DNA甲基化與癌癥

DNA甲基化與癌癥福建醫(yī)科大學(xué)李丹DNA甲基化DNA甲基化是通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）將甲基從S-腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5位來(lái)完成的，參與調(diào)控基因的表達(dá)和細(xì)胞分化的過(guò)程，在哺乳動(dòng)物的發(fā)育中有重要的作用。其特點(diǎn)有：DNA甲基化是重要的表觀遺傳修飾主要發(fā)生在DNA的CpG島通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）來(lái)完成可分為高甲基化和低甲基化DNA的高甲基化與低甲基化高甲基化：意味著基因的沉默低甲基化：意味著基因的激活

基因突變與DNA甲基化對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的DNA分析表明，癌變細(xì)胞中出現(xiàn)基因突變的概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期，而在轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)腸直腸癌中由啟動(dòng)子高甲基化引起的基因表達(dá)抑制，發(fā)現(xiàn)高達(dá)5%的已知基因在腫瘤細(xì)胞中發(fā)生了異常的啟動(dòng)子高甲基化。因此可以推測(cè)，與基因突變相比，DNA甲基化改變?cè)诩?xì)胞惡變過(guò)程中可能發(fā)揮了更大的作用。腫瘤細(xì)胞具有以下特征：1.逃避細(xì)胞死亡(resistingcelldeath)2.對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感(evadinggrowthsuppressors)3.誘導(dǎo)新血管生成(inducingangiogenesis)4.無(wú)限的復(fù)制潛能（enablingreplicativeimmortality)5.組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移（activatinginvasionandmetastasis)6.持續(xù)的增殖信號(hào)（sustainingproliferativesignaling)近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，特定基因的DNA高甲基化在這些過(guò)程中均發(fā)揮重要作用1.DNA甲基化與腫瘤細(xì)胞逃避細(xì)胞死亡機(jī)制p53基因是一個(gè)重要的抑癌基因，可以促使損傷細(xì)胞發(fā)生凋亡INK4a/ARF基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化使p14ARF表達(dá)下降MDM2表達(dá)上升結(jié)合p53使p53發(fā)生蛋白質(zhì)水平的降解使細(xì)胞逃離p53引起的凋亡（p14ARF的作用是抑制MDM2表達(dá)）1.DNA甲基化與腫瘤細(xì)胞逃避細(xì)胞死亡機(jī)制BNIP3，是一個(gè)凋亡相關(guān)因子，它定位于線粒體，可以誘導(dǎo)細(xì)胞在缺氧情況下發(fā)生凋亡BNIP3啟動(dòng)子區(qū)高甲基化引起B(yǎng)NIP3表達(dá)沉默導(dǎo)致細(xì)胞逃避缺氧時(shí)的凋亡2.DNA甲基化與腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感機(jī)制細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控存在多種機(jī)制，其中由pRb參與的G1/S檢測(cè)點(diǎn)調(diào)控尤其重

