藥理學(xué)-第35章-甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

甲狀腺激素

維持機體正常代謝、促進生長發(fā)育所必需的激素1891年Murray用綿羊甲狀腺提取物治療粘液性水腫（myxedema,甲減）甲狀腺激素包括甲狀腺素T4Thyroxine三碘甲狀腺原氨酸T3triiodothyroxine第一頁，共二十五頁。第一頁，共25頁。甲狀腺功能亢進(hyperthyroidism,甲亢)多種原因所致的以甲狀腺激素分泌過多引發(fā)代謝紊亂為特征的綜合癥Graves病毒性彌漫性甲狀腺腫最常見第二頁，共二十五頁。第二頁，共25頁?？辜谞钕偎幜螂孱惖饣锓派湫缘?/p>

β-腎上腺素受體阻斷劑第三頁，共二十五頁。第三頁，共25頁。第一節(jié)甲狀腺激素第四頁，共二十五頁。第四頁，共25頁。一.甲狀腺激素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)第五頁，共二十五頁。第五頁，共25頁。二.甲狀腺激素的合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié)

碘的攝?。杭谞钕傧倥菁毎鲃訑z碘，濃集碘（碘泵）甲狀腺中碘化物濃度為血中25倍，甲亢時為血中的250倍碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物經(jīng)過氧化酶的作用活性碘與甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基結(jié)合生成MIT，DIT縮合（耦聯(lián)）：2DITT4；DIT+MITT3（過氧化酶）釋放：胞飲作用，將TG吞入細胞內(nèi)，經(jīng)蛋白水解酶水解后釋放調(diào)節(jié)：下丘腦分泌TRH垂體前葉分泌TSHT3、T4合成，甲狀腺增生第六頁，共二十五頁。第六頁，共25頁。第七頁，共二十五頁。第七頁，共25頁。三.作用機制

T3與甲狀腺受體結(jié)合–調(diào)控該受體所中介的基因表達，發(fā)揮作用。甲狀腺激素受體分布于垂體、心、肝、腎、骨骼肌、肺、腸組織，胞膜、線粒體及核內(nèi)均有分布。甲狀腺激素受體為可結(jié)合DNA的非組蛋白，分子量52kD，可能為原癌基因的產(chǎn)物。饑餓、營養(yǎng)不良、肥胖、糖尿病時受體數(shù)目減少對T3的親和力比T4大10倍與胞核染色質(zhì)上的受體結(jié)合，使RNA多聚酶活性增加，啟動、調(diào)控轉(zhuǎn)錄，增加mRNA及蛋白質(zhì)合成。第八頁，共二十五頁。第八頁，共25頁。四.藥理作用

維持生長發(fā)育甲狀腺激素分泌不足:呆小癥(cretinism)粘液性水腫促進代謝和增加產(chǎn)熱促進物質(zhì)代謝，增加BMR，產(chǎn)熱增加；提高交感–腎上腺系統(tǒng)的感受性對CA反應(yīng)性增加神經(jīng)過敏、震顫、心跳加快，血壓升高第九頁，共二十五頁。第九頁，共25頁。五.體內(nèi)過程

生物利用度：T3為50%-75%，T4為90%-95%,

血漿蛋白結(jié)合率高達99%以上

T3與蛋白質(zhì)的親和力低于T4，其游離量為T4的10倍口服易吸收，T3吸收快，作用強而快，消除慢；T4作用慢而弱，維持時間長t1/2:T3為2天，T4為5天主要在肝、腎線粒體脫碘，與葡糖醛酸或硫酸結(jié)合而排泄可通過胎盤、進入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)注意第十頁，共二十五頁。第十頁，共25頁。六.臨床應(yīng)用呆小?。褐卦陬A(yù)防和及早治療粘液性水腫：從小量開始，逐漸增大至足量避免誘發(fā)心血管疾病垂體功能低下時宜先用皮質(zhì)激素,否則可導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能不全急性昏迷者立即靜脈大劑量注射L-T4單純性甲狀腺腫：取決于病因(補碘或甲狀腺激素)

