細(xì)胞增殖分化凋亡異常與疾病

關(guān)于細(xì)胞增殖分化凋亡異常與疾病第1頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2受精卵成人200多種細(xì)胞約1014個(gè)細(xì)胞1個(gè)細(xì)胞“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”第2頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3第3頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4受精卵成人200多種細(xì)胞約1014個(gè)細(xì)胞1個(gè)細(xì)胞“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”“細(xì)胞凋亡”第4頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月裸鼠的結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）瘤細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)生？第5頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases第6頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7細(xì)胞增殖的概述細(xì)胞增殖異常與疾病細(xì)胞周期及其調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治第7頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8細(xì)胞增殖(cellproliferation)細(xì)胞分化（celldifferentiation)

細(xì)胞通過(guò)生長(zhǎng)和分裂使細(xì)胞數(shù)目增加,使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞相同遺傳特性的過(guò)程。

細(xì)胞通過(guò)分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細(xì)胞的過(guò)程。兩者關(guān)系:相互關(guān)聯(lián)但有所不同基因型相同基因型相同細(xì)胞表型不同第8頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9生命延續(xù)的保證生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細(xì)胞增殖分化生物學(xué)意義

參與創(chuàng)傷修復(fù)第9頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月10細(xì)胞周期(cellcycle)指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過(guò)程或間隔時(shí)間。細(xì)胞增殖是通過(guò)細(xì)胞周期來(lái)實(shí)現(xiàn)G1期:DNA合成前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期第10頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月11圖1細(xì)胞周期過(guò)程特點(diǎn):

單向性階段性檢查點(diǎn)微環(huán)境影響機(jī)體活細(xì)胞分類:周期性細(xì)胞(連續(xù)分裂細(xì)胞)G0期細(xì)胞(休眠細(xì)胞)終端分化細(xì)胞(不分裂細(xì)胞)第11頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、細(xì)胞周期的調(diào)控（Regulationofthecellcycle）細(xì)胞增殖異常1.細(xì)胞周期自身控制（Regulationofintracellularsignals

）細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）Keyspot：Cyclin、CDKs、CDI、Checkpointofcellcycle。RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals第12頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月13細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控CDKcyclinCDI檢查機(jī)制驅(qū)動(dòng)機(jī)制周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關(guān)卡”細(xì)胞周期檢查點(diǎn)第13頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月■Cyclin與CDKs●Cyclin（周期蛋白）【Classification】

CyclinA、CyclinB1-2、CyclinD1-3、CyclinE、CyclinF、CyclinG1-2、CyclinH、CyclinI、CyclinK、CyclinIT1-2。細(xì)胞增殖異常cyclinCDKCyclin/CDK催化亞基

調(diào)節(jié)亞基

三大類：G1期、S期、M期Cyclin第14頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Cyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白

Cyclins相關(guān)CDKs細(xì)胞周期作用相關(guān)蛋白低物降解

ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitinCCDK8G1--PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbPESTF-S---G-G1---HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-Cyclin周期變化圖細(xì)胞增殖異常第15頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【CDK1活化啟動(dòng)cellcycle】CDK1活化Cyclin與CDK1結(jié)合、磷酸化CAK對(duì)CDK1活化部位的磷酸化Cellcycle●CDKs家族CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。CDK1~9。細(xì)胞增殖異常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）

第16頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞增殖異常

【CDKs活化部位與抑制部位】CAK對(duì)CDK1活化部位磷酸化活化，同時(shí)伴有抑制部位去磷酸化?！罨课唬–DK1Thr161）磷酸化▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依賴P80cdc25酶作用▲CDK1與cyclinB1結(jié)合(Maturationpromotingfactor,MPF)啟動(dòng)M期▲CDK1與cyclinA結(jié)合啟動(dòng)G2期磷酸酶P80cdc25

【CDK活化與調(diào)控細(xì)胞周期】▲CDK2與cyclinE結(jié)合，CDK4、CDK6與cyclinD1、D2、D3結(jié)合

pRb磷酸化游離E2F釋放↑啟動(dòng)G1期

DNA合成啟動(dòng)S期第17頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物CDK1/CycB第18頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月19CDK活性的影響因素①cyclin(正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點(diǎn)）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點(diǎn)）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)④CDI(負(fù)調(diào)節(jié))⑤泛素降解滅活CDK③CAK+第19頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【抑制途徑】▲CDIs通過(guò)直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性?！?/p>

P16INK4a通過(guò)結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合?！鯟DI：復(fù)合物CDI可特異性抑制CDK的活性?！鳬nk4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4dCDK4、CDK6▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1

CDK2細(xì)胞增殖異常第20頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【Checkmechanism】

