)期的處理致死率和致殘率。一、華法林的藥理作用機(jī)制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需經(jīng)過γ－KK2,3－環(huán)氧化物（K）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用（1）[1]CS用。華法林的抗凝作用能被維生素K1

拮抗。香豆素類藥物還可以干擾在骨組織中合成的谷氨酸殘基的羧化作用，孕期服用華法林可能導(dǎo)致胎兒骨質(zhì)異常。二.華法林的藥物動力學(xué)及藥代學(xué)RS（19036～42（主要是白蛋白異構(gòu)體通過不同途徑代謝。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。INR（1）量研究發(fā)現(xiàn)，編碼細(xì)胞色素P450

2C9（CYP2C9)和維生素K氧化還原酶C1(VKORC1)某些位點的多態(tài)性可導(dǎo)致對華法林的需求量減少[4,5]，還可能與副作用增加有關(guān)。5～20因子的基因突變。環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測INRS-華R-5S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-華法林異構(gòu)體代謝，均可明顯增強(qiáng)華法林對凝血酶原時間的作用。而西咪替丁和奧R-華法林異構(gòu)體的清除，僅輕度增強(qiáng)華法林對PTSPT1[6。飲食中攝入的維生素Ｋ是三、華法林的劑量和監(jiān)測華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。凝血酶原時間（prothrombintime,VIIX6VIIXIIINRINRPT（LocalISI)INR抗凝強(qiáng)度：華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0～3.0，此時出血和血栓栓INR<2.0VTEINR<2.0INR2.0～3.0。2～79（ACCP9）建議[7]10mg，INRVTE[8]。·為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負(fù)荷劑量。治療不緊急（顫）量。·1～3mg（2.5mg2～4·某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當(dāng)降低。VTE5INR2國內(nèi)外已經(jīng)將華法林劑量有關(guān)的基因多態(tài)性檢驗檢測商品化，主要是CYP2C9VKORC1FDA200830%～60％的華法林個體差異[9]，還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能及合并用藥INRINR以不急于改變劑量而應(yīng)尋找原因。確?！NR5％～20％，強(qiáng)監(jiān)測?！と鏘NRINR0.5，INR（1～2。監(jiān)測頻率：治療監(jiān)測的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險和醫(yī)療條件?！?～3INR，INRINR1141·門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測一次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測一次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測頻率直到INR再次穩(wěn)定。INRINR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測一次INR[10]。.INR（或）及患者出血危險采取不同的方法（2INR要靜脈注射維生素K1

5～10mg。當(dāng)患者發(fā)生出血并發(fā)癥，但同時又需要抗凝治療來預(yù)防栓塞（如機(jī)械性心臟瓣膜或有心房顫動及其它危險因素的患者1）找出并治療出血的原因（2）（如積極的抗?jié)冎委?，或者在合適的患者改用抗血小板藥物。.不良反應(yīng)：INR2～31.4％～3.4％，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4％～0.8％[11]。出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。房顫中抗凝和危險因素（ATRIA）注冊研究中，房顫患者服用華法林顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.58％，未抗凝治療的患者為0.32％。HAS-BLED0～2≥3應(yīng)該定期綜合評估血栓栓塞的風(fēng)險和出血風(fēng)險。3～8cS管鈣化。四.抗凝治療的管理INRINRINR（point-of-caretest,POCT，只需一滴指血，可即時報告檢測結(jié)果，INRPOCT應(yīng)該對患者進(jìn)INR五.華法林的臨床應(yīng)用預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥(VTE：深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥一般12INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2VTEVTE3的患者都應(yīng)該定期（每年）再評估血栓和出血危險?！と绻鸙TE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過性因素所致，推薦抗凝3個月?！な状伟l(fā)生的VTE，如果出血危險高，也建議抗凝治療3個月。·復(fù)發(fā)的VTE，3長期抗凝。·首次發(fā)生的、沒有原因的VTE，出血危險不高，應(yīng)長期抗凝?！TE合并活動性腫瘤的患者，出血危險不高，應(yīng)長期抗凝。VLeiden3cS·所有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTPH)患者，應(yīng)華法林終生治療。心臟瓣膜?。盒呐K瓣膜病合并下列情況時應(yīng)給予華法林抗凝：55mm血栓的患者；·風(fēng)濕性二尖瓣病合并心房顫動的患者或發(fā)生過栓塞的患者。患者?！ぶ踩肴斯ど锇昴さ幕颊?，二尖瓣置換術(shù)后建議服用華法林3個月。INR2.0～3.0，INR2.5～3.5INR2.5～3.5。情穩(wěn)定、無禁忌癥和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。非瓣膜性房顫：合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措的風(fēng)險時方可啟動抗凝治療。特征對患者進(jìn)行危險分層是制定正確的抗凝治療策略的基礎(chǔ)[7]CHADS2系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估工具。隨著CHADS2

