NSAIDs所致消化道粘膜損傷的防治

目前一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治目前二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)1898年，德國(guó)拜耳公司合成了阿司匹林，標(biāo)志著NSAIDs時(shí)代的開始中國(guó)早期的阿司匹林廣告目前三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)古希臘、羅馬用柳樹皮葉等1860年合成水楊酸1898年合成阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美辛1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞來(lái)昔布目前四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)COX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來(lái)昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林目前五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)解熱作用鎮(zhèn)痛作用消炎作用創(chuàng)傷/過敏原細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸內(nèi)過氧化物白三烯及相關(guān)化合物前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放紅腫瘙癢疼痛NSAIDs環(huán)氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制目前六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs廣泛應(yīng)用于臨床各科室風(fēng)濕性疾病預(yù)防心血管疾病炎性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎軟組織疾病和運(yùn)動(dòng)性損傷止痛目前七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治目前八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)消化道不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)肝臟不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)過敏反應(yīng)目前九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)消化道損害的主要癥狀消化不良上腹疼痛惡心食欲減退消化道損害的主要表現(xiàn)黏膜炎癥或糜爛潰瘍目前十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)美國(guó)長(zhǎng)期服用NSAIDs藥物的人群中約25%出現(xiàn)消化性潰瘍，其中2-4%的患者發(fā)生潰瘍穿孔。導(dǎo)致每年約100000人次住院，其中致死病例大于7000例亞太地區(qū)14個(gè)國(guó)家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí)：NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向-長(zhǎng)期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損-同時(shí)有24%的患者有明顯的潰瘍LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38..蔣宗濱.非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的臨床研究.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志.200612(4)目前十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴(yán)重消化道事件，死亡率為5.7%盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）由NSAIDs引起的死亡率占總體：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高50%AngelLANASetal.ChinJDigDis.2006;7(3):127-33.目前十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs藥物心血管不良反應(yīng)多發(fā)生于COX-2藥物2005年APPROVE和APC研究報(bào)道了COX-2藥物增加心血管不良反應(yīng)發(fā)生概率目前十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)有結(jié)直腸腺瘤病史的患者預(yù)防性長(zhǎng)期服用羅非昔布增加發(fā)生血管栓塞的累患率兩組間前18個(gè)月血管栓塞累患率無(wú)明顯差異，后18個(gè)月羅非昔布組血管栓塞累患率明顯高于對(duì)照組BresalierRS,SandlerRSetal.NEnglJMed2005;352:1092–102.目前十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)塞來(lái)昔布增加心血管不良反應(yīng)概率，并于其用量呈正相關(guān)三組年均發(fā)病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分別為11.4、7.8、3.4n=2035SolomonSD,McMurrayJJVetal.NEnglJMed2005;352:1074–80.目前十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治目前十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)胃粘液-黏膜屏障粘液層上皮細(xì)胞pH2pH7胃腔目前十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)上皮細(xì)胞分泌HCO3-,擴(kuò)散入粘液,中和胃腔中反彌散來(lái)的H+,維持胃腔與黏膜間的pH階差完整的胃上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成黏膜上皮屏障充足的胃黏膜血流是維持該屏障的必需條件目前十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)黏膜的血運(yùn)循環(huán)和上皮細(xì)胞更新胃、十二指腸黏膜的良好血運(yùn)循環(huán)和上皮細(xì)胞更新是保持黏膜的完整所必須正常胃、十二指腸黏膜細(xì)胞周轉(zhuǎn)很快，3-5天就更新一次在解剖上，胃、十二指腸小彎側(cè)黏膜下血管叢的側(cè)支循環(huán)較大彎側(cè)少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特別發(fā)達(dá)，在收縮時(shí)容易關(guān)閉黏膜下血管，使該處局部黏膜缺血壞死，可能是胃潰瘍好發(fā)于胃角附近的原因之一目前十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)促進(jìn)損傷修復(fù)表皮生長(zhǎng)因子EGF上皮細(xì)胞移行分裂,分化,增殖目前二十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)早期修復(fù):EGF促進(jìn)損傷周邊上皮細(xì)胞移行覆蓋損傷部位,迅速恢復(fù)其完整性,又稱整復(fù)(restitution),發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘晚期修復(fù):EGF強(qiáng)烈促進(jìn)細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成最終修復(fù)目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)前列腺素（PG）對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的保護(hù)作用促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液和CHO3-

