BNP臨床應(yīng)用研究進展

本次講座解決的問題BNP基本知識BNP臨床應(yīng)用BNP和SCI？目前一頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNPBNP基本知識診斷與鑒別診斷BNP臨床應(yīng)用預(yù)后評估療效監(jiān)測呼吸困難鑒別其他疾病目前二頁\總數(shù)五十九頁\編于十點生物學(xué)標(biāo)志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉(zhuǎn)氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNP目前三頁\總數(shù)五十九頁\編于十點2000年11月22日美國FDA批準(zhǔn)了BiositeDiagnostics公司的BNP試驗，用于診斷CHF2001年ESC指南中提出BNP檢測作為心力衰竭診斷的一項診斷標(biāo)準(zhǔn)后，在歐美等國家不斷發(fā)表和更新BNP臨床應(yīng)用指南，2007年中國也完成了BNP聲明。BNP對于心衰的價值，可類比與白細胞計數(shù)對于感染的價值。目前四頁\總數(shù)五十九頁\編于十點著名美籍華裔教授AlanWu說：“BNP代表了心臟標(biāo)志物檢測的另外一個完全嶄新的方向”?！凹♀}蛋白、CK-MB和肌紅蛋白是由于心臟損傷而釋放的蛋白――這些標(biāo)志物說明來自損傷。BNP則是另外一類，它不表示有損傷，而是說明功能補償。”目前五頁\總數(shù)五十九頁\編于十點心衰根據(jù)2003年的報告顯示，中國成年人慢性心力衰竭的患病率為0.9%，北方高于南方(1.4%和0.5%)，女性多于男性(1.0%和0.5%)。醫(yī)院內(nèi)心源性死亡率約占6%，而其中慢性心力衰竭占將近一半。一般來說，CHF病人5年內(nèi)的死亡率為50%、10年內(nèi)的死亡率為90%目前六頁\總數(shù)五十九頁\編于十點心功能/心衰標(biāo)志物的重要性無癥狀心衰/癥狀性心衰發(fā)病率早期/輕度心衰往往沒有心室結(jié)構(gòu)改變，癥狀也不明顯心動超聲檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室改變50％的心衰患者不能獲得及時診斷目前七頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNPB-型尿鈉肽（B-typenatriureticpeptide）、腦鈉肽（素）（Brainnatriureticpeptide）日本學(xué)者SUDOH等1988年從豬腦中分離。Natriureticpeptides(NP)利尿鈉肽：一組環(huán)形具有血管活性的激素。包括4個成員，分別命名為A-D型利鈉肽。目前八頁\總數(shù)五十九頁\編于十點FeaturesNT-proBNPBNPBiologicalnatureBiologicallyinertBiologicallyactiveHalf-life1to2hours22minutesClearancemechanismReticuloendothelialsystemandrenalsystemEndocytosisandenzymaticdegradation目前九頁\總數(shù)五十九頁\編于十點有3型跨膜NPR：NPR-A、NPR-B、NPR-CNPR-A和B結(jié)構(gòu)相似,以cGMP作為第二信使介導(dǎo)蛋白激酶、磷酸二酯酶以及離子通道等發(fā)揮利鈉肽的生物學(xué)活性。NPR-C是清除受體，無活性。目前十頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP的代謝心室擴張和心臟負荷增加至心室壓力升高是BNP釋放的主要刺激因素；BNP存儲量小，在心室負荷過重或擴張時，BNP系統(tǒng)被迅速激活，即時合成和釋放增加，不受其他因素干擾。BNP主要通過與其受體NPR-C結(jié)合，被細胞內(nèi)吞、溶酶體降解、清除而失活。腎臟的直接濾過和被動分泌可能也起一定的作用。目前十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP的生物活性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）唯一的天然拮抗劑肽；具有舒血管、降低外周阻力、利鈉、利尿、抑制RASS以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用；抑制內(nèi)皮素和垂體加壓素的釋放，從而調(diào)節(jié)水鹽平衡，改善血容量，降低心臟前后負荷，降低血壓；NT-proBNP無生物活性目前十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP的正常參考值范圍具體情況具體對待不同的臨床情況需要不同的界值。不同的檢測方法可影響檢測的正常參考值范圍BNP隨年齡增加而升高，女性高于男性。目前十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十點總的來說，90%年輕健康者BNP<25pg//L；急性呼吸困難患者，采用BNP<100pg//L作為cut-off值，以排除心衰。