評分的增高，非瓣膜病房顫CHADS2

評分≥2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS2

評分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。華法林聯(lián)合抗血小板藥物，但是聯(lián)合治療時間應(yīng)該盡量短，即裸金屬支架后3～6（運(yùn)動異常）的患者：·375～100mg/12·置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷日）12～312·置入藥物洗脫支架DES：建議三聯(lián)治療（75mg/日）3～612六.特殊情況下的治療在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。5度可采取以下幾種方法。INR范圍INR<1.5。5000U（或低分子肝素林重疊?！NR（2624·進(jìn)行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2-3天停華法林。·INR>1.5（1～2mg）INR12～2448～722此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術(shù)后：具有華法林適應(yīng)證的ACS（PCI)如4）加用華法林并不會顯著增加出血事件風(fēng)險，具有可接受的獲益/風(fēng)險比，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。一項小規(guī)（或INR2.0～2.5之間?！衿赑CI）（3個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個月。ACS（華法林、阿司匹林和氯吡格雷46此后，應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg，1次/d）或阿司匹林（75～100mg,1次/d）1H2

受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用華法林抗凝治療。3是費(fèi)用較高。妊娠期間有幾種治療選擇：·妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；·妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；分子肝素。124～5法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。但是，瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險很高，可在最初3個月和后33INR2.0～2.5，以減少對胚胎的影響。而對于植入人工機(jī)械瓣膜的患者，最佳的策略是給INR，南認(rèn)為，妊娠期間華法林的劑量如果不超過5mg/天，發(fā)生胚胎病的風(fēng)險很低，36[14]。ACCP96～12VTEVTE6VTEVTEVTEVTE3卒中，某些患者如果顱內(nèi)出血危險較低（如深部出血）而血栓的危險極高，如機(jī)械瓣植入術(shù)后或房顫CHADS2

評分大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療。此時，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測，盡量降低出血風(fēng)險。些存在顱內(nèi)血管畸形或腫瘤的患者，也不包括抗凝治療過量導(dǎo)致出血的患者。5～10％長期服用華法林。目前，國外指南對于長期服用華法林患者在介入560％的醫(yī)生采取橋接治療[15]。但是，近年來PCIRCT七、華法林的未來美國數(shù)據(jù)顯示華法林位列因治療導(dǎo)致急診住院的十大藥物之首[16]（特別是顱內(nèi)出血。迄今關(guān)于新型口服抗凝劑在瓣膜共識專家組成員（按姓氏漢語拼音排序：曹克將（江蘇省人民醫(yī)院、程曉曙（南昌大學(xué)附屬醫(yī)院、董吁鋼（屬第一醫(yī)院、高傳玉（河南省人民醫(yī)院、郭繼鴻（北京大學(xué)人民醫(yī)院、郭濤（昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、郭藝芳（河北省人民醫(yī)院、胡大一（民醫(yī)院、黃嵐（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院、李保（山西省心血管病醫(yī)院、李勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、劉少穩(wěn)（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、馬長生（科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)、孫藝紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院、汪道文（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（、吳書林（廣東省心血管病研究所、嚴(yán)激（安徽省人民醫(yī)院、楊延宗（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、楊艷敏（管病醫(yī)院、趙學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院、朱建華（第一醫(yī)院、朱俊（中國醫(yī)學(xué)科阜外心血管病醫(yī)院）華法林S異構(gòu)體抑制維生素K氧化還原酶（VKOR），華法林S異構(gòu)體主要通過細(xì)P2C9(CYP2C9)代謝。450圖1.華法林的作用機(jī)制及代謝酶附表1藥品、食品、膳食補(bǔ)充劑與華法林的相互作用影響抗感染藥程度