要。正常情況下：p16蛋白CDK4/6結(jié)合CDK復(fù)合物與周期蛋白D結(jié)合阻止pRb不能磷酸化促使未磷酸化的pRbE2F結(jié)合阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期起到抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用2.DNA甲基化與腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感機(jī)制DNA甲基化發(fā)生時(shí)：p16基因的啟動(dòng)子區(qū)域甲基化p16蛋白表達(dá)受到抑制TGFβ生長(zhǎng)抑制信號(hào)通路失去作用腫瘤細(xì)胞異常生長(zhǎng)在丙肝病毒感染的肝細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了丙肝病毒的核心蛋白(coreprotein)可引起p16基因啟動(dòng)子的甲基化，p16表達(dá)水平下降從而促進(jìn)了細(xì)胞的分裂，在丙肝誘導(dǎo)的肝癌中起著重要的作用。3.DNA甲基化與誘導(dǎo)新血管生成機(jī)制新血管的生成是癌癥發(fā)生中重要的步驟，新血

管生成首先需要金屬蛋白酶分解細(xì)胞外基質(zhì)，再通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)來(lái)誘導(dǎo)血管生成組織金屬蛋白酶抑制劑3（TIMP3）抑制金屬蛋白酶的活性與VEFGR2結(jié)合阻止血管生成腫瘤細(xì)胞中TIMP3的下調(diào)有一部分原因是由于啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化引起的4.DNA甲基化與腫瘤細(xì)胞無(wú)限復(fù)制潛能的機(jī)制癌細(xì)胞無(wú)限的復(fù)制潛能主要與端粒酶活性的升高有關(guān)；端粒酶可以利用RNA逆轉(zhuǎn)錄DNA，解決DNA復(fù)制時(shí)末端缺失的問(wèn)題；正常情況下端粒酶只有在受精卵和干細(xì)胞中才有活性，而腫瘤細(xì)胞大多具有高活性的端粒酶；端粒酶的重要組成部分—人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)的活性與端粒酶活性高度相關(guān)。4.DNA甲基化與腫瘤細(xì)胞無(wú)限復(fù)制潛能的機(jī)制DNA甲基化發(fā)生時(shí)：?jiǎn)?dòng)子區(qū)域特異性位置甲基化人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）激活端粒酶活性升高癌細(xì)胞無(wú)限復(fù)制潛能激活既往認(rèn)為hTERT的激活依賴于啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化，是至今唯一發(fā)現(xiàn)的因甲基化而激活的基因。但最近的研究表明，引起hTERT激活的啟動(dòng)子甲基化有位置特異性，即與啟動(dòng)子特定部位的甲基化及相關(guān)區(qū)域整體的非甲基化相關(guān)5.DNA甲基化與腫瘤組織的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是細(xì)胞惡變的重要特征，近年來(lái)這方面的研究進(jìn)展迅速，細(xì)胞骨架的異常調(diào)節(jié)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)．正常情況下，由α-連環(huán)蛋白把β-連環(huán)蛋白和E-cadherin固定到胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白纖維上來(lái)加固細(xì)胞連接E-cadherin表達(dá)下降是通過(guò)啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化來(lái)實(shí)現(xiàn)的氮胞苷(DNA甲基化酶抑制劑)可以上調(diào)E-cadherin的表達(dá)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞E-cadherin普遍表達(dá)下降5.DNA甲基化與腫瘤組織的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制KiSS-1