T3抑制試驗：用于診斷甲亢、大脖子病第十一頁，共二十五頁。第十一頁，共25頁。課間休息第十二頁，共二十五頁。第十二頁，共25頁。第二節(jié)抗甲狀腺藥第十三頁，共二十五頁。第十三頁，共25頁。一、硫脲類

硫氧嘧啶類(thiouracils)甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑類(imidazoles)甲巰咪唑（他巴唑）卡比馬唑（甲亢平）第十四頁，共二十五頁。第十四頁，共25頁。(一)、藥理作用機制

抑制甲狀腺激素合成

抑制過氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化和耦聯(lián)反應(yīng)對已經(jīng)生成的T4無作用，療效需2-3week起效丙硫氧嘧啶抑制外周組織內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3(重癥甲亢，甲亢危象）免疫抑制作用使血中TSI(甲狀腺刺激性免疫球蛋白)含量下降

減弱由β受體介導(dǎo)的糖代謝活動β腎上腺素受體數(shù)目減少，cAMP活性下降

第十五頁，共二十五頁。第十五頁，共25頁。(二).體內(nèi)過程口服易吸收，生物利用度約為80%；血漿蛋白結(jié)合率約為75%；t1/2:硫氧嘧啶類為2小時，甲硫咪唑為4.7小時；主要在肝臟代謝，部分與葡糖醛酸結(jié)合而排泄；可通過胎盤、進入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)注意。第十六頁，共二十五頁。第十六頁，共25頁。(三)、臨床應(yīng)用

甲亢內(nèi)科保守治療

輕癥、不宜手術(shù)者、放射性碘治療及中、重度病人等開始大劑量，抑制甲狀腺素合成，1-3月后視病情減量甲狀腺術(shù)前準備

使甲狀腺功能控制正常，以便手術(shù)；使甲狀腺增生充血，術(shù)前2周加服碘劑甲狀腺危象的輔助治療（合用碘劑）

誘因為T3、T4大量釋放入血，導(dǎo)致高熱、心衰、肺水腫及水、電解質(zhì)紊亂第十七頁，共二十五頁。第十七頁，共25頁。(四).不良反應(yīng)過敏反應(yīng)消化道反應(yīng)粒細胞缺乏癥–嚴重不良反應(yīng)(監(jiān)測)甲狀腺腫–長期用藥后，甲狀腺代償增大第十八頁，共二十五頁。第十八頁，共25頁。二.碘和碘化物

(KI,NaI及復(fù)方碘溶液)第十九頁，共二十五頁。第十九頁，共25頁。藥理作用

小劑量補碘，治療單純性甲狀腺腫大劑量–抑制T3、T4釋放抑制甲狀腺蛋白水解酶影響過氧化物酶，抑制甲狀腺素的合成(Wolff-Chaikoff效應(yīng))拮抗TSH促進腺體增生的作用，使腺體縮小，血管增生減輕第二十頁，共二十五頁。第二十頁，共25頁。臨床應(yīng)用大脖子病甲亢危象合用硫脲類，危象消除即停藥甲亢術(shù)前第二十一頁，共二十五頁。第二十一頁，共25頁。不良反應(yīng)急性反應(yīng)過敏所致血管神經(jīng)性水腫、上呼吸道水腫及喉頭水腫慢性碘中毒誘發(fā)甲狀腺功能紊亂第二十二頁，共二十五頁。第二十二頁，共25頁。三.放射性碘藥理作用機制

輻射（β射線等）損傷甲狀腺實質(zhì)臨床應(yīng)用甲狀腺攝碘功能測定：甲亢時攝碘率高，攝碘高峰時間前移甲減時攝碘率低，攝碘高峰時間移后甲狀腺功能亢進治療第二十三頁，共二十五頁。第二十三頁，共25頁。四.β腎上腺素受體阻斷藥臨床應(yīng)用甲亢、甲亢危象輔助治療藥理作用機制控制交感-腎上腺素系統(tǒng)興奮所致癥狀