加強(qiáng)黏膜血運(yùn)循環(huán)和蛋白質(zhì)合成

因此前列腺素是增強(qiáng)黏膜細(xì)胞上皮更新、維持黏膜完整性的一個(gè)重要保護(hù)因素目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)胃黏膜直接毒性作用抑制前列腺素合成促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs進(jìn)入黏膜上皮細(xì)胞,使細(xì)胞滲透性增加NSAIDs在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的H+,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用NSAIDs在胃腔內(nèi)形成大量的H+目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs在胃腔酸性環(huán)境中呈脂溶性，透過胃黏膜屏障到達(dá)胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面電離，產(chǎn)生H+干擾胃黏膜上皮正常代謝和修復(fù)消化道損傷NSAIDs在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生H+消耗粘液-碳酸氫鹽屏障中的HCO-目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)COX-1

(生理性)COX-2

（炎癥誘導(dǎo)）NSAIDs

細(xì)胞保護(hù)作用

血小板活性前列腺素前列腺素花生四烯酸COX-2選擇性NSAIDsVaneJR,BottlingRM.ThrombRes2003;110:255-258.

目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)PG合成減少，使胃壁細(xì)胞分泌粘液及碳酸氫根減少胃黏膜上皮細(xì)胞缺乏粘液-碳酸氫根屏障保護(hù)易受胃酸侵蝕目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)花生四烯酸COX途徑抑制LOX途徑增強(qiáng)NSAIDs白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）代謝途徑脂加氧酶（LOX）代謝途徑中性粒細(xì)胞趨化黏附血管內(nèi)皮黏膜血流灌注減少目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)白三烯引起細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氧酶氧化成次黃嘌呤產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基O2-對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，破壞了胃微循環(huán)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整欒好波，齊魯要事，200726（5）：297-299目前三十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)黏膜防御屏障NSAIDs損傷機(jī)制粘液－碳酸氫鹽層對(duì)細(xì)胞的毒性作用，破壞細(xì)胞的分泌功能，損害粘液－碳酸氫鹽屏障上皮細(xì)胞層多重因素破壞上皮細(xì)胞及腺體胃黏膜血流抑制PG合成炎性介質(zhì)釋放中性粒細(xì)胞黏附目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)評(píng)估患者NSAIDs致消化道損傷危險(xiǎn)度合理運(yùn)用藥物防治NSAIDs相關(guān)潰瘍目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)ACG《NSAIDs相關(guān)潰瘍指南》指出：NSAIDs相關(guān)潰瘍高危人群有：既往的潰瘍病史高齡(>65歲)持續(xù)小劑量阿司匹林（展開）NSAIDs藥物劑量使用過大與抗凝劑的聯(lián)合使用與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用心血管系統(tǒng)疾病史嗜煙酒史LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38.目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)ACG指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)較小舒林酸、吡羅昔康和酮咯酸致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)較大目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)高危因素相對(duì)危險(xiǎn)度年齡≥60–75歲2.0–5.5有上消化道疾病史1.2–5.3有消化性潰瘍病史2.3–3.1有過消化道出血史2.6–13.5大劑量NSAIDs7.0中等劑量NSAIDs9.0持續(xù)小劑量阿司匹林1.5–12.7持續(xù)抗凝治療6.4–19.3長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類固醇激素1.6–2.2長(zhǎng)期服用選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）6.3嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2.3心臟病史1.3–1.8幽門螺桿菌陽(yáng)性1.8–2.4RostomA,MoayyediPetal.AlimentPharmacolTher.2009Mar1;29(5):481-96.目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)一項(xiàng)包括2,747名類風(fēng)關(guān)患者及1,091名骨關(guān)節(jié)炎患者的研究顯示治療期間，每年類風(fēng)關(guān)患者因服用NSAIDs藥物而住院的比率約為1.58%服用NSAIDs藥物的患者較之未服用的患者，發(fā)生不良反應(yīng)的比率高出5.2倍FriesJF,WilliamsCAetal.AmJMed.1991Sep;91(3):213-22.目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)高危Historyofapreviouslycomplicatedulcer,especiallyrecent大于2個(gè)危險(xiǎn)因素中等危險(xiǎn)

