NASH藥物研發(fā)進(jìn)展

BY三少

NASH藥物研發(fā)進(jìn)展2019年NASH新藥研發(fā)專題研討會座無虛席NASH成為新藥研發(fā)熱點(diǎn)領(lǐng)域2020年NASH大會3月份召開4國家藥品監(jiān)督管理局組織發(fā)布了NASH藥物臨床試驗指導(dǎo)原則適用范圍本指導(dǎo)原則只針對NASH伴有顯著肝纖維化（F2~F4）（包括代償期肝硬化）的成人患者，不涉及失代償期肝硬化或兒童患者。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。在應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還應(yīng)同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（TheInternationalCouncilforHarmonizationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。5非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholicFattyLiverDisease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（NonalcoholicHepaticSteatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholicfattyliver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NASH表現(xiàn)為5%以上的肝細(xì)胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性。定義NAFLD的學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)史1999年克利夫蘭診所的研究者提出用非酒精性脂肪性肝病來涵蓋脂肪肝的所有疾病譜。.1980年梅奧診所的研究者首次提出術(shù)語“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”1979年紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的研究者首次報告了肥胖和糖尿病與脂肪肝的關(guān)系。.LuisaFernandaSantos,etal.RevColGastroenterol2010;25(4):374-3912018版中國指南對NAFLD的定義非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulinresistance,IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。NAFLD非酒精性肝脂肪變非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝硬化肝細(xì)胞癌(HCC)非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）.實用肝臟病雜志.2018.21(2).177-187NAFLD的疾病譜和危險因素HaasJoelT.etal.Annu.Rev.Physiol.2016.78:18.1–18.25非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）.實用肝臟病雜志.2018.21(2).177-187

NAFLD的危險因素2肥胖、代謝紊亂、高血糖、高甘油三酯血癥、BMI、腹型肥胖久坐少動的生活方式與肥胖癥密切相關(guān)的富含飽和脂肪酸和果糖的高熱量膳食結(jié)構(gòu)NAFLD的疾病譜1NAFLD/NASH的發(fā)病機(jī)制：肝臟的多重打擊學(xué)說HardyTimothyetal.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2016.11:451–96

NonalcoholicFattyLiverDisease,InsulinResistance,andCeramidesNEnglJMed.2019Nov7;381(19):1866-1869.doi:10.1056/NEJMcibr1910023.12流行病學(xué)NAFLD是全球流行的主要肝臟疾病之一，有文獻(xiàn)報道，全球患病率為25.24%（95%CI：22.10-28.65），且患病率逐年增加。來自上海、北京等地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年期間從15％增加到31％以上。NASH在合并代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者中檢出率高。NASH是導(dǎo)致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%~25%。心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NASH患者死亡的常見原因。亞洲地區(qū)NAFLD患病率-2019LancetGastroenterolHepatol.李婕LancetGastroenterolHepatol.2019May;4(5):389-398.doi:10.1016/S2468-1253(19)30039-1.中國大陸29.81%中國NAFLD流行病學(xué)-2019武漢大學(xué)李紅良全國NAFLD患病率為29.2%檢索了2008年至2018年的5個英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和3個中文數(shù)據(jù)庫。共包括392項研究，覆蓋來自28個省份和地區(qū)的2054554人。Hepatology.2019May9.doi:10.1002/hep.30702.Hepatology.2019Jul12.doi:10.1002/hep.30848.改革開放40年：人口老齡化、出生率下降、男女比例失衡、經(jīng)濟(jì)水平提高、教育水平提升、肥胖率提高、NAFLDZobairM.Younossi.JHepatol.2019Mar;70(3):531-544.doi:10.1016/j.jhep.2018.10.033.脂肪肝的病程演變-2019

JHepatol.2007-2017年美國慢性肝病的年度年齡調(diào)整死亡率Gastroenterology.

