類藥性質(zhì)藥物的分子設(shè)計(jì)策略

關(guān)于類藥性質(zhì)藥物的分子設(shè)計(jì)策略第1頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、Introduction類藥化合物:具有足以可接受的吸收、分布、代謝、排泄和安全性(ADME/Tox),能在人體一期臨床試驗(yàn)后生存下來(lái)的化合物。類藥性質(zhì)是分子的內(nèi)在性質(zhì)，藥物化學(xué)家的責(zé)任不僅在于優(yōu)化這些分子的藥理性質(zhì)，而且還在于優(yōu)化它們的類藥性質(zhì)。

第2頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月類藥性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的組成部分之一結(jié)構(gòu)特征決定了化合物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和毒性性質(zhì)良好的化合物，可減少低效的研究、失敗率和費(fèi)用評(píng)估優(yōu)化ADME/Tox性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的重要方面最佳候選藥物具活性和性質(zhì)上的平衡第3頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物發(fā)現(xiàn)中應(yīng)關(guān)注的諸多性質(zhì)結(jié)構(gòu)特征氫鍵親脂性分子量極性表面積形狀反應(yīng)性第4頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月物理化學(xué)性質(zhì)溶解度滲透性化學(xué)穩(wěn)定性生物化學(xué)性質(zhì)代謝（一相、二相）蛋白結(jié)合和組織結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)（攝取、外排）第5頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥動(dòng)學(xué)(PK)和毒性清除率t1/2生物利用度藥物-藥物相互作用LD50第6頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥動(dòng)學(xué)和毒性：清除率，半衰期，生物利用度，LD50物理化學(xué)性質(zhì)：溶解度，滲透性，化學(xué)穩(wěn)定性生物化學(xué)性質(zhì)：代謝，轉(zhuǎn)運(yùn)體親和，蛋白結(jié)合，靶標(biāo)親和結(jié)構(gòu)特征：分子量，氫鍵，親脂性，極性表面積，pKa，形狀，反應(yīng)性生物系統(tǒng)物理環(huán)境蛋白質(zhì)化合物的結(jié)構(gòu)決定了其基本特征，基本特征決定了其物理化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)，后者最終決定了它的藥動(dòng)學(xué)和毒性。第7頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化合物性質(zhì)影響藥物發(fā)現(xiàn)研究質(zhì)量溶解度低:體外生物活性低或不一致試驗(yàn)介質(zhì)中不穩(wěn)定:引起生物活性低滲透性差：酶或受體活性與細(xì)胞活性(大幅下降)不一致血腦屏障通透性差：CNS藥物體內(nèi)效價(jià)低PK差、生物利用度低或血中不穩(wěn)定：體內(nèi)藥效差。第8頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月從1991年到2000年，由于藥動(dòng)學(xué)（PK）和生物利用度導(dǎo)致的開(kāi)發(fā)失敗率大幅降低。毒性、臨床安全性和劑型仍然是突出的類藥性質(zhì)問(wèn)題。

第9頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月改變候選藥物策略，從專注于活性到平衡地關(guān)注活性和性質(zhì)?；钚詢?yōu)化活性和性質(zhì)優(yōu)化活性好的藥物好的配體性質(zhì)第10頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新穎性藥動(dòng)性安全性活性選擇性穩(wěn)定性溶解性藥物發(fā)現(xiàn)的成功需要同時(shí)平衡不同的變量第11頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生命系統(tǒng)中藥物暴露的屏障屏障包括生物膜、PH、代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體生物屏障使給予的藥物到達(dá)靶標(biāo)的量減少類藥性佳，良好的吸收和分布、低代謝、合理的消除和低毒性。第12頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物經(jīng)體內(nèi)屏障輸送到靶器官的概述上皮滲透性?被動(dòng)?pH3~8?Pgp外排血-器官特殊滲透性?被動(dòng)?Pgp外排胃小腸門靜脈肝血液腎器官細(xì)胞靶標(biāo)溶解度pH3~8穩(wěn)定性?代謝穩(wěn)定性?一相?二相蛋白結(jié)合腎單位?滲透性?尿排泄分布（全身）細(xì)胞內(nèi)分配和代謝穩(wěn)定性?pH2?酶穩(wěn)定性?pH3~8?酶膽汁排泄穩(wěn)定性?酶滲透性?被動(dòng)?Pgp外排第13頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、物理化學(xué)性質(zhì)