是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KiSS-1促進(jìn)E-cadherin表達(dá)抑制IV型膠原酶抑制腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)子甲基化所導(dǎo)致的KiSS-1表達(dá)抑制在胃癌、膀胱癌、肝癌的轉(zhuǎn)移中都有重要的作用5.DNA甲基化與腫瘤組織的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制抑癌基因LZTS1在一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，抑癌基因LZTS1的啟動(dòng)子甲基化所導(dǎo)致的表達(dá)下降與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)．LZTS1啟動(dòng)子區(qū)甲基化引起的表達(dá)下降在前列腺癌、非小細(xì)胞型肺癌、胃癌、乳腺癌中都與預(yù)后不良相關(guān)5.劫DN消A甲堡基化皮與腫凡瘤組織莖的浸居潤(rùn)和止轉(zhuǎn)移機(jī)制DF恭NA藝5是一門個(gè)新畫發(fā)現(xiàn)壟的乳冤腺癌渴相關(guān)升基因DF納NA擺5甲基須化后昌，其表循達(dá)抑原制正常膏情況餐下可精以促進(jìn)享細(xì)胞訊淍亡導(dǎo)致應(yīng)腫瘤握細(xì)胞轉(zhuǎn)集移幾開率增絹大6.督DN誕A甲拘基化愿與腫勸瘤細(xì)統(tǒng)胞持續(xù)駐的增旨殖信躺號(hào)的機(jī)丟制大部乘分的吊癌細(xì)爆胞不賢需要痛外界騰的生草長(zhǎng)刺撐激因關(guān)子的笛作用輸就可夢(mèng)以完拔成增扯殖，剩原因壘是細(xì)挖胞內(nèi)準(zhǔn)的信號(hào)廚轉(zhuǎn)導(dǎo)候通路發(fā)瞇生了禾變化，導(dǎo)濫致促澇增殖警因子跨作用僑的增掉強(qiáng)。SF部RP弊s基因催家族末編碼堪的蛋遷白抑制眾Wn臥t嫩通路6.遣DN嫩A甲哨基化攪與腫摘瘤細(xì)甜胞持續(xù)砌的增垮殖信寄號(hào)的機(jī)琴制DN怎A甲古基化速發(fā)生棟時(shí)：SF旬RP穴s耗的啟衫動(dòng)子區(qū)域撞的高授甲基她化SF放RP耳s表達(dá)抑制刺激細(xì)胞述分裂促進(jìn)Wn昨t石通路故的過(guò)度末激活因而型細(xì)胞墻在不色需要符外界暑生長(zhǎng)絕刺激雕因子的作咸用下貪就可唯以不正斷增連殖7.撇mi亞cr篩oR堵NA伶的高炕甲基史化與慶癌癥mi墨cr賤oR據(jù)NAmi乓cr盟oR候NA饒(籮mi始RN息A)仇是摘細(xì)胞亡內(nèi)一及種重泳要的便非編乒碼R桐NA陵，其多功能裙主要驚是通改過(guò)與榨mR店NA進(jìn)的鉛3'林UT瘡R儉序列凱互補(bǔ)夏結(jié)合駐而抑制金mR期NA宴的捐翻譯。mi哪RN仙A街在調(diào)節(jié)門細(xì)胞野內(nèi)的序蛋白娛質(zhì)表相達(dá)水革平過(guò)程要中發(fā)芳揮重浩要的孩作用7.勵(lì)mi答cr嚼oR勝NA亡的高株甲基孔化與伙癌癥已發(fā)匙現(xiàn)多暈種m快iR窮NA港在元腫瘤訴細(xì)胞雁中因等啟動(dòng)產(chǎn)子區(qū)高甲隆基化而導(dǎo)致輸轉(zhuǎn)錄奏抑制。這些膠mi侍RN囑A多的靶滅基因相中包秀含一燒些促芹分裂辛增殖禁的癌廉基因。mi疼RN乒A真表達(dá)怠下降使這刷些癌基亂因編翼碼的驢蛋白林質(zhì)表路達(dá)升傭高，從訊而加速弓腫瘤也的發(fā)妹生發(fā)禿展。7.密mi汽cr填oR滴NA越的高閘甲基雞化與產(chǎn)癌癥在結(jié)腸載直腸服癌細(xì)胞確系H風(fēng)CT綠-1陰16轟中：mi英R-技12歡4a衰的墾啟動(dòng)緊子區(qū)異擔(dān)常高蜜甲基千化mi鼓R-嫁12金4a表達(dá)桂減少導(dǎo)致枝其靶薄基因CD狗K6隨過(guò)息表達(dá)促進(jìn)腫瘤狠發(fā)生7.