2019Jun25.pii:S0016-5085(19)41033-0.doi:10.1053/j.gastro.2019.06.026.NAFLD相關(guān)疾病導(dǎo)致的死亡占肝病總死亡人數(shù)的20%LancetGastroenterolHepatol.2019Dec13.pii:S2468-1253(19)30342-5.doi:10.1016/S2468-1253(19)30342-5.LancetGastroenterolHepatol.2019Dec13.pii:S2468-1253(19)30338-3.doi:10.1016/S2468-1253(19)30338-3.肝病在該地區(qū)死亡總?cè)藬?shù)中占相當(dāng)大的比例(2015年總死亡人數(shù)中位數(shù)占3·9%[范圍1·86-13·9])。雖然沒有明確將死亡歸類為僅與NAFLD有關(guān)，但在該區(qū)域的大多數(shù)國家或城市，因NAFLD和其他肝臟疾病導(dǎo)致的死亡占死亡人數(shù)的20%全球范圍內(nèi)2型糖尿病患者中脂肪肝共病率高達(dá)55.5%JHepatol.2019Jul4.pii:S0168-8278(19)30393-9.192型糖尿病患者NAFLD患病率是普通人群的2倍以上。2型糖尿病患者NAFLD總患病率為55.5%。全球2型糖尿病患者NASH患病率為37.3%。在接受肝活檢的NAFLD合并2型糖尿病患者中，17%的患者有進(jìn)展性纖維化。NAFLD增加慢性腎病發(fā)病風(fēng)險J.Intern.Med.2019Jul29;DOI：10.1111/joim.12964美國一項研究，在262,619名新診斷的NAFLD患者和769,878名PS(1:3)匹配的非NAFLD患者隊列中，分別確定了5766例和8655例新的晚期(3-5期)CKD病例。NAFLD組和非NAFLD組的CKD粗發(fā)生率分別為8.2/1000人和5.5/1000人/年。在多變量Cox模型中，NAFLD患者較非NAFLD患者發(fā)展為晚期CKD的風(fēng)險增加41%[調(diào)整危險比(aHR)，1.41;95%置信區(qū)間(CI)，1.36-1.46[]。在NAFLD診斷后對時變協(xié)變量的敏感性分析中，NAFLD始終是CKD的重要危險因素(aHR,1.58;95%CI,1.52-1.66)，當(dāng)按年齡、性別和既往共患病進(jìn)行分層時，這種相關(guān)性仍然顯著。慢性腎病合并代償性肝硬化的風(fēng)險增加(aHR,1.47;95%CI,1.36-1.59)和失代償性肝硬化(aHR,2.28;95%可信區(qū)間,2.12--2.46)。Hazardratios(95%confidenceintervals)foracutemyocardialinfarctioninparticipantswithnon-alcoholicfattyliverdisease(naFlD).Dataforage,sex,andsmokingstatuswereavailablefor120795participantswithnaFlDand9647644matchedparticipantswithoutNAFLD.Hazardratios(95%confidenceintervals)forstrokeinparticipantswithnon-alcoholicfattyliverdisease(naFlD).Dataforage,sex,andsmokingstatuswereavailablefor120795participantswithnaFlDand9647644matchedparticipantswithoutNAFLD.Non-alcoholicfattyliverdiseaseandriskofincidentacutemyocardialinfarctionandstroke:findingsfrommatchedcohortstudyof18millionEuropeanadults----BMJ2019BMJ20191008;367DOI：10.1136/bmj.l536722治療目標(biāo)：最終目的是延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)NASH的進(jìn)展，改善臨床結(jié)局，包括降低肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活質(zhì)量等。治療藥物：目前尚無通過隨機(jī)對照臨床試驗確證有效性和安全性的治療藥物上市。治療藥物NAFLD的藥物治療中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會.實用肝臟病雜志,2018,3(21):177-187意大利肝病學(xué)會非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010）針對MetS的藥物治療應(yīng)用1種或多種藥物治療肥胖癥、高血壓病、T2DM、血脂紊亂、痛風(fēng)等疾病。（奧利司他、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、ω-3多不飽和脂肪酸、利拉魯肽）針對肝臟損傷的藥物治療鑒于改變生活方式和應(yīng)用，針對MetS

的藥物甚至減肥手術(shù)難以使NASH特別是肝纖維化逆轉(zhuǎn)，為此有必要應(yīng)用例如多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纖維化。綜合治療的基礎(chǔ)上，保肝藥物作為輔助治療推薦用于以下類型NAFLD患者：①肝活組織檢查確診的NASH；②臨床特征、實驗室及影像學(xué)檢查提示存在NASH或進(jìn)展性肝纖維化，例如：合并MetS

和T2DM，血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶和（或）CK-18持續(xù)升高，肝臟瞬時彈性檢查LSM值顯著增高③應(yīng)用相關(guān)藥物治療MetS