1.從結(jié)構(gòu)快速描述特征的規(guī)則Lipinski規(guī)則(類藥性5原則)分子量<500ClogP<5氫鍵給予體<5(NH,OH數(shù)目的總和)氫鍵接受體<10(N,O數(shù)目的總和)口服吸收好的化合物中，90%符合此規(guī)則;同時(shí)違背上述兩項(xiàng)的化合物,成藥的概率較小。

(Lipinski,CAetal.AdvDrugDeliveryRev.1997,23:3)第14頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Lipinski規(guī)則計(jì)算氫鍵數(shù)目實(shí)例官能團(tuán)氫鍵供體氫鍵受體羥基1(OH)1(O)羧酸1(OH)2(2O)—C(O)—N—R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(O)酯02(O)醚01(O)腈01(N)吡啶01(N)第15頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Veber規(guī)則良好口服生物利用度（大鼠）應(yīng)符合；≤10個(gè)可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵≤140?2極性表面積，或≤12個(gè)氫鍵總數(shù)（受體加供體）分子柔性、極性表面積(PSA)、氫鍵數(shù)目是決定口服生物利用度的重要因素Veber.D.F.J.Med.Chem.2002,45;2615-2623.第16頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例:Lipinski規(guī)則Veber規(guī)則----------------------------------氫鍵供體數(shù)=7可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=11分子量=543PSA=206ClogP=-1.7氫鍵總數(shù)=19氫鍵受體數(shù)=12根據(jù)計(jì)算，其口服生物利用度約5%第17頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例:神經(jīng)肽YY1拮抗劑效價(jià)=2μmol/L氫鍵供體數(shù)=0氫鍵受體數(shù)=3分子量=369Logp=5.7PSA=17可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=6效價(jià)=1nmol/L,口服吸收差氫鍵供體數(shù)=1氫鍵受體數(shù)=6分子量=591Logp=7.3PSA=50可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=14氫鍵總數(shù)=6第18頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月“Ruleof3”規(guī)則(Oprea,T.I.)

--類先導(dǎo)化合物(Leadlikecompound)規(guī)則MW≤300ClogP≤3可自由旋轉(zhuǎn)鍵≤3氫鍵供體≤3氫鍵受體≤3極性表面積≤60?2第19頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用于中樞的化合物結(jié)構(gòu)特征血腦屏障理化性質(zhì)規(guī)則(Pardridge)氫鍵總數(shù)＜8~10分子量<400~500非酸類化合物Clark和Lobell規(guī)則N+O<6PSA<60~70?2分子量<450LogD=1~3ClogP-(N+O)＞0第20頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例:三氟拉嗪堿類pka=7.81CNS+吲哚美辛酸類pka=4.18CNS-第21頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.親脂性親脂性是許多ADME/Tox性質(zhì)的主要決定因素之一LogP:化合物的所有分子均以中性形式存在的pH條件下，其分配系數(shù)的對(duì)數(shù)

LogP=Log([Canic]/[Compd.aqueous])LogD:某一特定pH(x)條件下，化合物部分以離子形式、部分以中性分子形式存在，此pH條件下其分配系數(shù)的對(duì)數(shù)

LogDpH(x)=Log([Canic]/[Compd.aqueous])第22頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月親脂性的影響LogP

