治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測TherapeuticDrugMonitoring第一頁，共五十五頁。

20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一項(xiàng)臨床藥學(xué)專業(yè)技術(shù)。它以藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)理論為基礎(chǔ)，應(yīng)用現(xiàn)代分析技術(shù)，測定體液藥物濃度，研究藥物濃度與療效和毒性之間的關(guān)系，為臨床設(shè)計和調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)給藥方案個體化提供依據(jù)。治療藥物監(jiān)測

Therapeuticdrugmonitoring,TDM第二頁，共五十五頁。本章共分為3節(jié)治療藥物監(jiān)測的藥物代謝動力學(xué)基礎(chǔ)治療藥物監(jiān)測的應(yīng)用原則治療藥物監(jiān)測與臨床用藥第三頁，共五十五頁。治療藥物監(jiān)測的前提是血藥濃度與藥理作用之間存在確定的相關(guān)性。當(dāng)血藥濃度無法預(yù)測藥效強(qiáng)度時，測定血藥濃度便毫無意義。在某種程度上，藥物療效才是臨床藥物治療所關(guān)注的真正內(nèi)容。因此，在開展某個TDM項(xiàng)目之前，首先應(yīng)對其血藥濃度-藥效之間的相關(guān)性和影響因素進(jìn)行分析探討，才能做出進(jìn)一步的決定。第一節(jié)治療藥物監(jiān)測的藥物代謝動力學(xué)基礎(chǔ)第四頁，共五十五頁。以劑量指導(dǎo)藥物治療方案的制定存在很大的不確定性，會受到諸多因素的影響。TDM技術(shù)的出現(xiàn)，使得按照血藥濃度設(shè)計和調(diào)整給藥方案成為可能，從而增加了藥物治療的安全有效性。量效關(guān)系與濃效關(guān)系第五頁，共五十五頁。大多數(shù)的藥物，藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱和持續(xù)時間，取決于活性藥物在受體部位的濃度維持。但是要直接測定受體部位的藥物濃度，樣本的采集難度大，不具備臨床可行性。由于血藥濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度之間存在的可逆平衡，一般來說可通過測定血藥濃度來間接反映藥物在受體部位的濃度。第六頁，共五十五頁。個體差異、生理病理等因素作用于藥物的體內(nèi)過程，對于量效關(guān)系和濃效關(guān)系都有著或大或小的影響。例如藥物制劑方面的差異，以及不同個體間對藥物吸收、分布、消除的差異，都會造成相同劑量給予人體后出現(xiàn)不同的血藥濃度模式，最終影響到劑量-效應(yīng)的相關(guān)性。第七頁，共五十五頁。血藥濃度和藥理效應(yīng)之間存在的相關(guān)性，并不意味著簡單的比例關(guān)系，由于多種因素的影響，兩者之間的關(guān)系往往呈現(xiàn)出一定的復(fù)雜特性。臨床用藥時，必須對血藥濃度和效應(yīng)的相關(guān)模型進(jìn)行了解，加以考慮，才能制定出正確的給藥方案。血藥濃度與藥效學(xué)的相關(guān)模式第八頁，共五十五頁。對于多劑量給藥，在達(dá)到穩(wěn)態(tài)的情況下，血液中藥物濃度與作用部位濃度達(dá)平衡狀態(tài)，這時可用純粹的藥效學(xué)模型來描述血藥濃度-藥效關(guān)系，包括線性模型對數(shù)線性模型Emax模型或S形Emax模型血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系第九頁，共五十五頁。描述的是體外藥理試驗(yàn)所觀察到的經(jīng)典的濃度-效應(yīng)關(guān)系，可由藥物受體相互作用理論推出，符合大多數(shù)藥物的情況。在20%-80%最大效應(yīng)范圍內(nèi)，效應(yīng)強(qiáng)度和血藥濃度的對數(shù)呈現(xiàn)近似的線性關(guān)系。此時，可以通過監(jiān)測血藥濃度的經(jīng)時變化來預(yù)測藥理效應(yīng)的變化規(guī)律。對數(shù)線性模型第十頁，共五十五頁。對于對數(shù)線性模型無法對最大藥理效應(yīng)做出預(yù)測，隨著血藥濃度不斷升高，藥理效應(yīng)的增加趨勢逐漸減小，最終趨向于一個恒定的最大值，這種變化是非線性的，可用S形Emax模型來描述，更精確的擬合藥效隨血藥濃度的變化，對于最大藥理效應(yīng)的預(yù)測，有效血藥濃度范圍及藥理效應(yīng)變化幅度等分析具有較大的指導(dǎo)意義。S形Emax模型第十一頁，共五十五頁。藥理效應(yīng)和血藥濃度之間的關(guān)系無法用上述曲線來擬合，而是存在一定的滯后現(xiàn)象。