(1–2危險(xiǎn)因素)年齡>65歲大劑量NSAIDs治療有潰瘍病史長(zhǎng)期服用阿司匹林（包括小劑量）、抗抑郁藥低位無(wú)危險(xiǎn)因素目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)ACG指南指出-

幽門螺桿菌H.pylori是NSAIDs致消化道損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)該研究包括了2002年前16項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSAIDs是致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)最高的因素，其比值比（OR）為4.85HP感染輕微增加消化道損傷概率，其比值比（OR）為1.79但NSAIDs與HP感染同時(shí)存在時(shí)，其比值比（OR）為6.13，幾乎是兩者單獨(dú)比值比之和HuangJQ,SridharS.Lancet2002;359:14–22.目前四十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（2008

黃山）指出胃黏膜保護(hù)劑可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，對(duì)NSAIDs潰瘍有治療作用中華消化雜志編委會(huì)，200828(7)447-450

目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)達(dá)喜作為胃黏膜保護(hù)劑的代表藥物，形成保護(hù)層并上調(diào)防御修復(fù)因子，多種機(jī)制對(duì)抗NSAIDs所致消化道損傷目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)達(dá)喜胃黏膜表面形成保護(hù)層，即刻中和胃酸，維持胃腔ph3-5正常范圍MiedererSE,etal.20034(3):140-146(7)目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)機(jī)制一：達(dá)喜保護(hù)胃黏膜免受NSAIDs直接侵襲，與PPI協(xié)同保護(hù)胃黏膜機(jī)制二：達(dá)喜促進(jìn)前列腺素生成，多重機(jī)制對(duì)抗NSAIDs所致消化道損傷機(jī)制三：達(dá)喜促進(jìn)EGF生成，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞更新，加速NSAIDs所致消化道損傷修復(fù)目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)PPI抑制胃壁細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性胃酸分泌減少保護(hù)胃黏膜免受H+侵襲達(dá)喜于胃黏膜表面層狀網(wǎng)絡(luò)晶格沉積及時(shí)中和胃酸形成保護(hù)膜及HCO3-儲(chǔ)池中和NSAIDs電離出的H+，減少NSAIDs對(duì)胃黏膜的直接刺激孫波李兆申,世界華人消化雜志,2000

8(3)目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NSAIDs減少內(nèi)源性前列腺素生成改善胃黏膜血流胃黏膜血供不足胃黏膜上皮細(xì)胞保護(hù)損傷促碳酸氫鹽分泌保護(hù)達(dá)喜促進(jìn)前列腺素合成張金章，黃裕新．世界華人消化雜志，1999，7(5)：410—411．目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)達(dá)喜促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞EGF與EGFR表達(dá)胃黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)NSAIDs致胃黏膜上皮細(xì)胞膜凋亡PPI誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡TarnanskiAS,etal.JPhysiolParis2000;94:93-98目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)G1期G2期S期對(duì)照組49.518.429.4奧美拉唑組45.3*27.4#30.3△奧美拉唑致胃SGC-7901細(xì)胞株細(xì)胞周期改變(％)與對(duì)照組比較，*:P<0.05，#:P<0.01，△:P>0.05。表明奧美拉唑早期致細(xì)胞周期改變，后出現(xiàn)細(xì)胞凋亡朱永良、杜勤，中華消化雜志200121(4)：212-214目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行p53、GADD45、p15，16，18，19和bcl-2測(cè)定結(jié)果均無(wú)顯著改變，提示奧美拉唑不影響這些基因的活性狀態(tài)奧美拉唑作用前胞內(nèi)ATP合酶活性為0.326-0.387，而在奧美拉唑作用72h后降為0.054-0.103。ATP合酶活性出現(xiàn)顯著下降，提示奧美拉唑可能通過影響線粒體而致細(xì)胞調(diào)亡目前五十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)多項(xiàng)臨床及基礎(chǔ)研究表明-