禿mi畜cr船oR垂NA進(jìn)的高攜甲基窯化與裹癌癥在急性割髓樣貼淋巴撫瘤中：mi叫R-宏19綠3a絹的啟注動(dòng)子區(qū)異姨常高路甲基很化mi蝕R-豪19旨3a表達(dá)譯減少其靶蠢基因院c-影ki嚷t過(guò)表斥達(dá)促進(jìn)腫瘤盯發(fā)生7.掉mi鎖cr青oR斷NA顧的高脆甲基屋化與六癌癥乳腺校癌中，mi態(tài)R-根35躬5可以艱抑制儀乳腺狗癌細(xì)灶胞的憑轉(zhuǎn)移懷，因院為m厲iR尸-3巴55本可過(guò)以抑碼制S犯OX槍4郵基因劑表達(dá)社引起槍的細(xì)別胞外瞧基質(zhì)佛的酶乓解。mi孩R-甩12湯9-妨2是另鑄一個(gè)貓和S昆OX剃4簡(jiǎn)表達(dá)蓄沉默旱有關(guān)賓的m傲iR陳NA屋，在結(jié)腸皇直腸陳癌和胃癌中都本發(fā)現(xiàn)壁了m名iR扎-1日29勇-2喪的棵啟動(dòng)怒子區(qū)口域高費(fèi)甲基兄化現(xiàn)嬌象。DN鉗A盯去(鉤低執(zhí))寧甲基切化與螞癌癥與癌滔癥發(fā)察生過(guò)份程中草DN半A蔑的甲來(lái)基化治不同目，DN醫(yī)A的晃去甲掘基化包括樣：1.特定朋基因錘的甲言基化趕水平迫降低2.基因踢組范圣圍整徐體D編NA租甲艷基化擋的降鐘低2.務(wù)1獲影響賀染色遵體穩(wěn)仿定性屠和基袖因組嗽完整任性2.繁2耀影響方重復(fù)族序列位的表癥達(dá)DN按A臂甲基滔化與盟癌癥芬的診雪斷表觀張遺傳生學(xué)的旁改變爛是細(xì)滴胞癌滲變的你重要把特征芝之一勾，因隸此，細(xì)胞循DN砌A咬甲基字化的扔變化可以潮作為癌癥題早期診斷度的重打要依通據(jù)細(xì)胞跡DN婆A甲擦基化鏟水平樸的檢測(cè):甲基拖化特拌異的PC復(fù)R赤技術(shù)(丹me殺th惱yl釘at名io脊n-微sp恩ec收if諸ic甜P盛CR隔，M輪SP裳)由于綠MS島P敏的高敏潤(rùn)感性，對(duì)柿于癌鎖癥的陰早期翁診斷反鑒別菜非常歐有利DN苦A塵甲基回化與棋癌癥陣的診杰斷DN巧A零甲基諒化與甘癌癥聚的診柳斷的優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定咽性好；有組綁織特解異性；易于學(xué)檢測(cè)；且其盛異常饒程度筒常與熟癌癥摩的進(jìn)亞展相鉛關(guān)DN逗A芒甲基愁化與哄癌癥敢的診看斷在許垃多癌索癥中犯都已耐經(jīng)發(fā)等現(xiàn)了癌癥電相關(guān)?；蚧昙谆夯匠氐母牧糇儯喝缤庵馨W血細(xì)宰胞的瞞DN盜A隔低甲嗽基化當(dāng)與膀胱災(zāi)癌的發(fā)截生密痰切相列關(guān)CD畜H1包3、叮MY絡(luò)OD偽1、兔MG歌MT盟、P悅16滑IN咱K4便b盟和R贏AS脾SF濫1A崗基歌因的坐甲基凡化水聽平在嚴(yán)常見(jiàn)寒的膀胱毯癌、回直腸圓癌、郊肺癌房誠(chéng)、肝何癌等細(xì)繁胞中己都表抗現(xiàn)出尼了明皂顯的卡改變?cè)诜切〖兗?xì)胞勁肺癌中，騎TF事PI猛-2誘基軋因的翅甲基兆化通扇常意株味著侍較差什的預(yù)蜂后DN貴A蘿甲基釋化與疲癌癥從治療與基忌因的否突變缸不同勁，表置觀遺鋤傳學(xué)翠的改變大館都是可逆盜的，因已此，造利用迎藥物器來(lái)改垃變細(xì)胞抽的表敢觀遺歪傳學(xué)里狀態(tài)抬可能爭(zhēng)是治柴療癌西癥的一維條新亂途徑DN撒A蛙甲基脖化與酸癌癥悉治療目前途的甲灰基化泰酶抑釀制劑料主要返有ze墊bu每la靜ri牛ne和5-杏az斧a-罪2-叮de浴ox而yc堪yt唐id儲(chǔ)in路e(迷5誕-A裳DC稠)：5-爭(zhēng)AD腔C在試護(hù)驗(yàn)中桿顯示顛了對(duì)骨髓堡增生施癥、保白血未病和廉實(shí)體錦腫瘤都有乎明顯慌的療摘效Ze礙bu脆l(xiāng)a塔ri消ne是一缸種很介有希是望的扇口服浮DN海MT糟抑懶制劑芒，在小鼠怪的腸催癌模型變中能快夠明瓜顯減極少息既肉的很數(shù)量DN胖A炮甲基秘化與渠癌癥引治療基化枕抑制炸劑如5-股fl尤uo襯ro師de夸ox副yc稠yt嬸id蝦in鉤e(適F領(lǐng)dC部yd執(zhí))，N4陡-NP雨EO巖CD傅A(chǔ)C，RG難10答8和ep歌ig朝al賄lo幫ca咳te允ch蘭in瘋-話3-棉ga惰ll樸at灶e(攻EG肥CG底