藥物化學(xué)-調(diào)血脂藥

藥物化學(xué)-調(diào)血脂藥第一頁，共43頁。思考：三高是哪三高？三高是指：高血壓,高血脂,高血糖。“三高”是心腦血管病罪魁禍首!嚴重危害現(xiàn)代人健康第二頁，共43頁。概述第一節(jié)降血脂藥第二節(jié)抗心絞痛藥第三節(jié)抗高血壓藥第四節(jié)抗心律失常藥第三頁，共43頁。概述心血管系統(tǒng)疾病是一類嚴重危害人類健康的多發(fā)病、常見病，包括高血脂、心絞痛、心律失常、高血壓、心力衰竭等，是人類健康的“頭號殺手”心血管系統(tǒng)藥主要作用于心臟和血管系統(tǒng)，能改善心臟功能，調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配本類藥物上世紀70至80年代發(fā)展最快的一類藥物，期間平均每年開發(fā)七個新藥，占上市新藥的1/4左右，由于發(fā)病多、病種多，所以是目前臨床上各類藥物中最龐雜的一大類第四頁，共43頁。常用的心血管系統(tǒng)藥物包括調(diào)血脂藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗血栓藥、抗心力衰竭藥等，是臨床上非常重要的一大類藥物。第五頁，共43頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥血脂是指血漿或血清中的脂質(zhì),以各種血漿脂蛋白的形式存在。

游離膽固醇(CH)膽固醇酯(CE)甘油三酯（TG）磷脂血脂第六頁，共43頁。血漿脂蛋白乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中等密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）第七頁，共43頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥為什么要降血脂？脂代謝失常是心腦血管疾病的致病原因

高脂血癥：血漿總膽固醇>5.7mmol/L；三酰甘油>1.7mmol/L8第八頁，共43頁。又稱抗動脈粥樣硬化藥。它通過影響膽固醇、三酰甘油的合成與代謝，預(yù)防和治療動脈粥樣硬化及冠心病。什么是調(diào)血脂藥？第九頁，共43頁。

調(diào)血脂藥影響膽固醇合成的藥物影響膽固醇及甘油三酯代謝的藥物調(diào)血脂藥分類HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）：洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀苯氧乙酸類（貝特類）:氯貝丁酯、雙氯貝特、非諾貝特、吉非羅齊和芐氯貝特煙酸類：肌醇煙酸脂、阿西莫司第十頁，共43頁。一、HMG-CoA還原酶抑制劑膽固醇的來源外源性——食物內(nèi)源性——肝臟合成，2/311第十一頁，共43頁。膽固醇的合成和代謝12第十二頁，共43頁。能有效的阻止內(nèi)源性膽固醇的合成,并耗竭膽固醇的儲存，所以能顯著的降低血中膽固醇的水平。

乙酸羥甲戊二酰輔酶AHMG-COA還原酶甲羥戊酸膽固醇作用機制第十三頁，共43頁。一、HMG-CoA還原酶抑制劑1976年分離美伐他汀，但沒有用于臨床；洛伐他汀是1987年開發(fā)上市的第一個他汀類藥物，與隨后上市的辛伐他汀同為具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前藥；普伐他汀和第二代他汀類藥物氟伐他汀則無需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。1993氟伐他汀1989普伐他汀1987洛伐他汀1976美伐他汀發(fā)展第十四頁，共43頁。發(fā)展20世紀70年代初，日本的Endo等生物學(xué)家從兩個不同的青霉菌屬分離得到同一種代謝物。這種未知物能抑制HMG-CoA還原酶,從而明顯地降低血漿中的膽固醇。這就是美伐他汀——第一個HMG-CoA還原酶抑制劑。

15第十五頁，共43頁。發(fā)展幾年后，從紅曲霉菌和土曲霉菌中分離得到結(jié)構(gòu)類似的洛伐他汀。1987年美國首次上市，1988年占膽固醇藥市場的32%，1989年占38%，被認為是當前最有前途的血脂調(diào)節(jié)藥。

16第十六頁，共43頁。發(fā)展通過對洛伐他汀進行半合成研究，得到辛伐他汀。

17第十七頁，共43頁。發(fā)展普伐他汀是由美伐他汀通過生物轉(zhuǎn)化而得；由于羥基的引入，親水性增加，對肝組織選擇性好，副作用小。

18第十八頁，共43頁。洛伐他汀典型藥物前藥：開環(huán)后起作用19第十九頁，共43頁。六氫萘環(huán)的母核四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）2-甲基丁酸酯基結(jié)構(gòu)特點20第二十頁，共43頁。化學(xué)性質(zhì)會氧化--------------------內(nèi)酯環(huán)羥基會水解--------------------內(nèi)酯環(huán)和側(cè)鏈酯鍵