達(dá)喜有效防治NSAIDs所致消化道損傷目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)分別以萘丁美酮(瑞力芬)、吲哚美辛(消炎痛)、乙酰水楊酸(阿斯匹林)復(fù)制大鼠NSAIDs所致胃粘膜損傷模型(n=56)以光鏡和掃描電鏡觀察損傷及預(yù)防應(yīng)用西咪替丁、鋁碳酸鎂及硫糖鋁后胃粘膜形態(tài)學(xué)改變，同時(shí)測(cè)定胃粘膜血流(GMBF)、6-酮-前列環(huán)素F1α(6-keto-PGF1α)、胃粘膜損傷指數(shù)（LI）水平孫波李兆申，世界華人消化雜志，20008（3）目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)預(yù)先服胃達(dá)喜能顯著增加胃黏膜血流量GMBF（2.89±0.80V），顯著提高胃黏膜6-ketoPGF1水平（94±47ng/g），顯著降低黏膜損傷指數(shù)LI（1.04±0.76），與吲哚美辛組相比均P<0.01目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)Tarnanski的研究比較了達(dá)喜、奧美拉唑促胃黏膜EGF、EGF-R作用將64只老鼠隨機(jī)分為三組，分別給予達(dá)喜、奧美拉唑、生理鹽水，比較EGF及EGF-R表達(dá)水平TarnanskiAS,TomikawaM.JPhysiolParis2000;94:93-98目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)顯示：達(dá)喜與安慰劑比較,可顯著增加EGF和EGFR水平(P<0.001)目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)84只大鼠分別預(yù)防性給予鋁碳酸鎂、0.9％氯化鈉溶液鼻飼4天第4天給藥后用阿司匹林建造消化道損傷模型第5天處死大鼠用透射電鏡檢測(cè)細(xì)胞間隙的變化張冬紅董秀云等，中華消化雜志，2008，28（5）：328～332目前五十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)研究顯示：達(dá)喜預(yù)處理的阿司匹林損傷模型組中，胃黏膜上皮細(xì)胞間隙顯著小于生理鹽水對(duì)照組（P<0.05）目前五十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究包括了170名類風(fēng)關(guān)患者，均使用雙氯酚酸、吡羅昔康治療類風(fēng)關(guān)1月以上，并出現(xiàn)上消化道不適或已內(nèi)鏡下確認(rèn)有消化道黏膜損傷的患者隨機(jī)分為兩組，繼續(xù)服用小劑量NSAIDs藥物111.2mmol/天，一組同時(shí)服用達(dá)喜27.8mmol/天，另一組為對(duì)照組DollingerHC,LiszkayM.EurJGastroenterolHepatol1993;5(3):133-137目前五十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期服用NSAIDs患者服用達(dá)喜3周-6周后，治療成功率達(dá)88%，而對(duì)照組為66.7%，達(dá)喜顯著減輕長(zhǎng)期服用NSAIDs所致消化道損傷（p<0.001）平均黏膜損傷指數(shù)胃黏膜損傷（n=150）目前五十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)類風(fēng)關(guān)患者長(zhǎng)期服用小劑量NSAIDs藥