影響系列化合物的口服生物利用度?？诜蟊粍?dòng)擴(kuò)散滲透的化合物，通常LogP中等者(1-3)吸收最佳，而LogP值更高或更低時(shí)，吸收都將降低。第23頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月LogD7.4對(duì)類藥性的影響LogD7.4對(duì)類藥性的影響在體內(nèi)的一般影響<1溶解度高分布容積低被動(dòng)跨細(xì)胞擴(kuò)散滲透率低口服吸收和血腦屏障通透不利分子量<200時(shí)，可能細(xì)胞旁路滲透代謝低腎清除率可能高1～3溶解度中等分布容積平衡滲透性中等口服吸收和血腦屏障通透有利代謝低3～5溶解度低口服生物利用度中至低滲透性高口服吸收變異大代謝中至高>5溶解度低高分布容積（特別是胺類）滲透性高口服吸收不利，且變異大代謝高第24頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)親脂性第25頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月70個(gè)市售藥物L(fēng)ogD的文獻(xiàn)值與計(jì)算值(PrologD軟件)第26頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月反相法測(cè)定親脂性Lombardo,F.etal.J.Med.Chem.2000,43,2922-2928.第27頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.pkaPka顯示一種化合物的離子化能力；離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素;當(dāng)pH=pka時(shí)，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同；隨著pka增加，堿性化合物的堿性增加；酸性化合物的酸性則隨pka降低而增強(qiáng)。

上市藥物：堿性75%、酸性20%、非離子化5%第28頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Handerson公式第29頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月弱酸(堿)在不同pH值時(shí)分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91第30頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月酸性和堿性亞結(jié)構(gòu)及其對(duì)應(yīng)的pKa舉例酸類pKa三氟乙酸0.23三氯乙酸0.9二氯乙酸1.3氯乙酸2.9甲酸3.8苯甲酸4.2琥珀酸4.2，5.6乙酸4.8苯硫酚6.5對(duì)硝基苯酚7.2間硝基苯酚9.3苯酚10.0堿類pKa胍13.6乙酰胺12.4四氫吡咯11.3哌啶11.1甲胺10.6哌嗪9.8，5.3三甲胺9.8甘氨酸9.8嗎啉8.4咪唑6.8吡啶5.2喹啉4.9苯胺4.9三唑2.5嘌呤2.4嘧啶1.2二苯胺0.8第31頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物pKa舉例酸類pKa青霉素V2.7水楊酸3.0，13.8乙酰水楊酸3.5雙氯芬酸4.1磺胺噻唑7.1苯巴比妥7.4，11.8苯妥英8.3對(duì)乙酰氨基酚9.9咖啡因14堿類pKa咖啡因0.6奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲5.3可卡因8.4麻黃堿9.4丙咪嗪9.5阿托品9.7第32頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月pKa對(duì)系列化合物活性的影響化合物IC50（μM/L）pKa4-OCH3759.34H459.104-Cl358.564-I258.172-Cl,4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH3117.524-CN77.364-NO276.972-OCH3,4-NO267.272-Cl,4-NO266.172-NO2,4-CF356.102-Br,4-NO245.70第33頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測(cè)pKa方法第34頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第35頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.溶解度