和T2DM過程中出現(xiàn)肝臟氨基酸轉(zhuǎn)移酶升高④合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病建議根據(jù)肝臟損傷類型、程度以及藥物效能和價格選擇1種保肝藥物，療程需要1年以上藥物AGA/AALSLD(2012)JSG/JSH（2014）EASL/EASD/EAO（2016）AASLDguidance(2017)中國NAFLD防治指南（2018）維生素E肝活檢確診的非糖尿病NASH和肝硬化患者的一線治療（800IU/天）推薦一般性推薦，可以使用肝活檢確診的非糖尿病NASH和肝硬化患者可考慮使用（800IU/天）；應(yīng)充分考較獲益風(fēng)險比對NASH治療的療效待確證吡格列酮可以用于肝活檢確診的NASH患者推薦用于胰島素抵抗的NASH患者一般性推薦，可以使用可以用于肝活檢確診的NASH患者僅用于合并T2DM的NASH患者的治療二甲雙胍不推薦用于NASH的特異性治療不推薦用于NASH的特異性治療證據(jù)不充分不推薦用于NASH的特異性治療推薦用于NAFLD患者T2DM的預(yù)防和治療GLP-1受體激動劑未提及未提及未提及時機(jī)不成熟，暫未推薦用于NASH的特異性治療推薦用于肥胖的T2DM患者的治療ω-3脂肪酸高TG血癥的NAFLD患者可考慮使用未提及減少血漿和肝臟中脂肪含量，NASH治療無證據(jù)高TG血癥的NAFLD患者可考慮使用可考慮用于部分NAFLD患者高TG血癥的治療他汀類可用于治療血脂異常推薦用于高TG血癥的治療可降低LDL-C，減少心血管風(fēng)險能用于治療血脂異常，避免用于代償失調(diào)性肝硬化未提及己酮可可堿未提及推薦，但日本無該藥品銷售未提及未提及未提及奧貝膽酸未提及未提及未提及超適應(yīng)癥使用，不推薦提及，但未推薦熊去氧膽酸不推薦不推薦不推薦不推薦對NASH治療的療效待確證保肝藥未提及未提及未提及未提及安全性良好，部分藥物在DILI、膽汁淤積性肝病等患者中已取得相對確切的療效。但對NASH的治療效果有待進(jìn)一步臨床研究證實、1.Gastroenterology.2012Jun;142(7):1592-609.；2.JGastroenterol.2015;50(4):364-77.3.ObesFacts.2016;9(2):65-90.；4.ChalasaniNetal.Hepatology.2018;67(1):328-357.；5.實用肝臟病雜志,2018,3(21):177-187；6.JGastroenterol(2018)53:362–376；美國、歐洲、日本、中國指南對NAFLD/NASH治療藥物的推薦情況目前此3種藥物均為超適應(yīng)癥使用于NASH患者維生素E作為目前NASH的標(biāo)準(zhǔn)療法，占據(jù)40%的市場。抗氧化、能提高胰島素敏感性，抑制細(xì)胞增生，血小板聚集和降低氧化壓力。優(yōu)勢：安全、低價、服用方便。有效性在與吡格列酮頭對頭試驗中顯示NAFLD活動分?jǐn)?shù)提高43%VS34%人群：非糖尿病的NASH患者己酮可可堿黃嘌呤衍生物和活血劑優(yōu)勢：人群增加NASH患者缺陷：只有與安慰劑對照的證據(jù)。NAFLD活動分?jǐn)?shù)提高38.5%VS13.8%吡格列酮噻唑烷二酮類，提高血清脂聯(lián)素水平，以提高代謝人群：非糖尿病的NASH患者缺陷：體液潴留，體重增加以及膀胱癌風(fēng)險KonermanMA.JHepatol.2018Feb;68(2):362-375.NASH/NAFLD在研的潛在靶點(diǎn)及藥物2627臨床試驗設(shè)計:總體考慮藥物研發(fā)臨床試驗的設(shè)計基于臨床試驗?zāi)康亩?。根?jù)治療NASH藥物靶點(diǎn)不同，制定臨床試驗方案。1.受試者NASH診斷：盡管肝組織學(xué)檢查存在有創(chuàng)性、取樣和評價誤差等局限性，但仍然是目前NASH診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在NASH藥物研發(fā)中，肝組織病理學(xué)是確證性臨床試驗中受試者診斷及主要終點(diǎn)的評價指標(biāo)。NAFLD/NASH的組織學(xué)評價系統(tǒng)主要包括Brunt系統(tǒng)、美國NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)評分系統(tǒng)（NASH-CRN）、歐洲脂肪肝進(jìn)展阻斷組織學(xué)評分系統(tǒng)（FattyLiverInhibitionofProgression，F(xiàn)LIP-SAF）等。鼓勵探索無創(chuàng)標(biāo)志物作為早期初步篩選NASH受試者的方法，其中包括ALT等血清生化指標(biāo)和腹部超聲、核磁共振成像等影像學(xué)指標(biāo)。PICOS要素Participants(參與者/研究對象)Intervention（干預(yù)措施/暴露）Comparision（比較/對照）Outcome（結(jié)局/預(yù)后）Studydesign（研究設(shè)計類型）舉例：急性腦梗死(P)尿激酶靜脈溶栓(I)療效(O)的隨機(jī)雙盲安慰劑對照(C)試驗(S)PICOS要素-RCT研究中國針刺治療