目前在單劑量給藥的情況下，藥理效應(yīng)滯后于血藥濃度最為常見。藥效滯后于血藥濃度第十二頁，共五十五頁。藥物從中央室向處于外周室的效應(yīng)部位分布需要一定的平衡時間

效應(yīng)部位處于血管分布較少、血流慢、流量小的周邊室，藥物進(jìn)入作用部位的速度很慢，就需要經(jīng)過一定的時間，體內(nèi)濃度才能逐步趨向平衡。這種情況下，就會出現(xiàn)藥理效應(yīng)滯后于藥物濃度的現(xiàn)象。例如地高辛的作用部位在心肌，向心肌的分布一般需要6小時左右才能達(dá)到平衡。藥物的間接作用藥物達(dá)到效應(yīng)部位很快，但是起效慢，這時由于藥物要通過間接作用于某一活性介質(zhì)而起效，這種過程需要一定的時間，所以血藥濃度的變化和藥理效應(yīng)的變化在時間上就可能不一致。滯后現(xiàn)象的原因第十三頁，共五十五頁。在治療過程中，各種可知或不可知的因素影響著血藥濃度變化，在進(jìn)行監(jiān)測時，必須充分掌握患者的生理、病理、用藥情況等各種資料，仔細(xì)分析每種因素對血藥濃度的影響，才能對TDM的數(shù)據(jù)結(jié)果作出正確解釋。影響血藥濃度的因素有很多，主要來自機(jī)體、藥物和外部環(huán)境三個方面。血藥濃度影響因素第十四頁，共五十五頁。劑型和工藝

不同的劑型、給藥途徑、生產(chǎn)工藝或處方構(gòu)成，可能導(dǎo)致藥物的生物利用度產(chǎn)生較大的差異，使得血藥濃度發(fā)生改變。藥物相互作用聯(lián)合用藥可以提高療效，降低毒副作用，是臨床藥物治療經(jīng)常采用的方式。但是合并用藥可能會產(chǎn)生藥物代謝動力學(xué)的相互作用，使藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程受到影響。這是在臨床監(jiān)測過程中對血藥濃度影響最復(fù)雜的因素，應(yīng)在TDM中引起重視。藥物因素第十五頁，共五十五頁。生理不同年齡，特別是新生兒和老人對藥物的處置往往與成年人有區(qū)別。性別的差異對藥物動力學(xué)在某種程度上也有影響。女性在妊娠、分娩和哺乳期對某些藥物反應(yīng)具有一定的特殊性。病理各種疾病狀態(tài)都可能對藥物的動力學(xué)特征產(chǎn)生影響，其中影響較大的包括：肝臟疾患、腎功能損傷、心臟疾病、甲狀腺疾病及胃腸道功能失常等。遺傳生活習(xí)慣

遺傳多態(tài)性（polymorphis）對血藥濃度的影響已日益引人注意，它涉及到藥物體內(nèi)過程的各個環(huán)節(jié)，包括與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的蛋白、藥物作用的受體以及藥物代謝酶系等。機(jī)體因素第十六頁，共五十五頁。生活習(xí)慣吸煙、飲食等對血藥濃度的影響也很大。研究表明煙草中含有的多環(huán)芳烴化合物及尼古丁能誘導(dǎo)肝臟P450酶，使其活性增高，加快藥物的代謝速度。各種生活習(xí)慣對藥物動力學(xué)過程的影響還有待進(jìn)一步的研究。第十七頁，共五十五頁。污染