1.內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)型β-羥基酸型（無活性）（有活性）2.側(cè)鏈酯鍵（不易水解，原因：空間位阻）臨床作用：降低血液中的總膽固醇水解第二十一頁，共43頁。是第一個全合成的他汀類藥物；含2個手性碳，4個光學(xué)異構(gòu)體，以（3R,5S）活性最強；口服吸收迅速、完全，血漿蛋白結(jié)合率較高；具有強效降血脂作用外，還具有抗動脈粥樣硬化的潛在功能，可降低冠心病的發(fā)病率及死亡率。氟伐他汀Fluvastatin22第二十二頁，共43頁。隨著氟伐他汀的開發(fā)成功，一系列新的全合成他汀類藥物被開發(fā)出來，如阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣等。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾23第二十三頁，共43頁。阿托伐他汀鈣是第一個批準用于治療混合型高脂血癥和家族性高脂血癥的藥物?？诜昭杆伲?-2小時血藥濃度達峰值，絕度生物利用度為14%。歷史上年銷售額突破100億美元的超級重磅炸彈藥物。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾24第二十四頁，共43頁。匹伐他汀鈣的生物利用度是他汀類藥物中最高的，達80%，劑量僅為阿托伐他汀的十分之一。結(jié)構(gòu)修飾改造25第二十五頁，共43頁。瑞舒伐他汀鈣的半衰期達20h，是他汀類藥物中半衰期最長的一個，其體外抑酶活性是阿托伐他汀的6倍。。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾26第二十六頁，共43頁。西立伐他汀與橫紋肌溶解副作用

橫紋肌溶解是他汀類藥物共同的不良反應(yīng)，特別是當與貝特類藥物（如非諾貝特、吉非貝齊等）聯(lián)用時，致橫紋肌溶解的危險性會增加。27第二十七頁，共43頁。西立伐他汀與橫紋肌溶解副作用如：拜耳公司開發(fā)的西立伐他汀，世界范圍內(nèi)約有600萬人使用過該產(chǎn)品，有52例患者死亡，與其嚴重的橫紋肌溶解有關(guān)，因此拜耳公司于2001年8月不得不在全球范圍內(nèi)停止銷售西立伐他汀的所有制劑。28第二十八頁，共43頁。

膽固醇阻斷吸收促進排泄阻斷合成過程生物轉(zhuǎn)化代謝膽固醇吸收抑制劑：考來酰胺HMG-CoA還原酶抑制劑：他汀類內(nèi)源性來源（肝內(nèi)生物合成）外源性來源膽酸膽固醇酯、維生素D、甾體激素樹脂類藥物：消膽胺體內(nèi)膽固醇的來源、轉(zhuǎn)化及相關(guān)藥物的作用降膽固醇藥物的作用部位及作用機制29第二十九頁，共43頁。因此，凡是能促進上述任何環(huán)節(jié)的代謝，都能有效地降低血漿中的膽固醇或三酰甘油；苯氧乙酸類、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑等能影響膽固醇和三酰甘油的代謝，均可用于降血脂。30第三十頁，共43頁。二、苯氧乙酸類

1962年首先發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類化合物氯貝丁酯能夠降低三酰甘油和VLDL。隨后總共上市了30多個化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的芳氧羧酸及其酯類藥物。代表性的藥物有：吉非貝齊、非諾貝特、芐氧貝特、普拉貝脲、雙貝特等。31第三十一頁，共43頁。氯貝丁酯（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）第三十二頁，共43頁。氯貝丁酯——前藥；降脂效果好，但不良反應(yīng)較多。長期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用氯貝丁酯后改善冠心病的病死率。33第三十三頁，共43頁。水解、鑒別——————酯鍵

1.會水解

2.鑒別反應(yīng)——異羥肟酸鐵反應(yīng)在堿性條件下與羥胺反應(yīng)，生成異羥肟酸，再經(jīng)酸化，加FeCl3試液，顯紫色臨床應(yīng)用：降低三酰甘油化學(xué)性質(zhì):第三十四頁，共43頁。氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾非諾貝特口服生物利用度高，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。35第三十五頁，共43頁。吉非貝齊是第一個非鹵代的苯氧戊酸類衍生物。主要降低VLDL，而對LDL則影響較少，但可提高HDL；常用名：吉非羅齊。吉非貝齊（Gefibrozil）36第三十六頁，共43頁。三、煙酸類煙酸也稱維生素B5或維生素PP。臨床上用于糙皮病及類似維生素缺乏癥。后來發(fā)現(xiàn)他能降低血漿中三酰甘油和VLDL。37第三十七頁，共43頁。副作用：煙酸有致心律不齊副作用，且可以擴張面部毛細血管而引起面部潮紅。副作用是由煙酸的羧基引起的。38第三十八頁，共43頁。煙酸的前藥修飾39第三十九頁，共43頁。下列調(diào)血脂藥中，哪一個不屬于HMG-CoA還原酶抑