急性腦梗死

時效性

多中心隨機(jī)對照

試驗

S

研究設(shè)計：P

研究對象：I干預(yù)組：C

對照組：O

主要療效指標(biāo)：RCT(I)(P)(O)(C)(S)隨機(jī)單盲急性腦梗死患者862例常規(guī)治療+針刺常規(guī)治療6月死亡或殘疾S

研究設(shè)計：隊列研究P

研究對象：急性腦梗死患者I暴露組：伴心臟病患者C

非暴露組：不伴心臟病患者O

主要療效指標(biāo)：遠(yuǎn)期死亡、復(fù)發(fā)PICOS要素-隊列研究中國住院急性腦梗人群中伴有風(fēng)濕性心臟病的急性腦梗死患者的特征

研究隊列研究(C)(P)(I)(O)(S)31臨床試驗設(shè)計:總體考慮2.終點(diǎn)指標(biāo)評價有效性評價終點(diǎn)包括臨床結(jié)局終點(diǎn)和肝組織學(xué)替代終點(diǎn)，以及血清生化檢查、影像學(xué)檢查等其他探索性終點(diǎn)。（1）臨床結(jié)局評價對于NASH無肝硬化的患者，臨床終點(diǎn)包括進(jìn)展至肝硬化、出現(xiàn)失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病等）、肝移植、肝細(xì)胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。對于NASH肝硬化代償期的患者，臨床終點(diǎn)包括出現(xiàn)失代償事件、肝移植、肝細(xì)胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。(2）肝組織病理學(xué)評價肝組織病理學(xué)評價指標(biāo)包括脂肪性肝炎、纖維化的改善。組織病理學(xué)評價質(zhì)量受多種因素影響，包括活檢方式、活檢類型（粗針穿刺/楔形活檢）、穿刺部位、穿刺針規(guī)格以及病理學(xué)專家評估等。為保證組織學(xué)樣本的處理質(zhì)量，要求嚴(yán)格遵循病理樣本SOP（StandardOperationProcedure）。為減少組織病理學(xué)評價的差異，病理讀片應(yīng)采用中心閱片，建議由兩名及以上肝臟病理專家進(jìn)行雙盲讀片。肝組織病理學(xué)樣本SOP可參考相關(guān)指導(dǎo)原則，如：《肝纖維化診斷及治療共識》等。（3）影像學(xué)評價磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）可定量評價肝臟脂肪含量。在培訓(xùn)和良好質(zhì)控的前提下，可以用MRI-PDFF改變的絕對值或者相對百分比評價以肝脂肪變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)的藥物。磁共振彈性成像（MRE）和瞬時彈性成像（TE）等無創(chuàng)技術(shù)可以用于評價肝纖維化改變。其中TE同時聯(lián)合檢測控制衰減參數(shù)（CAP）可以協(xié)助評價肝脂肪變。但是由于受到肝臟炎癥、膽汁淤積、操作規(guī)范等因素影響，在診斷NASH纖維化程度和判斷治療前后療效方面，仍不能替代組織病理學(xué)評價。（4）血清學(xué)評價無創(chuàng)指標(biāo)中，與評價糖脂代謝相關(guān)的有體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。與肝臟炎癥/損傷相關(guān)的有ALT、AST、CK18片段等。與評價肝纖維化相關(guān)的有FibroTest、ELF（EnhancedLiverFibrosis）、NAFLD纖維化評分（NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST與PLT比值指數(shù)（APRI）等。（5）其他用于評價肝硬化臨床結(jié)局的指標(biāo)包括肝靜脈壓力梯度（HepaticVenousPressureGradient，HVPG）和肝功能Child-Pugh評分、終末期肝病模型（ModelforEnd-stageLiverDisease，MELD）評分的變化。323.方法學(xué)考慮既接受傳統(tǒng)的臨床研發(fā)設(shè)計，也接受新穎設(shè)計，如：適應(yīng)性設(shè)計等，但應(yīng)在方案中事先說明。如采用新穎設(shè)計，建議與藥品監(jiān)督管理部門事先溝通。隨機(jī)分組時可以考慮采用分層隨機(jī)化的方法，如：考慮糖尿病等并存疾病因素。應(yīng)該提供明確證據(jù)證明患者在隨機(jī)入組前6~8周體重和代謝參數(shù)保持穩(wěn)定。穩(wěn)定的體重定義為變化不超過5%。建議避免使用可能影響療效評價的合并用藥，如果使用，建議至少有3個月的穩(wěn)定劑量。如研究中涉及多個藥物多靶點(diǎn)聯(lián)合治療或固定劑量復(fù)方制劑，需要提供聯(lián)合用藥的充分依據(jù)。如研究中涉及合并用藥，包括中藥等，需要在研究方案中明確規(guī)定，并詳細(xì)記錄相關(guān)信息。在國際多中心臨床試驗中，因NASH與飲食等生活方式及遺傳代謝因素相關(guān)，應(yīng)關(guān)注種族差異（包括臨床藥理學(xué)和臨床實踐方面的差異）。建議在早期階段加入全球研發(fā)，以保證受試者能夠充分代表中國人群。臨床試驗設(shè)計:總體考慮331.