工作環(huán)境中長期接觸一些化學(xué)物質(zhì)會對藥物體內(nèi)過程產(chǎn)生影響。例如鉛中毒可抑制肝藥酶活性，減慢藥物的代謝。生理節(jié)律

與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的許多生理功能，如心排出量、肝腎血流量、各種體液的分泌速度計pH、胃腸運(yùn)動等都存在著近日節(jié)律或其他周期的生理節(jié)律，這就使許多藥物的一種或幾種藥物代謝動力學(xué)參數(shù)隨之呈現(xiàn)出相應(yīng)的節(jié)律性，從而影響血藥濃度的變化模式。環(huán)境因素第十八頁，共五十五頁。只有正確的TDM工作才可以為臨床提供客觀的、有價值的信息，這有賴于原則性的、指導(dǎo)性的TDM工作規(guī)程的建立。遵循這些基本原則進(jìn)行操作，才能真正使患者從藥物治療效果和經(jīng)濟(jì)上獲益。包括對監(jiān)測藥物品種、樣本種類、取樣時間、測定方法等各個方面做出的規(guī)定。第二節(jié)治療藥物監(jiān)測的應(yīng)用原則第十九頁，共五十五頁。TDM的臨床指證常規(guī)監(jiān)測品種監(jiān)測的藥物范圍第二十頁，共五十五頁。血藥濃度監(jiān)測具有重要的臨床價值，但它并不適用于所有的藥物，一般來說，臨床需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物應(yīng)該符合以下的基本條件：血藥濃度與藥理效應(yīng)具有明確的量效關(guān)系。臨床上缺乏及時的、易觀察的、可量化的療效指標(biāo)。TDM的臨床指證第二十一頁，共五十五頁。具體的臨床指證因藥而異，主要有以下幾種情形：

1.治療指數(shù)低的藥物

治療指數(shù)(therapeuticindex)是衡量藥物安全性的指標(biāo)，常用半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值來表示。治療指數(shù)低的藥物就是血藥濃度安全范圍窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物，如強(qiáng)心苷類、氨基糖苷類抗生素、抗癲癇藥等。第二十二頁，共五十五頁。2.在治療濃度范圍內(nèi)存在非線性藥物代謝動力學(xué)特征的藥物某些藥物當(dāng)血藥濃度達(dá)到一定水平后，出現(xiàn)飽和限速，劑量的少量增加就可以導(dǎo)致血藥濃度不成比例的大幅度增加，半衰期顯著延長，易使藥物在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒副作用。如苯妥英鈉、茶堿等。第二十三頁，共五十五頁。3.血藥濃度個體差異大的藥物，如地高辛、他克莫司等。4.患者的某種病理狀況（如肝腎功能損傷、蛋白水平降低等）導(dǎo)致體內(nèi)過程發(fā)生顯著改變的藥物。5.需要長期使用的藥物

長期服藥的患者可能會引發(fā)順應(yīng)性的問題，由于各種生理、病理因素的改變使血藥濃度受到影響，可能需要通過血藥濃度監(jiān)測重新調(diào)整劑量；有些藥物長期使用可能會出現(xiàn)耐藥性形成或者代謝酶活性改變的情況。第二十四頁，共五十五頁。6.合并用藥產(chǎn)生相互作用導(dǎo)致藥物代謝動力學(xué)特征改變。7.懷疑藥物中毒