BNP的正常參考值范圍NEnglJMed2002;347:161–7AmJCardiol2005;95:948–54目前十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP的臨床價值診斷和鑒別診斷提示預(yù)后治療監(jiān)測目前十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP診斷和鑒別診斷價值呼吸困難的鑒別既往心衰其他心臟疾病目前十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十點呼吸困難急診病人中，我們往往很難區(qū)分到底是由肺部原因還是心臟原因引起的呼吸困難。一個錯誤的診斷可能會導(dǎo)致加重病人的發(fā)病狀況或是死亡率，尤其是進行不適當(dāng)?shù)闹委煛１M管CHF需要快速精確的診斷，有幫助的病史在急性病人當(dāng)中很難得到目前十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十點呼吸困難呼吸困難沒有特異性。這種癥狀在一些呼吸困難共發(fā)病或者是機體代謝功能消退的中老年和肥胖病人當(dāng)中出現(xiàn)，并且是這些病人所共有的癥狀。頸靜脈怒張、第三心音、肺部羅音和水腫等，在很多CHF病人當(dāng)中都不一定會出現(xiàn)。呼吸困難的患者不一定有足夠的時間等到進行心臟超聲的檢查，并且超聲所得出的檢查結(jié)果圖象有可能還會受到肥胖或肺部疾病一些共發(fā)因素的影響目前十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十點呼吸困難BNP和NT-proBNP是評估急性呼吸困難病因的重要診斷工具。NPMS（BreathingNotProperlyMultinationalStudy）對1586名急診呼吸困難患者通過檢測BNP或由內(nèi)科醫(yī)生通過其他現(xiàn)行方式進行心衰診斷比較，發(fā)現(xiàn)檢測BNP診斷心衰更為準(zhǔn)確TheBNPwasthesinglemostaccuratepredictorofthepresenceorabsenceofcongestiveheartfailure.NEnglJMed2002;347:161–7目前十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十點NEnglJMed2002;347:161–7.目前二十頁\總數(shù)五十九頁\編于十點NEnglJMed2002;347:161–7.目前二十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十點Clinicalpredictorofcongestiveheartfailure(accuracy)anincreasedheartsizeonchestroentgenogram(81percent).ahistoryofCHF(75percent).Rales(69percent).ahistoryofparoxysmalnocturnaldyspnea(60percent).目前二十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十點NEnglJMed2002;347:161–7.AccuracyofNHANEScriteria67%

AccuracyofFraminghamcriteria73%目前二十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP是心衰最強的獨立預(yù)測因子NEnglJMed2002;347:161–7.目前二十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十點COST-EFFECTBASEL(BNPforAcuteShortnessofbreathEvaLuation)研究提示采用BNP可降低10%左右住院率、減少三天的中位住院時間，在不增加死亡率和重復(fù)住院的前提下，每個病人可以減少$1800。其他研究結(jié)果類似。NEnglJMed2004;350:647–54.Circulation2007;115:3103–10.目前二十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十點既往心衰有心衰病史的患者發(fā)生呼吸困難但并非急性心衰惡化時，體內(nèi)BNP升高。這種情況下，BNP常中度升高，介于急性心衰和正常診斷值之間目前二十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十點急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征患者未發(fā)生心衰時，BNP也升高。BNP升高程度反映左室功能障礙嚴重程度。有學(xué)者建議使用NP水平指導(dǎo)降低室壁壓力的治療。Circulation1993;88:82–91.目前二十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十點肺部疾病肺部疾病患者（慢阻肺、原發(fā)性肺動脈高壓、其他原因所致的肺動脈高壓）BNP水平也可以升高，但此時BNP水平通常落在檢測灰區(qū)范圍內(nèi)，比充血性心衰患者BNP水平要低。有肺部病史如慢阻肺、哮喘等患者發(fā)生心衰時，其BNP的水平仍有進一步的升高。（109vs587pg/ml,僅肺部疾病vs肺部疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)心衰）AcadEmergMed2003;10:198–204.