▲P53

：當(dāng)DNA損傷后，使P53磷酸化，磷酸化P53上調(diào)p21Cipl基因的轉(zhuǎn)錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過(guò)渡，為DNA修復(fù)提供足夠時(shí)間。

■細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpointofcellcycle）

細(xì)胞內(nèi)存在監(jiān)控機(jī)制—檢測(cè)點(diǎn)（Checkpoint）。

DNA損傷檢查點(diǎn)G1/S

CheckpointDNA復(fù)制檢查點(diǎn)S/G2

紡錘體組裝檢查點(diǎn)G2/M

細(xì)胞增殖異常第21頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

■抑制信號(hào)（TGF-β）

可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)和促進(jìn)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細(xì)胞阻滯在G1期。

pRbE2F

2.細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控（Regulationofextracellularsignals）

G1期存在一個(gè)“限定點(diǎn)”（restrictionpoint），它決定細(xì)胞是否進(jìn)入周期。這“限定點(diǎn)”主要受細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控。

■刺激信號(hào)（生長(zhǎng)因子）細(xì)胞增殖異常（EGF、IGF、IL）第22頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月23絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細(xì)胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途徑對(duì)細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用抑制增殖抑制CDK4的表達(dá)誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生第23頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月24-Checkpoint+驅(qū)動(dòng)機(jī)制檢查機(jī)制CDICyclin-CDK抑制信號(hào)-+增殖信號(hào)+

--

自身調(diào)控

胞外信號(hào)

調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控第24頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月25細(xì)胞周期調(diào)控異常細(xì)胞增殖過(guò)度細(xì)胞增殖缺陷疾病驅(qū)動(dòng)機(jī)制異常檢查機(jī)制障礙惡性腫瘤、家族性紅細(xì)胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病第25頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月?細(xì)胞周期異常與疾?。ˋbnormalcellcycle&diseases）細(xì)胞過(guò)度增殖或不足的本質(zhì)是細(xì)胞周期調(diào)控異常?！綝eregulationofcellcycle】■細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）■監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損（Theimpairmentofcheckpointsystem）細(xì)胞增殖異常第26頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月惡性腫瘤細(xì)胞增殖異常機(jī)制第27頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制失控

■Cyclins的過(guò)表達(dá)（Overexpressionofcyclins）腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過(guò)量表達(dá)有關(guān)。

【CyclinD1（Bcl-1）過(guò)表達(dá)原因】（原癌基因）

▲基因擴(kuò)增（CyclinD1過(guò)表達(dá)的主要機(jī)制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴(kuò)增過(guò)度。細(xì)胞增殖異?！旧w倒位（Chromosomeinversion）CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺啟動(dòng)子控制下CyclinD1蛋白合成↑

▲染色體易位（Chromosometranslocation)甲狀旁腺腺癌Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位

CyclinD1受Ig重鏈基因增強(qiáng)子影響

CyclinD1表達(dá)↑（p15:q13）第28頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月■CDK表達(dá)異常主要見(jiàn)于CDK4、CDK6過(guò)表達(dá)。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表達(dá)↑

pRbpRb磷酸化↑細(xì)胞增殖過(guò)度

E2F↑G1/S過(guò)渡加速【CyclinD過(guò)表達(dá)致腫瘤機(jī)制】CyclinD過(guò)表達(dá)+生長(zhǎng)因子

CDKs瀑布效應(yīng)↑細(xì)胞增殖過(guò)度易發(fā)生細(xì)胞癌變細(xì)胞增殖異?！蛲蛔僀yclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑可能第29頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞增殖異常■CDI表達(dá)不足和突變

腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變。

▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。

【Mechanism】p16InK4基因表達(dá)↓CDK4與cyclinD結(jié)合↓細(xì)胞周期處在“易于”被啟動(dòng)狀態(tài)

易發(fā)生細(xì)胞癌變

可能第30頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞增殖異常正常

【Mechanism】

p53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損細(xì)胞增殖↑▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細(xì)胞周期速度↓增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制2.細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損(Impairmentofcheckpointsystem)

主要原因：G1/S、G2/M檢查點(diǎn)異常失察結(jié)果：探測(cè)DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

第31頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結(jié)腸癌50175，245，248，273肝細(xì)胞癌45249食道癌45不確定膠質(zhì)癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內(nèi)膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定細(xì)胞增殖異常第32頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

■G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞進(jìn)入M期誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄完成斷裂的DNA修復(fù)

▲失去G2/M檢查點(diǎn)的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失細(xì)胞增殖異常第33頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月34細(xì)胞凋亡異常與疾病概述細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制第34頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞悉尼·布雷諾爾羅伯特·霍維茨約翰·蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者?細(xì)胞凋亡大致過(guò)程(Theprocessofapoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡基因激活

凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞清除

一、細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡異常?第35頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月36核固縮或碎裂凋亡小體形成

(apoptotsisbody)細(xì)胞皺縮出芽染色質(zhì)邊集炎癥反應(yīng)無(wú)炎癥反應(yīng)ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis細(xì)胞腫脹細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞細(xì)胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別第36頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月凋亡細(xì)胞(掃描電鏡)凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis形態(tài)學(xué)改變（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）細(xì)胞凋亡異常第37頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月38細(xì)胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化

DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活第38頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月39核小體30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長(zhǎng)度約為200bp酶切點(diǎn)第39頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月40細(xì)胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化

DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladderpattern)第40頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月41“梯”狀條帶(ladderpattern)壞死條帶第41頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月42細(xì)胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)使之解體瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)第42頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表1細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比校

凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激強(qiáng)烈刺激凋亡小體

有無(wú)基因調(diào)控有無(wú)形態(tài)變化細(xì)胞皺縮，胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整，核固縮細(xì)胞腫脹,細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動(dòng)過(guò)程,有新蛋白合成被動(dòng)過(guò)程,無(wú)新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶

無(wú)有

炎癥反應(yīng)生化特點(diǎn)第43頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月44細(xì)胞凋亡異常與疾病概述細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制第44頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月45

細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控

凋亡信號(hào)

凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細(xì)胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞的清除第45頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月46凋亡信號(hào)生理性凋亡信號(hào)激素或生長(zhǎng)因子的直接作用病理性凋亡信號(hào)激素或生長(zhǎng)因子的間接作用第46頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月47誘導(dǎo)性因素理化因素射線、化療藥微生物學(xué)因素細(xì)菌、病毒免疫性因素抑制性因素病理性凋亡信號(hào)化學(xué)促癌物質(zhì)病毒EB病毒第47頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月48細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第48頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月49死亡受體--是一類通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的膜受體配體：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第49頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月50死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第50頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月51死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第51頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月52Fas細(xì)胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點(diǎn)胞外抗Fas抗體、免疫細(xì)胞表面的FasL及可溶性FasL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)Ca2+信號(hào)系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細(xì)胞凋亡第52頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月53線粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號(hào)啟動(dòng)第53頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月54線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開(kāi)放

線粒體膜通透性增大

凋亡啟動(dòng)因子釋放

細(xì)胞凋亡線粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等？線粒體介導(dǎo)的凋亡通路第54頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月55線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第55頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月56線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第56頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月57線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第57頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月58Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結(jié)第58頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月59

凋亡相關(guān)基因的激活--凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動(dòng)蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑第59頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月60凋亡誘導(dǎo)因素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進(jìn)凋亡基因wtp53Bax+

凋亡的調(diào)控基因第60頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月61促凋亡基因wtP53細(xì)胞凋亡修復(fù)失敗細(xì)胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達(dá)修復(fù)成功細(xì)胞周期“分子警察”?第61頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月62P53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細(xì)胞凋亡CtyCATPApaf-1線粒體BidFasDRSCaspase-8,10銜接子第62頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抑制凋亡基因Bcl-2

抗凋亡機(jī)制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)第63頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月64C-myc(癌基因)

對(duì)細(xì)胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-myc增殖

有GF凋亡無(wú)GF雙向調(diào)控基因第64頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月65凋亡細(xì)胞的清除吞噬細(xì)胞受體對(duì)凋亡細(xì)胞識(shí)別（凋亡細(xì)胞有死亡標(biāo)記）凝集素：識(shí)別細(xì)胞表面糖類Victronectin受體：由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸第65頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月66

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除小結(jié)：生理性凋亡信號(hào)病理性凋亡信號(hào)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細(xì)胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用第66頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月67細(xì)胞凋亡與疾病概述細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制第67頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月68細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活第68頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月69超氧陰離子（O2-·）羥自由基（OH.）過(guò)氧化氫（H2O2）等氧化損傷氧化應(yīng)激(oxidativestress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷第69頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月70氧化應(yīng)激致細(xì)胞凋亡的機(jī)制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進(jìn)凋亡基因的表達(dá)激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶損傷DNA，激活P53基因脂質(zhì)過(guò)氧化作用損傷細(xì)胞膜第70頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月71鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內(nèi)Ca2+濃度升高TNF-α,抗CD3抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達(dá)細(xì)胞凋亡第71頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月72Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路線粒體損傷第72頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月73凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除凋亡誘導(dǎo)因素(+)細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活第73頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月74細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡過(guò)度細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存“該死的細(xì)胞沒(méi)死”“不該死的細(xì)胞死了”第74頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月75細(xì)胞凋亡不足腫瘤“該死的細(xì)胞沒(méi)死”凋亡抑制Bcl-2基因表達(dá)增加P53基因突變或缺失細(xì)胞癌變?cè)鲋呈Э啬[瘤形成第75頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月76病毒感染性疾病細(xì)胞凋亡不足“該死的細(xì)胞沒(méi)死”腫瘤凋亡促進(jìn)基因的P53失活凋亡抑制基因bcl-2的過(guò)表達(dá)滅活I(lǐng)CE痘病毒產(chǎn)生ICE的抑制物第76頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月77細(xì)胞凋亡過(guò)度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷“不該死的細(xì)胞死了”心肌細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制：氧化應(yīng)激缺血缺氧→死亡受體Fas表達(dá)顯著上調(diào)缺氧→P53基因激活第77頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月78細(xì)胞凋亡過(guò)度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷心力衰竭病毒感染HIV感染SARS冠狀病毒感染