尤其是藥物中毒癥狀與劑量不足癥狀類似，臨床難以區(qū)別的情況。如地高辛可以用于室上性心律失常，但是也具有引發(fā)室性心律失常的毒性反應(yīng)。第二十五頁，共五十五頁。常規(guī)監(jiān)測品種第二十六頁，共五十五頁。藥物應(yīng)用于人體后，血藥濃度按照一定的規(guī)律隨時間而變化，這是一個動態(tài)過程。取樣時間正確與否對血藥濃度測定結(jié)果的解釋、給藥方案的設(shè)計和調(diào)整都有著重大影響。在TDM工作中必須重視取樣時間的問題，如果隨意確定采樣時間，則獲取的相關(guān)信息是毫無臨床價值的。取樣時間是由許多因素決定的，在取樣前必須充分掌握相關(guān)的臨床資料，通過仔細(xì)地分析后，再做決定。取樣時間的選擇第二十七頁，共五十五頁。根據(jù)臨床需要確定取樣時間藥物特征給藥途徑、劑型等影響取樣時間的選擇依據(jù)第二十八頁，共五十五頁。根據(jù)臨床需要確定取樣時間首先要弄清為什么要測定血藥濃度。如果是懷疑藥物中毒，應(yīng)測定中毒時相關(guān)的血藥濃度，一般為峰濃度。如果要根據(jù)血藥濃度判斷藥物的治療效果，通常需要在多計量給藥后的平穩(wěn)狀態(tài)，即藥物的吸收相、分布相結(jié)束后取血。第二十九頁，共五十五頁。藥物特征取樣時間的選擇還應(yīng)顧及具體藥物的特征。對于半衰期較短或不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物，為避免毒性反應(yīng)的發(fā)生，最好同時考察谷濃度和峰濃度。很多藥物的毒性反應(yīng)和峰濃度相關(guān)性較好，但是也有例外。如氨基糖苷類抗生素表現(xiàn)為峰濃度依賴性的殺菌活性，但同時在治療中和治療后易呈現(xiàn)谷濃度依賴性的可逆腎臟毒性和通常不可逆耳毒性，在確定該類藥物的TDM取樣時間時，應(yīng)對此加以考慮。第三十頁，共五十五頁。給藥途徑、劑型等影響

不同給藥途徑，如靜脈、肌肉、口服由于藥物吸收過程不同，可直接影響血中藥物濃度的達(dá)峰時間，如果需要測定藥物的峰濃度，則必須對這些因素加以考慮。第三十一頁，共五十五頁。總濃度游離藥物濃度活性代謝物濃度對映體濃度其他體液中的藥物濃度測定濃度的選擇第三十二頁，共五十五頁。總濃度

目前在臨床上絕大多數(shù)的TDM測定的是藥物的總濃度，即游離藥物濃度與蛋白結(jié)合的藥物濃度的總和。

藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，只有游離藥物可以通過細(xì)胞膜而發(fā)揮藥理作用。在一般情況下，藥物在有效血藥濃度范圍內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率是比較恒定的，所以總濃度水平基本上可以反映游離藥物濃度，不會影響血藥濃度和藥理效應(yīng)的相關(guān)性。第三十三頁，共五十五頁。游離藥物濃度在一些特殊情況下，藥物的總濃度無法正確反映游離藥物水平，這時需要測定游離藥物濃度：疾病改變了藥物的血漿蛋白結(jié)合率

如尿毒癥、氮質(zhì)血癥、低蛋白血癥有些藥物的血漿蛋白結(jié)合率具有明顯的個體差異。高血漿蛋白結(jié)合率的藥物，其蛋白結(jié)合呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性，可導(dǎo)致非線性藥物代謝動力學(xué)。游離藥物濃度的測定方法有：平衡透析法、超律法、超速離心法及凝膠過濾法。第三十四頁，共五十五頁?；钚源x物濃度

一般情況下，由于活性代謝產(chǎn)物的體內(nèi)濃度很低，不會對藥物作用產(chǎn)生較大影響。然而當(dāng)活性代謝產(chǎn)物濃度較高、活性較強(qiáng)或由于某種原因在體內(nèi)蓄積時，就有可能改變藥理效應(yīng)的強(qiáng)度或性質(zhì)，導(dǎo)致血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的不平行現(xiàn)象。這時應(yīng)該同時測定原藥和代謝產(chǎn)物的濃度。第三十五頁，共五十五頁。對映體濃度

