甲狀腺癌分子靶向治療

關(guān)于甲狀腺癌分子靶向治療第1頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，近十年來(lái)發(fā)病人數(shù)急劇增加。如今成為常見的惡性腫瘤之一，約占全身惡性腫瘤的1%，為頭頸部惡性腫瘤發(fā)病率的首位。第2頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月絕大多數(shù)甲狀腺癌都來(lái)自甲狀腺濾泡細(xì)胞，主要包括：乳頭狀甲狀腺癌(PTC):

約占所有甲狀腺癌的80%，多見于年輕人，常為女性。此型生長(zhǎng)緩慢，屬低度惡性，轉(zhuǎn)移常在頸部淋巴結(jié)。濾泡狀甲狀腺癌(FTC):

約占所有甲狀腺癌的15%，多見于中年人。此型發(fā)展較迅速，屬中度惡性，主要轉(zhuǎn)移途徑是經(jīng)血液到達(dá)肺和骨。未分化甲狀腺癌(ATC):

約占所有甲狀腺癌的2%，多見于老年人。此型發(fā)展迅速，屬高度惡性，死亡率極高。發(fā)病早期即可發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或侵犯喉返神經(jīng)、氣管或食管，并常經(jīng)血液轉(zhuǎn)移至肺、骨等處。第3頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲狀腺髓樣癌(MTC):

來(lái)自濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)，約占所有甲狀腺癌的3%。組織學(xué)上呈“未分化”狀態(tài)，但其生物特征則與未分化癌不同。惡性程度中等，較早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且可通過(guò)血液轉(zhuǎn)移到肺部。另外，第4頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲狀腺癌的臨床表現(xiàn)

發(fā)病初期多無(wú)明顯癥狀，只是在甲狀腺組織內(nèi)出現(xiàn)一質(zhì)硬而高低不平的腫塊。腫塊逐漸增大，吞咽時(shí)腫塊上下移動(dòng)度減低。晚期常壓迫喉返神經(jīng)、氣管、食管，產(chǎn)生聲嘶、呼吸困難或吞咽困難；如壓迫頸交感神經(jīng)節(jié)，可產(chǎn)生Horner綜合征。局部轉(zhuǎn)移常在頸部，出現(xiàn)硬而固定的淋巴結(jié)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見于扁骨（如顱骨、椎骨、盆骨）和肺。第5頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲狀腺癌的診斷

物理檢查：甲狀腺觸診及頸部淋巴結(jié)檢視。核子醫(yī)學(xué)檢查：因甲狀腺癌細(xì)胞積聚碘的能力不及正常甲狀腺細(xì)胞，故放射性碘或硒化物甲狀腺掃描檢查時(shí)若出現(xiàn)甲狀腺冷結(jié)節(jié)區(qū)(coldnodule)，應(yīng)懷疑甲狀癌的可能性。超聲波檢查：可分辨甲狀腺是囊腫或?qū)嵸|(zhì)腫瘤，一般前者癌病變機(jī)會(huì)較低。X光檢查：食道鋇劑X光檢查，如出現(xiàn)氣管狹窄、缺損、移位或甲狀腺邊緣不規(guī)則，或出現(xiàn)微小鈣化均應(yīng)懷疑甲狀腺癌的可能。第6頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲狀腺功能試驗(yàn)：除極少數(shù)（廣泛轉(zhuǎn)移性濾泡癌）會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥外，一般甲狀腺癌的甲狀腺功能檢查大都正常，故其對(duì)甲狀腺癌的診斷并沒(méi)有太大價(jià)值。細(xì)針穿刺結(jié)合腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查：這是最簡(jiǎn)便的診斷方法，利用細(xì)針穿刺腫瘤，吸取腫瘤細(xì)胞并置于玻璃片上，經(jīng)染色后在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)，即可得到初步診斷。除了細(xì)胞抹片檢查外，尚可作甲狀腺活體切片病理檢查以確定診斷及分類。目前，結(jié)合一些重要的分子標(biāo)記物，如BRAF、RAS、PIK3CA基因突變或RET/PTC重排等，可協(xié)助甲狀腺癌的診斷。第7頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲狀腺癌的治療

各型甲狀腺癌的惡性程度與轉(zhuǎn)移途徑有所不同，故治療原則也各異。首選為手術(shù)治療。由于分化良好型甲狀腺癌細(xì)胞（特別是PTC和FTC）其生長(zhǎng)受到TSH的刺激，因此這些患者在手術(shù)及放射性碘治療后，均應(yīng)給予甲狀腺激素治療。對(duì)于極惡性的未分化癌或由于骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致劇痛的甲狀腺癌，由于其對(duì)放射性碘反應(yīng)不良或全無(wú)反應(yīng)，可嘗試用體外放射線治療來(lái)破壞、殺傷癌組織，以減緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及減輕痛楚。