臨床藥理學(xué)研究通常，臨床藥理學(xué)研究包括人體耐受性試驗、人體藥代動力學(xué)和藥動學(xué)/藥效學(xué)試驗。由于治療NASH的藥物多需較長時間給藥，因此，除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌，在多次給藥耐受性試驗中給藥的時間應(yīng)足夠長。對于可能涉及到肝臟代謝的藥物，在早期研發(fā)階段應(yīng)開展肝功能損害對藥物藥代動力學(xué)的影響研究，為后續(xù)臨床試驗中合理的給藥方案及劑量調(diào)整提供支持。在藥物的早期研發(fā)階段，可以考慮以影像學(xué)、血清學(xué)、NASH肝纖維化無創(chuàng)判別模型等作為藥效學(xué)指標(biāo)，進(jìn)行小樣本、短療程的藥動學(xué)/藥效學(xué)評估，全面了解藥物的暴露/效應(yīng)作用特點(diǎn)，為后續(xù)臨床試驗提供指導(dǎo)。早期研發(fā)階段應(yīng)針對藥物體內(nèi)處置過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如關(guān)鍵代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑等，開展藥物相互作用研究。NASH患者常同時合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風(fēng)等代謝相關(guān)疾病，而且，此類患者的心腦血管事件風(fēng)險增加。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注與以上疾病常用藥物合并用藥的藥物相互作用?；谌后w藥代動力學(xué)分析也有助于描述已知或新確定相互作用的臨床影響，并提供劑量調(diào)整的建議。臨床試驗設(shè)計:不同研發(fā)階段具體考慮342.探索性臨床試驗（1）早期概念驗證NASH藥物的早期概念驗證應(yīng)符合該期的一般原則。提供初步的證據(jù)支持后續(xù)的臨床試驗，包括入組標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗的周期以及終點(diǎn)的設(shè)置。受試者的入選可采用血清生化檢查或影像學(xué)方法。主要療效指標(biāo)可采用無創(chuàng)性標(biāo)志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像學(xué)改變，以及肝臟疾病特異性的血清生化指標(biāo)的變化等，也可結(jié)合組織病理學(xué)、影像學(xué)和血清生化檢查等無創(chuàng)標(biāo)志物的變化共同評價肝臟脂肪含量、炎癥和纖維化。給藥劑量和治療持續(xù)時間要根據(jù)作用機(jī)制及對于所選療效指標(biāo)的預(yù)期作用來設(shè)計，應(yīng)有足夠長的終點(diǎn)觀察時間。建議該階段探索多個劑量作為后續(xù)設(shè)計的選擇。臨床試驗設(shè)計:不同研發(fā)階段具體考慮35臨床試驗設(shè)計:不同研發(fā)階段具體考慮2.探索性臨床試驗（2）后期探索設(shè)計：安慰劑對照、隨機(jī)、雙盲設(shè)計。受試者：入選需考慮年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病嚴(yán)重程度、合并疾病等。建議納入經(jīng)肝組織病理學(xué)確診的NASH患者，肝組織活檢至入組的時間窗一般不超過6個月，在該時間窗內(nèi)需注意患者是否接受可能影響肝組織學(xué)變化的干預(yù)。對于NASH無肝硬化的患者，目前建議的主要入組標(biāo)準(zhǔn)：NAS評分≥4分，其中炎癥和氣球樣變各至少1分；同時，F(xiàn)2≤CRN纖維化＜F4。對于NASH肝硬化代償期的患者，在肝組織病理學(xué)確診NASH的基礎(chǔ)上，還應(yīng)有肝硬化的組織病理學(xué)證據(jù)。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：ALT和AST升高超過正常上限（ULN）的5倍，膽紅素升高超過1.5倍ULN，MELD評分＞12分，CTP評分＞6分，合并其他肝臟疾病的NASH。主要療效指標(biāo)：以組織學(xué)改善為主要療效指標(biāo)時，推薦：①NASH改善，同時纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時NASH無惡化；或者，③NASH改善同時肝組織纖維化改善1分及以上。NASH改善定義為NAS評分至少降低2分，其中氣球樣變至少降低1分，脂肪變評分不增加。NASH無惡化定義為在NAS評分中的炎癥、氣球樣變和脂肪變評分均不增加。對于NASH肝硬化代償期的患者，也可以選擇臨床結(jié)局終點(diǎn)作為主要療效指標(biāo)。給藥劑量和治療持續(xù)時間：可設(shè)置多個劑量組，評價藥物的量效關(guān)系。應(yīng)保證足夠長的研究時間以觀察組織學(xué)改善，至少要達(dá)到12～18月。363.確證性臨床試驗設(shè)計：安慰劑對照、隨機(jī)、雙盲設(shè)計。受試者、給藥劑量和治療持續(xù)時間同后期探索性臨床試驗。主要療效指標(biāo)：對于NASH無肝硬化的患者，目前可接受的肝組織病理學(xué)替代終點(diǎn)包括脂肪性肝炎和/或纖維化的改善。