心血管藥物

非甾體消炎藥及免非甾體消炎藥及免中樞神經(jīng)胃腸道藥中草藥成疫系統(tǒng)藥系統(tǒng)藥物物和食物分物增強(qiáng)環(huán)丙沙星、復(fù)方磺胺甲惡唑、紅霉素；氟康唑、高度口服異煙肼、甲可能硝唑、咪康唑凝膠、咪康唑陰道栓、伏立康唑

胺碘酮、安妥（先增強(qiáng)后抑制的雙相作用）

酒精（如合并肝臟疾酒精（如合并肝臟疾甲腈咪保泰松、吡病、西酞羅昔康普蘭、恩他芒果、奧卡朋、舍曲美拉唑林

合成代謝留通阿莫西林/克拉對乙酰氨阿莫西林/克拉對乙酰氨維酸鉀、阿奇霉阿司匹林、氟伐基酚、阿司素、克拉霉素、他汀、奎尼??；匹林、塞來伊曲康唑、左氧羅匹尼羅、辛伐昔布；右丙氟沙星、利多那他汀氧吩、干擾韋、四環(huán)素素、曲馬多伏沙明、水氟尿嘧啶、伏沙明、水氟尿嘧啶、合氯醛；苯丹參、當(dāng)吉西他濱/妥英（先增葡萄柚歸、寧夏氟尿嘧啶、強(qiáng)后抑制枸杞紫杉醇、他的雙相作莫西芬、托用）特羅定阿莫西林、阿莫西林/氨甲環(huán)酸阿莫西林、阿莫西林/氨甲環(huán)酸洗劑；氯霉素、加替沙星、咪康中毒量胺碘酮；可能唑外用凝膠、萘丙吡胺、吉非羅啶酸、諾氟沙齊、美托拉宗星、氧氟沙星、沙奎那韋、特比萘芬塞來昔布、阿卡波糖、消炎痛、來環(huán)磷酰胺/氟米特、丙甲氨蝶呤/氧芬、羅非非氨酯奧利司他丹參/甲氟尿嘧啶；昔布、舒林基水楊酸達(dá)托霉素、酸、托美達(dá)那唑、異汀、外用水環(huán)磷酰胺、楊酸曲妥單抗不 頭孢孟多頭可 唑啉磺胺異能 唑

左旋咪唑、氟西汀與苯扎貝特、肝素甲基萘、丁地西泮、喹美酮 硫平抑 制

K

依托泊苷/卡鉑、左炔諾孕酮高度西林、利巴韋可能林、利福平

巴比妥類、食物/腸消膽胺 美沙拉嗪 巰嘌呤卡馬西平 道營養(yǎng)劑、進(jìn)食大量鱷梨很可那韋能

波生坦 硫唑嘌呤 氯氮卓

豆奶、硫糖鋁

人參制品

復(fù)合維生鹽酸雷洛昔芬可特比萘芬 替米沙坦能

柳氮磺吡啶

含有紫菜的壽司

環(huán)孢素、芳香維甲酸，輔酶Q10不 氯唑西林奈可 西林雙氯西能 林、替考拉寧

呋塞米 丙泊酚 綠茶表2INR異常升高或出血時的處理INR異常升高或出血情況 需采取的措施IN