第8頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月盡管多數(shù)甲狀腺癌病人可通過(guò)手術(shù)治愈，但對(duì)晚期甲狀腺癌，特別是未分化甲狀腺癌(ATC)，仍缺少有效的治療方法。目前，一些分子靶向藥物正在進(jìn)行治療甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)，并顯示出良好的前景。第9頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲狀腺癌的治療靶點(diǎn)異常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2(MAPK)信號(hào)通路在PTC發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。其中BRAF基因突變是導(dǎo)致該通路激活的主要因素，此外，RAS基因突變及RET/PTC重排也能激活MAPK信號(hào)通路（表１和圖１)。異常激活的PI3K/AKT信號(hào)通路也在甲狀腺腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，特別是在FTC和ATC中。其中RAS基因突變、PIK3CA基因突變及擴(kuò)增、PTEN基因缺失等遺傳改變均能激活該通路（表１和圖１)。一些受體酪氨酸激酶(RTK)的過(guò)度表達(dá)，包括EGFR,PDGFR,VEGFR,KIT及c-MET等，也能激活MAPK和PI3K/Akt信號(hào)通路。第10頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表１.甲狀腺腫瘤中一些重要的遺傳變異第11頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月圖１.甲狀腺腫瘤中幾個(gè)重要的信號(hào)通路第12頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，可以得出一個(gè)簡(jiǎn)單的模型來(lái)描述甲狀腺癌可能的發(fā)病機(jī)制(圖2)。該模型表明，在ATC中MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路同時(shí)異常激活，因此同時(shí)阻斷這兩個(gè)信號(hào)通路對(duì)于治療該腫瘤至關(guān)重要(ClinCancerRes.2007;13:1161-70

)。圖2.甲狀腺癌可能的發(fā)病機(jī)制TP53突變？第13頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一些甲狀腺癌病人對(duì)放射性碘治療不敏感或完全失去吸收能力，這與一些甲狀腺特異基因的表達(dá)缺失密切相關(guān)，主要包括NIS、TSHR、Tg、TPO等。研究發(fā)現(xiàn)，這些基因的缺失與MAPK信號(hào)通路有一定的相關(guān)性。此外，表觀遺傳機(jī)制在其中發(fā)揮了更為重要的作用。由于表觀遺傳修飾是可逆的，因此針對(duì)表觀遺傳機(jī)制的一些小分子藥物對(duì)于治療這類疾病十分重要，如組蛋白去乙?；敢种苿?SAHA)等。第14頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表觀遺傳學(xué)(epigenetic)：在基因的DNA序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下,基因功能發(fā)生了可遺傳的變化,并最終導(dǎo)致表型的改變。表觀遺傳修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等,任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾?。ㄈ绨┌Y等)。研究較多是DNA異常甲基化與組蛋白修飾（包括乙?；图谆?，一般DNA過(guò)度甲基化與組蛋白去乙?；蚣谆瘜?dǎo)致染色質(zhì)壓縮程度較高，不利于DNA轉(zhuǎn)錄，致使基因表達(dá)沉默。表觀遺傳修飾是可逆的,這就為治療人類疾病提供了樂(lè)觀的前景。

表觀遺傳學(xué)第15頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分子靶向治療藥物XL184:為口服c-MET、VEGFR1/2、RET及KIT小分子抑制劑，目前正處于甲狀腺髓樣癌Ⅲ期臨床研究階段。I期臨床研究表明，12位患者(55％)達(dá)到部分緩解，總的部分緩解率及無(wú)進(jìn)展存活率為69%。XL281:為口服RAF激酶小分子抑制劑，目前正處于甲狀腺癌I期臨床研究階段。研究結(jié)果表明，該藥物能很好地穩(wěn)定患者的病情。PLX4032:為口服BRAF激酶小分子選擇性抑制劑，只抑制突變型BRAF激酶，而對(duì)野生型BRAF激酶或其它的RAF激酶無(wú)明顯作用。I期臨床研究表明，該藥物能部分緩解或穩(wěn)定患者的病情。第16頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月莫替沙尼(Motesanib,AMG706):一種新型口服酪胺酸激酶抑制劑，可抑制VEGF受體、PDGF受體及KIT。Ⅱ期臨床研究顯示，該藥物可部分緩解晚期分化型甲狀腺癌患者的病情。索拉非尼(Sorafenib,BAY43-9006)：一種口服多激酶抑制劑,一方面通過(guò)與BRAF激酶區(qū)結(jié)合，阻斷RAF激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑；另一方面通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR等，阻止腫瘤新生血管的生成。該藥物在晚期甲狀腺癌Ⅱ期臨床上取得了新的突破。在30例甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶患者中，95%的患者的甲狀腺球蛋白水平顯著快速降低，53%的患者病情穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)14-89周，平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)79周，23%的患者取得了長(zhǎng)達(dá)14-89周的部分緩解,病情好轉(zhuǎn)。