TheimportanceofeffectivesolubilityindrugmoleculeswasconfirmedbyTakagietal.,whoreportedthatover55%oftheTop200orallyadministered,immediatereleasedrugsintheUK,Japan,USandSpainintheyear2006,areclassedashighsolubility.Takagi,T.etal.AProvisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200oraldrugproductsintheUnitedStates,GreatBritain,Spain,andJapan.Mol.Pharm.,2006,6,631-643.第36頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月低溶解度化合物口服給藥,吸收與生物利用度差人為造成生物測(cè)定活性值低測(cè)定結(jié)果錯(cuò)誤（生物學(xué)和性質(zhì)試驗(yàn)）藥物開(kāi)發(fā)困難，開(kāi)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)(制劑)無(wú)法制成靜注劑型藥物的腸道吸收和口服生物利用度，溶解度是決定因素之一。第37頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月影響溶解度的基本結(jié)構(gòu)特征親脂性：取決于范德華力、偶極矩、氫鍵、離子作用分子大小、分子量、分子形狀Pka:取決于官能團(tuán)的電離能力晶格能：由晶體堆積和熔點(diǎn)決定LogS=0.8-LogPow-0.01(MP-25)S:溶解度第38頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月a.溶解度效應(yīng)L-685,434IC50=0.3nmol/LClC95=400nmol/L無(wú)口服生物利用度茚地那韋IC50=0.41nmol/LClC95=24~100nmol/L人口服生物利用度為60%溶解度對(duì)口服生物利用度的影響第39頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b.標(biāo)準(zhǔn)和分類最大吸收量（MAD，mg）777070700700人體劑量（mg/kg)0.10.1111010滲透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（高）（低）（高）（低）（高）最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在給定劑量和滲透率下，達(dá)到人體最大吸收所需要的最低可接受（目標(biāo)）溶解度溶解度和滲透性是實(shí)現(xiàn)最大吸收的兩個(gè)主要因素第40頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月該圖用于估算發(fā)現(xiàn)階段化合物達(dá)到目標(biāo)劑量（mg/kg）時(shí)需要的溶解度（μg/mL），這取決于其滲透性（低、中、高Ka）第41頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分類<10μg/mL溶解度低10~60μg/mL溶解度中等＞60μg/mL溶解度高生理因素對(duì)溶解度及吸收的影響胃腸道:胃pH酸性、小腸pH酸性到中性、結(jié)腸pH堿性消化道種屬差異食物第42頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月c.改善溶解度的結(jié)構(gòu)修飾策略改善溶解度的方法，首選結(jié)構(gòu)修飾第43頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月a).加入可電離基團(tuán)第44頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月R溶解度（μmol/L）AA8UV4EMT6SKOV35,6,7-triOMe320.350.0550.270.635-OMe230.310.0470.230.675-O(CH2)2NMe27000.160.0440.120.265-OMe,6-O(CH2)2NMe2>12000.220.0390.110.155-OMe,7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16含醚側(cè)鏈，活性良好，溶解度低；5或6位引入含氨基側(cè)鏈，溶解度大大提高在不損失活性的條件下，抗腫瘤藥物的溶解度提高第45頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b).降低LogP編號(hào)RCmax（μmol/L）在pH7.4下的溶解度（mg/mL）LogP1芐氧羰基<0.10<0.0014.6728-喹啉磺?；?lt;0.10<0.0013.732,4-二氟苯甲基0.730.00123.6943-吡啶甲基(茚地那韋)11.40.072.92系列蛋白酶抑制劑隨溶解度提高而吸收增加第46頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月c).加入氫鍵—供體或受體，如：OH,NH2第47頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月d).加入極性基團(tuán)環(huán)氧化物水解酶抑制劑中引入極性基團(tuán)和可電離基團(tuán)提供了水溶性第48頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月e).降低分子量低分子量，溶解度提高，低清除率，體內(nèi)效價(jià)提高CDK2抑制劑第49頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月f).面外取代IC50=81nmol/L溶解度未測(cè)出IC50=2.6nmol/L溶解度＞5mg/mL第50頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PNQX溶解度8.6μg/mL腎內(nèi)結(jié)晶溶解度150μg/mLAMPA/GlyN受體拮抗劑第51頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.滲透性滲透性:分子通過(guò)某個(gè)膜屏障的速度,化合物的滲透性因膜而異滲透性是腸道吸收和口服生物利用度的決定因素之一多數(shù)(95%)上市藥物的吸收機(jī)制—被動(dòng)擴(kuò)散，優(yōu)化的對(duì)象主要滲透機(jī)制被動(dòng)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞外排細(xì)胞旁路第52頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一個(gè)化合物的滲透性是上述所有對(duì)其可行的滲透機(jī)制的綜合吸收轉(zhuǎn)運(yùn)(absorptivetransport):化合物從胃腸道到血流的通透分泌轉(zhuǎn)運(yùn)(secretorytransport):化合物向胃腸道方向的通透第53頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月被動(dòng)擴(kuò)散主動(dòng)攝取細(xì)胞旁路外排被動(dòng)擴(kuò)散吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分泌轉(zhuǎn)運(yùn)

