科研方法02臨床療效研究

臨床療效研究主講人：劉英麗人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

1.18世紀(jì)經(jīng)典案例JamesLindVitC與壞血病GeorgeBaker鉛與腹絞痛GoldbergerVitB與糙皮病Goldberger關(guān)于糙皮病的研究

1.誘發(fā)實(shí)驗(yàn)用限制性膳食（低蛋白質(zhì)）引起人體糙皮病2.防治試驗(yàn)用改良膳食（增加動物蛋白質(zhì)）治愈和預(yù)防人體糙皮病EdwardSalk2.脊髓灰質(zhì)炎疫苗(poliomyelitisvaccine)現(xiàn)場試驗(yàn)(1955)－美國+加拿大疫苗組(vaccine)200,745人，

安慰劑組（placebo）201,229人保護(hù)率(Protectiverate)：60-90%ThomasFrancis,Jr3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)；4.蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn)。動物實(shí)驗(yàn)可以很好地控制實(shí)驗(yàn)條件；可以進(jìn)行對機(jī)體有害或可能有害的處理因素的研究；可以最大限度地獲取反映實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的樣本；實(shí)驗(yàn)動物在房舍、設(shè)備、飼料、管理等各方面都比較經(jīng)濟(jì)。流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)(epidemiologicalexperiment)現(xiàn)場試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)臨床試驗(yàn)ClinicalTrial

TherapeuticEfficacyofDrugAeffectsofDrugApatientsexperimentgroup(DrugA)controlgroup(placebo)followup(randomly)

FieldTrialorFieldExperimentEffectofHepatitisBVaccineAgainstHepatitisB

infectionsofhepatitisBChildrenexperimentgroup(vaccine)controlgroup(placebo)followup10year

(randomly)

CommunityTrial(communityinterventiontrial)FluoridationofDrinkingWatertoPreventSaprodontiacommunities

(randomly)

PrevalenceofsaprodontiafluoridationofdrinkingwaterNofluoridationofdrinkingwaterCommunityACommunityB1.真實(shí)驗(yàn)trueexperiment按所具備設(shè)計的基本特征（basicfeatures）

真實(shí)驗(yàn)(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機(jī)randomizationprospectivecontrolintervention2.類實(shí)驗(yàn)quasi-experiment不設(shè)對照組（withoutcontrolgroup）自身前后比較與已知干預(yù)措施比較設(shè)對照組（withcontrolgroup）不能隨機(jī)分組類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)真實(shí)驗(yàn)(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)一、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)

（1）具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性（2）研究對象具有特殊性（3）要考慮醫(yī)學(xué)倫理道德（4）要科學(xué)評價臨床療效二、臨床試驗(yàn)的方法

隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non-randomizedcontrolledtrial）隨機(jī)對照試驗(yàn)

隨機(jī)對照試驗(yàn)是將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對照組，將研究者所控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果。Fig.1Populationconceptofatrial.隨機(jī)對照試驗(yàn)

1.特點(diǎn)（1）研究對象分組時必須采取隨機(jī)原則；（2）實(shí)驗(yàn)必須設(shè)立對照；（3）實(shí)驗(yàn)方向是隨著實(shí)驗(yàn)的開始向前進(jìn)行的；（4）最好使用盲法觀察結(jié)果。2.原則（1）隨機(jī)原則；（2）對照原則；（3）重復(fù)原則；（4）盲法原則；3.臨床試驗(yàn)的分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)（phaseIclinicaltrial）Ⅱ期臨床試驗(yàn)（phaseⅡclinicaltrial）Ⅲ期臨床試驗(yàn)（phaseⅢclinicaltrial）Ⅳ期臨床試驗(yàn)（phaseⅣclinicaltrial）PhasesofClinicalTrialsPhase1:

Safety,Clinicalpharmacologyandtoxicology（10-30people）Whatdosageissafe?Howshouldtreatmentbegiven?Howdoestreatmentaffectthebody?Phase2:

Efficacy,Initialinvestigationfortreatmenteffect（100-300people）Doestreatmentdowhatitissupposedto?Howdoestreatmentaffectthebody?Phase3:Effectiveness,Fullscaleevaluationoftreatment;licensingapprovalFrom1000to3000peopleComparenewtreatmentwithcurrentstandardPhase4:Postmarketingsurveillance,MonitoradversereactionsFromhundredstothousandsofpeopleUsuallytakesplaceafterdrugisapprovedUsedtofurtherevaluatelong-termsafetyandeffectivenessofnewtreatment4.實(shí)驗(yàn)步驟（1）制定實(shí)驗(yàn)計劃（2）確定研究人群（3）樣本含量的估計（4）設(shè)立嚴(yán)格的對照（5）隨機(jī)分組（6）盲法應(yīng)用（7）資料的收集與分析（1）制定實(shí)驗(yàn)計劃①明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康蘑诿鞔_實(shí)驗(yàn)對象的具體要求和來源（診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對象的代表性）③明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)④確定觀察時間及如何進(jìn)行資料的收集⑤應(yīng)說明要采用的統(tǒng)計分析方法

（2）確定研究人群原則：①必須使用統(tǒng)一的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)

②被選的對象應(yīng)該能夠從中受益。③盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象④盡可能不用孕婦做研究對象。⑤盡量選擇依從者作研究對象。（3）樣本含量的估計決定因素某種指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率P；實(shí)驗(yàn)組和對照組要比較的數(shù)值差異的大小d；檢驗(yàn)的顯著水平α和檢驗(yàn)效力1-β；單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)。樣本量計算：

非連續(xù)變量樣本量計算：

p1：對照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小例如：假設(shè)對照組的發(fā)病率為40%，通過干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價值，規(guī)定α水平為0.01，β水平為5%，把握度（1-β）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問兩組要觀察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可從表6-1查出，雙側(cè)檢驗(yàn)時Zα為2.58，Zβ為1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每組需觀察184例

連續(xù)變量樣本量計算：

σ：為估計的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式以上公式適用于N≥30時例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2，本設(shè)計為雙側(cè)檢驗(yàn)，α水平為0.05、β為0.05，試計算各組樣本數(shù)。σ為25，d為15，從表6－2查得Zα為1.96，Zβ為1.64，代入公式：即每組需觀察72例對照的意義：1）區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ)例：老年性慢性支氣管炎——①藥物治療②氣候轉(zhuǎn)暖，自然緩解；處理因素非處理因素處理效應(yīng)非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理因素處理效應(yīng)對照組：處理組：比較結(jié)果（4）設(shè)立嚴(yán)格的對照2）影響研究效應(yīng)的因素：不能預(yù)知的結(jié)局疾病的自然史霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect)

常見對照方式①標(biāo)準(zhǔn)對照（standardcontrol）②安慰劑對照（placebocontrol）③交叉對照（crossovercontrol）④互相對照（mutualcontrol）⑤自身對照（selfcontrol）設(shè)立嚴(yán)格的對照標(biāo)準(zhǔn)對照或稱陽性對照安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照36設(shè)立嚴(yán)格的對照標(biāo)準(zhǔn)對照或稱陽性對照

安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照設(shè)立嚴(yán)格的對照標(biāo)準(zhǔn)對照或稱陽性對照安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照A藥組B藥組A藥組B藥組設(shè)立嚴(yán)格的對照標(biāo)準(zhǔn)對照或稱陽性對照安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照設(shè)立嚴(yán)格的對照標(biāo)準(zhǔn)對照或稱陽性對照安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照(5)隨機(jī)化分組What：將實(shí)驗(yàn)對象按相同的概率分配到預(yù)先設(shè)定的幾個處理組中。Why：保證各處理組間在大量不可控制的非處理因素分布方面盡量保持均衡一致。避免研究者主觀因素對分組的干擾。How：隨機(jī)分組常用的有抽簽法、隨機(jī)數(shù)字表、隨機(jī)排列表和隨機(jī)函數(shù)法。簡單隨機(jī)化（simplerandomization）區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）分層隨機(jī)化（stratifiedrandomization）（6）盲法應(yīng)用

盲法（blinding,masking）是指臨床試驗(yàn)中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)工作人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為或決定干擾試驗(yàn)結(jié)果。博君一笑：雙盲實(shí)驗(yàn)盲法分類單盲（singleblind）研究對象不知分組情況雙盲（doubleblind）研究對象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）研究對象、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況45單盲雙盲三盲資料的收集與分析資料的收集：設(shè)計調(diào)查表；采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。資料的分析：仔細(xì)核對資料；確定評價指標(biāo)；確定分析方法。評價治療措施效果的指標(biāo)

有效率（effectiverate） 治愈率（curerate） 病死率（casefatalityrate）不良事件發(fā)生率（adverseeventrate） 生存率（survivalrate）

相對危險度降低（RRR）絕對危險對降低(ARR)有效率（effectiverate）治愈率（curerate