神經(jīng)元退行性疾病阿爾茨海默氏病帕金森氏病等“不該死的細(xì)胞死了”第78頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月79細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)致病因素血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)度平滑肌細(xì)胞凋亡相對(duì)不足粥樣硬化灶形成第79頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月80細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義防治思路凋亡不足凋亡過(guò)度凋亡誘導(dǎo)因素凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞凋亡(+)氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷(-)(-)第80頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月81細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素用外源性TNF誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡治療白血病用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療阿爾茨海默氏病第81頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月82細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)用阿霉素刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas，促使腫瘤細(xì)胞凋亡用環(huán)胞霉素A阻抑線粒體跨膜電位下降和防止PTP開(kāi)放防止細(xì)胞凋亡第82頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月83細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入野生型p53基因，促使腫瘤細(xì)胞凋亡第83頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月84細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因控制凋亡相關(guān)的酶用鋅抑制核酸內(nèi)切酶和caspases

的活性治療AD和AIDS用鈣阻滯劑抑制核酸內(nèi)切酶和

caspases防治缺血再灌注損傷第84頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月■內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內(nèi)切酶活性Zn2+抑制核酸內(nèi)切酶活性■DNA片段化（DNAladdingpattern）

激活核酸內(nèi)切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解寡核小體片段（180～200bp的倍數(shù)）■鈣超載（Calciumoverload）Ca2+載體A23187B淋巴細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↑誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡（Ca2+在細(xì)胞凋亡中充當(dāng)?shù)蛲鲂盘?hào)傳遞的角色）2.生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）細(xì)胞凋亡異?！黾?xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）第85頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

?凋亡信號(hào)（Themainlyinducedfactorsofapoptosis）

Table：Influenceoffactorsofapoptosis

誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強(qiáng)酸、細(xì)胞因子IL-2、NGF等強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

細(xì)胞凋亡異常二、細(xì)胞凋亡的調(diào)控第86頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月凋亡信號(hào)可通過(guò)下列環(huán)節(jié)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡1．氧化損傷（Oxidationdamage）氧自由基破壞了機(jī)體正常的氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)?！綧echanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過(guò)氧化損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2．鈣超載（Calciumoverload

）3．線粒體損傷（Mitochondriadamage）4．死亡受體的激活第87頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月凋亡誘導(dǎo)信號(hào)等

胞漿[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切割DNA。鈣超載引起凋亡機(jī)制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡異常第88頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第89頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．死亡受體通路（Extrinsicorcytoplasmicpathway）■死亡受體TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一類通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的細(xì)胞膜蛋白。■通路（pathway）細(xì)胞凋亡異常FSALFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡生長(zhǎng)因子、信號(hào)、Fas抗體FASFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDDcaspase-10細(xì)胞凋亡?細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)第90頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞凋亡異常c-FLIP:cellularFas-associateddeathdomain-likeIL-1beta-convertingenzymeinhibitoryprotein第91頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Apaf-1活化Cyt.c

2．線粒體途徑（Intrinsicormitochondrialpathway）

Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開(kāi)放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosome細(xì)胞凋亡異常

AIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3第92頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Pro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD（抑制性CAD）CAD（caspase活化DNA酶）CDA進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)降解DNA細(xì)胞凋亡剪切細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白caspase-9

4．Activationofcaspase-3（共同通路）(Effectorcaspase)Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡異常第93頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.Caspases■Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個(gè)成員(Caspase1-14)。細(xì)胞凋亡異常?細(xì)胞凋亡的執(zhí)行■Caspase信號(hào)通路分類

上游（啟動(dòng)型）（Caspase-8-10）下游（效應(yīng)型）（Caspase-3,-6,-7）（共同通路）▲

Caspase（Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基結(jié)合（二聚體）

caspase活化（四聚體）■結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基剪切2.內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶第94頁(yè)，課件共100頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月?細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制表細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促