特定化合物的綜合滲透性是其所在部位各項(xiàng)條件動(dòng)態(tài)相互作用，以及它們影響各種滲透機(jī)制的結(jié)果，這些條件包括濃度梯度、pH梯度、轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力、分子大小和極性。第54頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月a.滲透性的影響a).滲透性對(duì)生物利用度的影響滲透性對(duì)一個(gè)酸性化合物口服生物利用度的影響示例化合物前藥PAMPA(Pe×10-6cm/s)0.17.0口服生物利用度<1%18%

該化合物具有良好的效價(jià)（Ki=7nmol/L），但滲透性和生物利用度很低，它的前藥有良好的滲透性和生物利用度。PAMPA：平行人工膜滲透性試驗(yàn)。第55頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b).滲透性對(duì)細(xì)胞活性試驗(yàn)的影響化合物體外Ki（μmol/L）PAMPA（Pe×10-6cm/s）細(xì)胞IC50（μmol/L）A0.0074.910.5B0.021.022.1C0.010.02無(wú)活性D0.050.1無(wú)活性E3.514.3無(wú)活性F176.6無(wú)活性G4.30.01無(wú)活性第56頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月c.改善滲透性的結(jié)構(gòu)修飾策略離子化基團(tuán)變?yōu)榉请x子化基團(tuán)增加親脂性極性基團(tuán)的等排取代羧酸酯化減少氫鍵和降低極性縮小分子引入非極性側(cè)鏈前藥第57頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月a).離子化基團(tuán)變?yōu)榉请x子化基團(tuán)RETA,Ki(nmol/L)Caco-2(cm/h)%F(大鼠)CO2H0.430.00754CH2OH1.10.204566滲透性對(duì)口服生物利用度的影響第58頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b).增加親脂性RFXaKi(nmol/L)Caco-2Papp(×10-6cm/s)Cl[L/(h?kg)]T1/2(h)Vdss(L/kg)F(%)CH2NHCH3.74.624CH2N(CH3)3.45.384將Xa因子抑制劑的R取代基從CH2NHCH3變?yōu)镃H2N(CH3)2后，Caco-2滲透性和生物利用度均增加第59頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月c).極性基團(tuán)的等排取代羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不變，而滲透性提高，導(dǎo)致其具有了細(xì)胞試驗(yàn)活性。Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1.9×10-7cm/s具有細(xì)胞活性Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1×10-7cm/s無(wú)細(xì)胞活性第60頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月d).羧酸酯化滲透性對(duì)PTP1B先導(dǎo)化合物細(xì)胞活性的影響二元羧酸二乙酯前藥體外（PTP1B）效價(jià)和選擇性口服生物利用度（大鼠）13%未測(cè)定滲透性（MDCK）低高C2C12細(xì)胞中2-DOG的吸收無(wú)活性70%第61頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月e).減少氫鍵、降低極性極性或氫鍵增加導(dǎo)致被動(dòng)擴(kuò)散滲透性降低(PAMPA試驗(yàn))第62頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月f).縮小分子R4R2Caco-2滲透性（×10-7cm/s，n=3,mean±SD）CF3Cl11±4HCl61±7CH3Cl62±6CH2CH3Cl58±9CH2CH2CH3Cl31±9CH2CF3Cl9±9ClCl31±6PhCl9±7CF3F19±6不同取代基對(duì)滲透性的影響第63頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月g).引入非極性側(cè)鏈該系列苯丙氨酸二肽類化合物的Caco-2滲透性（頂膜側(cè)到基底側(cè)，單位為10-6cm/s）隨著親脂性的增加而改善。第64頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶解度和滲透性的分子特征常相互對(duì)立電荷電離熔點(diǎn)溶解度滲透性親脂性氫鍵大小電荷分布形狀結(jié)構(gòu)特征對(duì)溶解度和滲透性的影響第65頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、改善代謝穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略1.針對(duì)一相代謝代謝穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略引入F封閉代謝位點(diǎn)去除易代謝官能團(tuán)改變環(huán)的大小降低親脂性引入其它基團(tuán)封閉代謝位點(diǎn)環(huán)化改變手性替換不穩(wěn)定基團(tuán)第66頁(yè)，課件共80頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月