對于NASH肝硬化代償期的患者，如果選擇肝組織病理學(xué)作為替代終點(diǎn)，應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)，并事先與藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行溝通。以組織學(xué)改善為主要療效指標(biāo)時，推薦：①NASH緩解同時，纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時NASH無惡化；或者，③NASH緩解同時肝組織纖維化改善1分及以上。NASH緩解定義為NAS評分中炎癥評分為0-1分，氣球樣變評分為0分，脂肪變評分不增加。NASH無惡化定義為在NAS評分中的炎癥、氣球樣變和脂肪變評分均不增加。由于NASH的治療可能需要長期服藥，應(yīng)考慮停藥后隨訪。在確證性臨床試驗同時可進(jìn)行群體藥代動力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等。臨床試驗設(shè)計:不同研發(fā)階段具體考慮374.確證臨床獲益的試驗鑒于組織學(xué)改善的替代終點(diǎn)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未確立，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗確證臨床結(jié)局的獲益。推薦以下復(fù)合終點(diǎn)：出現(xiàn)失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦?。?、肝移植、MELD評分≥15、肝細(xì)胞癌、全因死亡。對于NASH無肝硬化的患者，還包括進(jìn)展至肝硬化。臨床試驗設(shè)計:不同研發(fā)階段具體考慮/?action=show&key=calc-49MELD評分：R=9.6×ln（肌酐mg/dl）+3.8×ln（膽紅素mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.4×病因（病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）（肌酐：1mg/dl=88.41umol/l;膽紅素：1mg/dl=17.1umol/l）評價肝衰竭患者死亡風(fēng)險。38由于NASH需要長時間的連續(xù)服藥，因此需要有足夠的暴露量和暴露時間進(jìn)行安全性觀察。建議在長期試驗中設(shè)立獨(dú)立的科學(xué)委員會。NASH臨床試驗中應(yīng)特別關(guān)注以下可能的不良事件：1.肝臟不良事件：由于NASH患者對藥物所致的肝損傷敏感性增加，有時藥物可能誘發(fā)肝損傷加重，設(shè)計臨床試驗時應(yīng)將這一可能性考慮在內(nèi)。應(yīng)盡量確定肝損傷加重的原因，還應(yīng)特別關(guān)注停藥后反跳性肝功能異常。對于有潛在肝臟毒性的藥物，應(yīng)在臨床試驗中設(shè)立監(jiān)測計劃。2.腎臟不良事件：由于NASH本身會增加慢性腎臟疾病的風(fēng)險，在試驗前和試驗過程中要全面評估和監(jiān)測受試者的腎臟功能。3.心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)，監(jiān)測藥物對心血管系統(tǒng)的影響。4.代謝和內(nèi)分泌不良事件：NASH常合并代謝綜合征，應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)，監(jiān)測對體重、血糖等代謝指標(biāo)的影響。安全性評價話題延伸：《藥品管理法》修訂正式頒布，標(biāo)志著中國藥品管理進(jìn)入一個全新的時代，帶有鮮明的時代特征的新版藥品管理法將于2019年12月1日正式執(zhí)行。在修訂的《藥品管理法》第十二條規(guī)定建立兩項全新的基本制度。第一項是國家建立健全藥品追溯制度；第二項是國家建立藥物警戒制度，藥物警戒制度入法，極大的豐富了關(guān)于藥品安全監(jiān)管的相關(guān)內(nèi)容。2018年6月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式確認(rèn)加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），成為了其第8個監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。在WHO建議的藥物警戒體系的結(jié)構(gòu)關(guān)系中，藥物警戒活動應(yīng)圍繞藥品質(zhì)量問題、ADR和用藥差錯等風(fēng)險因素展開。自2019年起，我國逐步適用ICH的二級指導(dǎo)原則，包括《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《E2D：上市后安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》，這意味著中國的藥物監(jiān)管已經(jīng)逐步向國際靠攏。