目前二十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十點利用BNP評估急性呼吸困難病因時，必須注意BNP并非僅僅是充血性心衰的特異性變化，其他一些危及生命的病因包括慢阻肺、哮喘、肺動脈高壓甚至肺栓塞必須要進行排除，尤其是在檢測結(jié)果落在“灰區(qū)”范圍的時候。（BNP：100-500pg/ml;NTproBNP300-900pg/mlfor50-75yearsold）肺部疾病AmHeartJ2006;151:1006–11AmJCardiol2006;98:386–90目前二十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十點高心排量狀態(tài)膿毒血癥、肝硬化、甲狀腺功能亢進等導(dǎo)致心排量持續(xù)增高時，也可導(dǎo)致BNP水平的升高。膿毒血癥死亡患者BNP水平高于存活者。甲亢患者NT-proBNP水平增加，通常不超過診斷閾值，但有效控制甲亢后下降目前三十頁\總數(shù)五十九頁\編于十點房顫房顫時，血漿BNP水平升高。心房的重構(gòu)，心房擴大和容積負荷增大作為刺激因子促使BNP釋放。心房無效不規(guī)則地收縮，心室充盈受損，能量過分消耗使心肌缺血發(fā)生，最終導(dǎo)致心室功能不良，心室釋放BNP。房顫患者出現(xiàn)心衰時，cut-off值取200pg/ml而不是100pg/ml可提高診斷心衰的特異性和陽性似然比目前三十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十點其他BNP升高的情況BNP隨年齡升高而增加，任何年齡段女性BNP高于男性慢性腎功能不全患者心房壓升高、心室重量增加；GFR下降、腎臟NPR-C和中性肽內(nèi)切酶清除能力下降均可引起B(yǎng)NP的升高NT-proBNP受腎臟影響較大，在eGFR<60ml/min/1.7m2時，應(yīng)注意其升高的實際意義。此類患者中取NT-proBNP>1200pg/ml作為出現(xiàn)心衰的診斷cut-off值。目前三十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十點低水平BNP無論心衰或非心衰個體，BNP均與BMI成反相關(guān)；NT-proBNP與BMI的關(guān)系仍有爭論。肥胖患者利用BNP診斷心衰時，其cut-off值需要適當(dāng)調(diào)整。急性兩尖瓣狹窄、返流或急性縮窄性心包炎引起的急性心衰。目前三十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP的心衰預(yù)后價值目前三十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十點大量實驗證實，各種情況下BNP水平與其后續(xù)的心臟事件發(fā)生相關(guān)。目前三十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十點充血性心衰急性或慢性心衰患者BNP水平均提示重要的預(yù)后信息。BNP每增加100pg/ml，患者死亡的風(fēng)險增加35%BMJ2005;330:625急診患者BNP水平可以預(yù)測心衰發(fā)生和死亡的風(fēng)險慢性充血性心衰患者BNP水平還可以提示心臟功能惡化的情況。BNP極高的患者，即使治療后，其發(fā)病率和死亡率也最高Circulation2002;105:2392–7Circulation2003;107:1278–83目前三十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十點目前三十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十點CAD、ACS和穩(wěn)定性心絞痛BNP和NT-proBNP對于預(yù)測CAD患者各種原因?qū)е碌乃劳龌蛐乃グl(fā)生均具有很強的判斷價值，獨立于各種心血管事件的危險因素。（1085例患者隨訪2.5年）JAmCollCardiol2006;47:552–8.NEnglJMed2005;352:666–75.JAMA2007;297:169–76.目前三十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十點不穩(wěn)定性心絞痛和AMI不穩(wěn)定性心絞痛和AMI患者BNP水平對于預(yù)后也具有很重要的功能，可作為肌鈣蛋白的補充，某些情況下甚至優(yōu)于肌鈣蛋白。急性冠脈綜合征后3-6個月NT-proBNP水平持續(xù)升高與慢性左室功能損害相關(guān)。因此有學(xué)者建議ACS后3個月仍然升高的情況下，應(yīng)重新評估是否需要干涉措施以減少疾病進展的風(fēng)險目前三十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十點心源性猝死對453位有心衰和LV射血分數(shù)<35%的患者，隨訪研究發(fā)現(xiàn)BNP水平可獨立的預(yù)測心源性死亡。BNP<130pg/ml僅1%突然死亡；而BNP>130pg/ml的患者有19%發(fā)生突然死亡。在AMI患者中也是如此，但僅高度提示心源性猝死。Circulation2002;105:2392–7.JAmCollCardiol2004;43:757–63.目前四十頁\總數(shù)五十九頁\編于十點瓣膜疾病NP是監(jiān)測患者心臟瓣膜手術(shù)前后病情進展的有效臨床工具。NP隨瓣膜疾病的嚴重性增加和心肌重塑而升高。NP也可以為瓣膜疾病提供重要的預(yù)后信息，并且可以幫助進行危險分層、確定手術(shù)時機。