某些藥物分子中因含有不對稱碳原子而構(gòu)成手性中心，即手性藥物，有左旋體和右旋體之分。因其空間立體結(jié)構(gòu)不同，對映體在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程具有立體選擇性，表現(xiàn)在：對于需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，對映體的口服吸收可能存在差別。藥物分布的立體選擇性主要是由對映體的血漿蛋白結(jié)合率不同造成的。代謝中的立體選擇性包括：底物立體選擇性、產(chǎn)物立體選擇性、底物-產(chǎn)物立體選擇性和首關(guān)效應(yīng)的立體選擇性等。藥物的腎臟排泄立體選擇性主要表現(xiàn)在腎小管分泌、主動轉(zhuǎn)運(yùn)和腎代謝，或者這些過程的綜合。第三十六頁，共五十五頁。其他體液中的藥物濃度

測定血藥濃度的方法往往也適用于測定其他體液中藥物濃度，如尿液、唾液、腦脊液藥物濃度等，但是由于標(biāo)本采集的難度和濃度-藥效相關(guān)性問題，一般不作為臨床常規(guī)領(lǐng)域。第三十七頁，共五十五頁。分析方法的選擇第三十八頁，共五十五頁。治療藥物監(jiān)測是在比較復(fù)雜的體系和條件下進(jìn)行的，測定結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性受到多種因素的影響，有必要對測定方法是否穩(wěn)定、可靠及在應(yīng)用過程中是否有變化進(jìn)行考察。嚴(yán)格規(guī)范的質(zhì)量控制可以有效發(fā)現(xiàn)變異，減少誤差，保證結(jié)果的精密、準(zhǔn)確。包括室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控。測定方法的質(zhì)控第三十九頁，共五十五頁。室內(nèi)質(zhì)控是指在長期連續(xù)的評價和監(jiān)督，以達(dá)到使分析結(jié)果在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部保持最小偏差。它包括研究和控制所有可能影響測定結(jié)果準(zhǔn)確性、精密性的各方面因素的全過程。室內(nèi)質(zhì)控第四十頁，共五十五頁。1.質(zhì)控樣品的制備：在空白血清中加入一定量的需要進(jìn)行質(zhì)控的藥物，按照高、中、低濃度配置成若干個質(zhì)控樣本。濃度的選擇可以在常規(guī)測定標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍內(nèi)分段確定，也可將中濃度選在在有效治療范圍內(nèi)，高、低濃度分別高于或低于有效治療濃度。2.空圖的制備：以測定濃度為縱坐標(biāo)，測定日期為橫坐標(biāo)。在縱坐標(biāo)軸上找出質(zhì)控樣本的標(biāo)定濃度值，過該點(diǎn)作平行于橫軸的直線，稱為靶值線；再過質(zhì)控濃度的10%、15%四個點(diǎn)作平行于橫軸的直線，分別稱為上、下警戒線和上、下失控線。在空圖下方應(yīng)標(biāo)注測定品種、測定方法、測定人等相關(guān)項(xiàng)目。室內(nèi)質(zhì)控的步驟第四十一頁，共五十五頁。3.質(zhì)控圖的制作：將質(zhì)控樣品盒常規(guī)監(jiān)測樣品一同測定，將質(zhì)控樣品測定濃度值和測定日期標(biāo)在圖上，將每次測定的結(jié)果用直線相互連接后就得到質(zhì)控圖。4.質(zhì)控圖的分析：單次測定的結(jié)果可以判斷本次結(jié)果是否在允許的誤差范圍內(nèi)。如果質(zhì)控測定值在警戒線之內(nèi)為滿意；在警戒線和失控線之間應(yīng)引起警惕；質(zhì)控值超出失控線，則當(dāng)天血藥濃度測定結(jié)果無效，應(yīng)查找原因并糾正，重新測定。5.多次測定后，從質(zhì)控圖中可以發(fā)現(xiàn)測定誤差的規(guī)律。如果每次測定的偏差都很小，表明測定的精密度高。如果偏差大而且呈現(xiàn)正態(tài)分布的特征，說明測定中存在較大的隨機(jī)誤差，應(yīng)加以監(jiān)測和控制，使其盡量減小。第四十二頁，共五十五頁。室間質(zhì)控是由多個實(shí)驗(yàn)室共同參與進(jìn)行的。由質(zhì)控中心將質(zhì)控樣品分發(fā)給參與質(zhì)控的實(shí)驗(yàn)室，要求在統(tǒng)一時間內(nèi)分別測定，然后將測定結(jié)果在規(guī)定的日前通報給質(zhì)控中心，中心綜合各實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)作出統(tǒng)計處理和分析評價后，再把結(jié)果反饋給實(shí)驗(yàn)室，從而評價自己所用方法和測定質(zhì)量。室間質(zhì)控室檢驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)控實(shí)施效果的手段，兩者相互結(jié)合應(yīng)用才可保證治療藥物監(jiān)測的準(zhǔn)確性。室間質(zhì)控第四十三頁，共五十五頁。治療藥物監(jiān)測的基本任務(wù)就是通過測定血藥濃度，獲取個體的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，依據(jù)期望的目標(biāo)濃度，擬定合理的給藥方案，使給藥個體化；并根據(jù)不同患者的生理、病理、合并用藥等情況，對實(shí)際測定所得的血藥濃度進(jìn)行正確合理的解釋，使臨床可以及時采取相應(yīng)的措施，以減小臨床用藥的盲目性，提高藥物治療的有效性，避免毒副反應(yīng)。第三節(jié)