NASH進(jìn)展大事記NatRevGastroenterolHepatol.2019Jun;16(6):377-386.JurgenLudwig與同事對NASH組織病理學(xué)的描述NASH與胰島素抵抗的關(guān)系(HOMA和通過高血糖-高胰島素鉗位)PNPLA3突變與NASH的相關(guān)性定義臨床危險因素和自然史NASH協(xié)作組制定組織學(xué)評分和評估系統(tǒng)TONIC研究確定了維生素E在兒童NASH中的應(yīng)用PIVENS研究證明吡格列酮和維生素E對NASH有益。該研究建立了NASH的研究終點(diǎn)和核心試驗設(shè)計原則。FLINT研究證明奧貝膽酸可改善NASH和纖維化創(chuàng)建肝臟論壇，加快藥物開發(fā)尋找NASH生物標(biāo)記物的NIMBLE行動尋找NASH生物標(biāo)記物的LITMUS行動NASH藥物臨床研究首次取得突破性進(jìn)展40Obeticholicacid是由Perugia大學(xué)最先研究，發(fā)現(xiàn)其化合物結(jié)構(gòu)，后來授權(quán)給Intercept公司。而Intercept公司將中國和日本的開發(fā)權(quán)授權(quán)給日本住友株式會社(SumitomoDainipponPharma)。奧貝膽酸基本信息意大利佩魯賈大學(xué)于2002年9月4日在特拉華州注冊，是一家發(fā)展階段的制藥公司，主要集中于利用其專有的膽汁酸化學(xué)來針對慢性肝臟疾病的新型治療法的研發(fā)與銷售?；钚猿煞譃閛beticholicacid；非活性成分微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉（馬鈴薯）、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、鈦白粉、聚乙二醇3350、滑石粉、氧化鐵黃?？诜瑒?，初始推薦劑量為每次5mg，最大劑量為每日10mg，每日一次。Ocaliva(OCA)英特賽普特醫(yī)藥品公司InterceptPharmaceuticals41YounossiZMetal.Lancet.2019Dec14;394(10215):2184-2196.doi:10.1016/S0140-6736(19)33041-7.奧貝膽酸基本信息奧貝膽酸(OCA)是一種法尼酯X受體(FXR)激動劑，間接抑制細(xì)胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達(dá)，抑制膽酸合成和降低靜脈高壓作用?？梢蕴岣咭葝u素敏感性，減少肝脂肪變性、炎癥和纖維化。奧貝膽酸最常見的不良反應(yīng)為瘙癢，可根據(jù)情況采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施進(jìn)行緩解?？傮w上，OCA耐受性較好。奧貝膽酸（ObeticholicAcid，商品名Ocaliva）是由美國Intercept制藥公司研發(fā)的新一代原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）治療藥物。Intercept公司最早于2016年5月27日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，于2016年12月12日獲歐盟批準(zhǔn)上市，是一個全球化上市藥物，OCA用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC），是近20年來首個獲批治療PBC的藥物。由于PBC是一種罕見病，奧貝膽酸在2010年得到了歐洲藥品管理局的孤兒藥委員會（COMP）的孤兒藥資格認(rèn)定。作為激勵措施，孤兒藥可以獲得十年的市場獨(dú)家經(jīng)營權(quán)。中國未上市42奧貝膽酸目前主要上市及在研適應(yīng)癥1.原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）已上市。又稱原發(fā)性膽汁性膽管炎，是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性肝病，由于長期肝內(nèi)膽汁滯留，從而損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝硬化或肝瘢痕。PBC用藥周期長，甚至需要終生用藥。該病90%發(fā)生于女性，多見于50歲左右的婦女。隨著肝硬化的發(fā)展，肝臟瘢痕組織的數(shù)量增加，肝功能衰竭，需要進(jìn)行肝臟移植，這是女性進(jìn)行肝臟移植的第二大因素。發(fā)病率3.3-5.8/百萬人，患病率是19-402/百萬人，屬于一種罕見病，但患病率逐年增加，曾被FDA授予快速通道和孤兒藥資質(zhì)。其競爭對手熊去氧膽酸（UDCA）是目前唯一批準(zhǔn)治療PBC的藥物，UDCA可有效治療50%以上PBC患者，然而超過40%患者對其應(yīng)答不佳，5%～10%的患者無法耐受UDCA。奧貝膽酸的臨床優(yōu)勢在于可顯著改善對UDCA治療應(yīng)答不佳或不耐受的PBC患者的生化指標(biāo)，延緩疾病進(jìn)展，提高生存率。作為PBC的二線治療藥物，有望取代UDCA的治療地位。2.非酒精性脂肪肝（NASH）臨床III期達(dá)到主要療效終點(diǎn)。III期臨床，開始于2015年9月。2015年1月9日美國獲得突破性治療資格43奧貝膽酸治療NASH臨床三期結(jié)果發(fā)表