目前四十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十點二尖瓣二尖瓣返流時，NP增加。對124名有器質(zhì)性二尖瓣返流的患者研究表明BNP是預(yù)后不良的標(biāo)志，可以獨立預(yù)測死亡事件。Circulation2005;111:2391–7.二尖瓣狹窄由于充盈不足，BNP低水平升高但低于心衰時水平。在球囊瓣膜擴張后，可見到BNP的顯著下降。ClinSci(Lond)1994;87:671–7目前四十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十點主動脈瓣主動脈瓣膜狹窄時BNP與疾病的嚴重度相關(guān)，可預(yù)測癥狀進展和心功能分級的加重；可預(yù)測未手術(shù)者生存時間；瓣膜置換者，可預(yù)測術(shù)后生存情況和術(shù)后左室功能情況。Circulation2003;107:1884–90；AmJCardiol2005;96:1445–8目前四十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十點肺栓塞肺栓塞以及其他肺部疾病可以導(dǎo)致NP升高，但低于CHF情況下NP水平。急性肺栓塞時BNP<50pg/ml或NT-proBNP<500pg/ml提示良性預(yù)后。

Circulation2003;107:2545–7目前四十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十點治療監(jiān)測目前四十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十點由于BNP的水平隨心肌充盈壓力的變化而波動，理論上監(jiān)測BNP應(yīng)該有助于判斷針對降低室壁壓力治療措施的療效。目前四十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP用于治療監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)無論在正常個體還是病情較穩(wěn)定的HF患者，BNP的個體內(nèi)的差異非常大。HF患者BNP一周內(nèi)變化可達70%，而NT-proBNP可達50%。目前四十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十點對于規(guī)律隨訪的患者，建立NP水平的“穩(wěn)態(tài)”可能會很有用?；凇狈€(wěn)態(tài)“水平上NP水平的變化，可能比傳統(tǒng)診斷HF惡化的指標(biāo)更有幫助“穩(wěn)態(tài)“的NP水平與患者體內(nèi)的平穩(wěn)的液體容量有關(guān)。評價BNP基礎(chǔ)水平目前四十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十點BNP的水平并不總是與楔壓相關(guān)。但在容量過度負荷的失代償HF患者，治療后肺毛細血管楔壓的的下降通常伴隨著NP水平的快速下降。尤其是在治療后的首個24小時內(nèi)，前提是尿液生成功能正常。BNP與肺毛細血管楔壓目前四十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十點門診患者進行BNP水平的監(jiān)測可能有助于提高患者的護理以及預(yù)后。但是研究結(jié)果存在爭論。一項研究表明，根據(jù)BNP水平制定治療方案或者是依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療，將BNP控制在100pg/ml以下，可以顯著的減少HF的死亡率和住院時間。另一項研究未發(fā)現(xiàn)差別。監(jiān)測治療目前五十頁\總數(shù)五十九頁\編于十點住院病人治療期間NP水平不下降是預(yù)后較差的征象，但也沒有必要每天檢查NP的水平。住院病人出院前檢查一次NP的水平，對于患者的早期和晚期預(yù)后都是一個強有力的預(yù)測指標(biāo)，不管患者入院時NP水平或者超聲心動圖的檢查發(fā)現(xiàn)如何。出院時BNP>700pg/ml與BNP<350pg/ml患者相比再入院的幾率高15倍。監(jiān)測治療目前五十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十點出院后NP的再次升高是患者再入院的重要標(biāo)志，然而到底升高多少可以認為患者出現(xiàn)失代償，沒有明確標(biāo)準(zhǔn)。但是，如果患者NP水平高出其”穩(wěn)態(tài)“的50%，可以考慮進行進一步的更有針對性的檢查。監(jiān)測治療目前五十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十點因此對失代償性心衰住院患者，一個比較合理的監(jiān)測NP的方法是入院時檢查一次，在出院前在檢查一次。既可以判斷預(yù)后，也可以據(jù)此制定出院后的護理措施。住院患者在出現(xiàn)病情顯著變化時，增加BNP的檢測可能是有利的，但是需要進一步的評估。監(jiān)測治療目前五十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十點SUMMARYBloodlevelsofBNPandNT-proBNPareproportionaltotheseverityofcardiacdysfunction,andcanbeusedforvariousapplicationssuc