治療藥物監(jiān)測與臨床用藥第四十四頁，共五十五頁。臨床用藥的基本要求是有效和安全。當(dāng)疾病被明確診斷后，必須選擇合適的藥物及其劑型，給藥途徑、劑量和給藥間隔，患者才能得到正確的處理，治療才能得到預(yù)期的效果。要制定合理的給藥方案，其實(shí)施過程包括初始方案的設(shè)計和隨后的調(diào)整兩個步驟。TDM與給藥方案個體化第四十五頁，共五十五頁。在常規(guī)的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)測定中，對同一被試者多次采血，繁瑣費(fèi)時，不易被臨床醫(yī)師和患者所接受。單純依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)來調(diào)整用藥，存在著很大的局限性和對藥物體內(nèi)過程不可預(yù)測性。在利用TDM結(jié)果進(jìn)行個體化給藥方案設(shè)計時，常采用以下的方法：一點(diǎn)法貝葉斯評估法第四十六頁，共五十五頁。在臨床個體化給藥的實(shí)踐中，為解決多點(diǎn)采血的不便，提出了各種一點(diǎn)法。一點(diǎn)法應(yīng)用的前提是：假定藥物的體內(nèi)過程符合一室模型；取血必須在消除相。1.穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法

按常規(guī)給藥方案用藥，達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，在某一個給藥間隔的某一時間點(diǎn)采樣，測定血藥濃度，根據(jù)結(jié)果判斷此給藥方案是否合理，劑量偏高或偏低可按比例調(diào)整。2.Ritschel一點(diǎn)法

本方法通過靜脈注射第一次給藥后血樣分析，得到血藥濃度和消除速率常數(shù)，以此為依據(jù)來調(diào)整給藥方案。一點(diǎn)法第四十七頁，共五十五頁。貝葉斯評估法是在已知藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的群體值及各類參數(shù)的變異時，利用患者的一、兩個實(shí)測血藥濃度作為反饋，結(jié)合患者的個體特征，就可以估計出個體的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，從而制定、優(yōu)化個體化給藥方案。貝葉斯評估法第四十八頁，共五十五頁。臨床應(yīng)用的原則正確解釋TDM結(jié)果選擇適合的治療血藥濃度水平綜合考慮TDM