3期臨床試驗的研究對象為NASH合并顯著肝纖維化(F2和F3)，主要終點(diǎn)是肝纖維化改善且NAS積分不惡化或NASH消退且無肝纖維化惡化，同時有許多次要終點(diǎn)并觀察遠(yuǎn)期結(jié)局，旨在客觀評估新藥療效和安全性。44YounossiZMetal.Lancet.2019Dec14;394(10215):2184-2196.doi:10.1016/S0140-6736(19)33041-7.TheprimaryendpointoffibrosisimprovementbyatleastonestagewithnoworseningofNASHwasmetby37(12%)patientsintheplacebogroup,55(18%)patientsintheobeticholicacid10mggroup(p=0·045vsplacebo),and71(23%)patientsintheobeticholicacid25mggroup(p=0·0002vsplacebo)withanobeticholicacid-to-placeboresponseratioof1·5(95%CI1·0–2·2)fortheobeticholic10mggroupand1·9(1·4–2·8)fortheobeticholicacid25mggroup(figure2;table2)45intention-to-treat(ITT)意圖治療:完成至少15個月的治療，在第18個月或治療結(jié)束時進(jìn)行活檢per-protocolpopulation：至少在活組織檢查前30天進(jìn)行治療，沒有任何重大的方案偏離達(dá)到主要療效終點(diǎn)的患者數(shù)：纖維化改善的主要終點(diǎn)——至少一個階段沒有惡化：安慰劑組37例(12%),obeticholic酸10毫克組55例(18%)(p=0·045vs安慰劑)obeticholic酸25mg組71例(23%)(p=0·0002vs安慰劑)46obeticholicacid-to-placebo：obeticholic10毫克組為1.5的比例(95%CI1.0-2.2)obeticholic酸25mg組為1.9(1.4-2.8)，25mg的奧貝膽酸組顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。類似的結(jié)果在per-protocolpopulation中也觀察到。47在per-protocolpopulation方案的人群中，包括至少接受了15個月治療的患者