第17頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月舒尼替尼(Sunitinib,SU11248):一種口服的小分子藥物,能夠抑制VEGF1/2/3以及PDGFR、KIT和RET的酪氨酸激酶活性,通過(guò)特異性阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，13%的分化型甲狀腺癌患者達(dá)到部分緩解，68%的分化型甲狀腺癌患者及83%的MTC患者病情穩(wěn)定。阿西替尼(Axitinib,AG-013736)：一種口服的小分子藥物,能夠抑制VEGF1/2/3活性，但對(duì)RET激酶活性無(wú)顯著影響，是舒尼替尼的下一代藥物。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,在接受該藥物治療后,22%的晚期甲狀腺癌患者腫瘤有所縮小(持續(xù)1-16個(gè)月),50%的患者腫瘤不再生長(zhǎng)，病情達(dá)到穩(wěn)定。第18頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月范得他尼(vandetanib,ZD6474):一種口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，一方面抑制RET激酶活性，另一方面抑制EGFR和VEGFR等。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,在接受該藥物治療的30例MTC患者中,33%的患者達(dá)到部分緩解，63%患者達(dá)到病情穩(wěn)定。伊馬替尼(imatinib)：一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)MTCⅡ期臨床試驗(yàn)未能得到令人滿意的療效，15例接受治療的MTC患者無(wú)一例得到緩解，只有4個(gè)患者病情穩(wěn)定達(dá)到12個(gè)月，3個(gè)患者由于毒性而停止治療。此外，該藥物在未分化甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。第19頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AZD6244(ARRY-142886):一種小分子MEK抑制劑，可阻斷MAPK信號(hào)通路。一項(xiàng)I期多腫瘤臨床研究顯示，該藥物能穩(wěn)定甲狀腺癌患者的病情達(dá)到5個(gè)月之久，目前正進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。此外，該藥物顯示出一定的遺傳變異依賴性(Genetic-dependent)(圖3)(JClinEndocrinolMetab.2007;92:4712-8;JClinEndocrinolMetab.2008;93:2194-201)，這種特性為惡性腫瘤的個(gè)體化治療提供了有力的分子依據(jù)。第20頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月圖3.AZD6244對(duì)甲狀腺腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制JClinEndocrinolMetab.2008;93:2194-201第21頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月RDEA119：同AZD6244相似，也是MEK抑制劑，可阻斷MAPK信號(hào)通路。雖然尚無(wú)臨床試驗(yàn)，但前期的研究結(jié)果顯示，該藥物具有極大的臨床應(yīng)用潛力。同時(shí)，也具有一定的遺傳依賴性（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。哌立福辛(Perifosine)：一種新型烷基磷脂，靶向多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，特別是可以作為Akt的抑制劑，阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路。該藥物在其它惡性腫瘤中已進(jìn)入Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，在甲狀腺癌中，尚無(wú)臨床試驗(yàn)。然而，體內(nèi)與體外的實(shí)驗(yàn)均表明該藥物能很好地抑制腫瘤的生長(zhǎng)（表2和圖4)，表明該藥物在治療甲狀腺癌方面具有極大的臨床應(yīng)用潛力。第22頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表2.甲狀腺癌細(xì)胞系的遺傳變異及對(duì)哌立福辛和馱瑞塞爾的敏感性CancerRes.2009;69:7311-9.第23頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月A)B)Tumorsize(cm3)PBSPerifosineWeeksPBSPerifosineP<0.01Tumorweight(g)P<0.01PBSPerifosine圖4.Perifosine抑制腫瘤生長(zhǎng)CancerRes.2009;69:7311-9.第24頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月馱瑞塞爾(Temsirolimus,CCI779)：一種新型的治療腎癌的靶向制劑，特異性抑制mTOR（哺乳類動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白）激酶。mTOR激酶是影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的重要成分，與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和生存有關(guān)。在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究顯示，馱瑞塞爾單獨(dú)治療可將進(jìn)展期腎癌患者總生存期顯著地延長(zhǎng)50%(對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物干擾素α)。接受馱瑞塞爾聯(lián)合干擾素α治療的患者與單獨(dú)使用干擾素α的患者相比，總生存期延長(zhǎng)了15%。在甲狀腺癌中，尚無(wú)臨床試驗(yàn)。然而，前期結(jié)果表明，該藥物能很好地抑制甲狀腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)，同時(shí)和Perifosine一樣，都具有一定的遺傳依賴性（表2)。第25頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表2.甲狀腺癌細(xì)胞系的遺傳變異及對(duì)哌立福辛和馱瑞塞爾的敏感性CancerRes.2009;69:7311-9.第26頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月伏林司他（Vorinostat,SAHA)：世界上第一個(gè)抑制組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)的新型抗癌藥物。一項(xiàng)最近的甲狀腺癌Ⅱ期臨床研究未得到令人滿意的療效(JClinEndocrinolMetab.2009;94:164-70)。在接受治療的16例分化型甲狀腺癌與3例MTC患者中，無(wú)一得到部