地西他濱治療的探討

地西他濱治療MDS/AML的探討目前一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

療效不夠理想

價格偏高

骨髓抑制嚴重后續(xù)治療，復(fù)發(fā)問題劑量如何優(yōu)化達珂機制不明

。。。。。。達珂的困惑！差異化優(yōu)勢

特殊作用經(jīng)驗，預(yù)防更大的探索空間

。。。。。。目前二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點達珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢MDS要點回顧達珂推廣優(yōu)勢達珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！達珂治療白血病的方向AML治療--unmet達珂治療AML的方向目前三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點骨髓增生異常綜合征(MyelodysplasticSyndrome,MDS)MDS:源于造血干細胞水平損傷的克隆性疾病。疾病特征：骨髓無效造血、外周血中血細胞數(shù)量減少以及功能異常。約有50%MDS患者存在因干細胞損傷導(dǎo)致的染色體結(jié)構(gòu)異常。30%的患者會最終進展為AML（急性髓細胞性白血?。┌l(fā)病率：MDSAMLMMNHL發(fā)病率5/10萬>70y

22-45/10萬2.8/10萬3.2~4.7/10萬9.3/10萬亞太地區(qū)占有全球50%以上MDS人口！目前四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

MDS常見細胞遺傳學(xué)異常細胞遺傳學(xué)異常較常見

(>50%),有助于MDS指導(dǎo)治療和預(yù)后DüsseldorfRegistry:1080例MDS患者染色體異常的發(fā)生率goodintermediatepoor目前五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點MDS如何診斷？血細胞減少，疑似MDS?*EPO：促紅細胞生成素，機體組織含氧量低時腎臟中產(chǎn)生的一種蛋白，可以刺激骨髓中紅細胞的產(chǎn)生。初始評估檢查：·病史和體格檢查

·全血細胞計數(shù),網(wǎng)織

紅細胞計數(shù)·外周血涂片檢查EPO*（RBC輸注前）紅細胞葉酸和B12·血清鐵蛋白±鐵，總鐵結(jié)合力（TIBC）

·骨髓穿刺:涂片+活檢+細胞遺傳學(xué)檢查·輸血史詳細記錄

可選擇檢查：HSCT候選者，須行HLA配型提示PLT支持治療，須行HLA配型HLA-DR15配型臨床需要可行HIV檢測評價CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFRβ基因重組

對伴有PLT增多的患者行JAK2突變的分子檢測

應(yīng)用流式細胞術(shù)評價是否存在PNH克隆或大顆粒淋巴細胞(LGL)疾病

對家族性血細胞減少患者附加遺傳學(xué)檢查根據(jù)形態(tài)學(xué)和臨床診斷標準確診MDS目前六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點法、美、英MDS分型系統(tǒng)FAB1982世界衛(wèi)生組織MDS分型系統(tǒng)WHO2001和2008國際預(yù)后評分系統(tǒng)IPSS1997世界衛(wèi)生組織預(yù)后評分系統(tǒng)WPSS2005MDACC預(yù)后評分模型2008MDS疾病分型目前七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點FAB分型MDS亞型外周血細胞中原始細胞%骨髓中原始細胞%環(huán)形鐵粒幼細胞外周血中單核細胞骨髓中Auer小體MDS診斷%中位生存時間年難治性貧血(RA)<1%<5%<15%—無10-40%4難治性貧血伴*環(huán)鐵粒幼細胞增多(RARS)<1%<5%>15%—無10-35%4.5難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)<5%5-20%——無25-30%2難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-t)>5%21-29%——有/無10-30%6月慢性粒-單核細胞白血病(CMML)<5%<20%—>1×109/L無10-20%3*環(huán)狀鐵粒幼細胞(含有大量鐵沉著物的有核紅細胞前體，在染色的細胞片上顯示為核周圍分布的環(huán)形)應(yīng)含鐵?！?0個，繞核周1/3，其百分率為占有核紅細胞中百分率。目前八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點亞型外周血骨髓難治性貧血伴單系異常

(RCUD)*單系或雙系血細胞減少1個細胞系中≥10%的細胞發(fā)育不良；原始細胞<5%難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多(RARS)貧血；無原始細胞環(huán)形鐵粒幼細胞/紅系前體細胞≥15%僅紅系發(fā)育不良；原始細胞<5%難治性貧血伴多系異常（RCMD）血細胞減少，單核細胞<1x109/L2個以上髓細胞系≥10%的細胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細胞±15%；原始細胞<5%難治性貧血伴原始細胞增多-1(RAEB-1)血細胞減少；原始細胞≤2-4%；單核細胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細胞5%-9%；無Auer小體難治性貧血伴原始細胞增多-2(RAEB-2)血細胞減少；原始細胞5-19%；單核細胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細胞10%-19%；Auer小體（±）骨髓增生異常綜合癥，未分類（MDS-U）血細胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細胞遺傳學(xué)特征，原始細胞<5%#MDS伴單純del(5q)貧血；血小板正?；蛏呒t系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細胞<5%WHO2008MDS分型*該亞型包括難治性貧血（RA），難治性中性粒細胞減少（RN）和難治性血小板減少（RT）。RN和RT之前歸類于MDS未分類中。#del(5q)綜合癥，包括單獨的染色體5q31-33缺失和骨髓原始細胞低于５％的患者，常伴發(fā)血小板增多，這種疾病通常預(yù)后相對較好，而且對雷那度胺治療的反應(yīng)好。目前九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點骨髓異常增生綜合癥/骨髓增生性腫瘤（MDS/MPN）WHO分類

伴有骨髓發(fā)育不良相關(guān)改變的AML

WHO分類

繼發(fā)于MDS或MDS/MPN之后的AML伴有MDS相關(guān)細胞遺傳學(xué)異常的AML伴有多系發(fā)育不良的AML亞型外周血骨髓慢性粒單核細胞型白血病-1(CMML-1)單核細胞>1x109/L，原始細胞<5%≥1種造血細胞系發(fā)育不良，原始細胞<10%CMML-2單核細胞>1x109/L，原始細胞5-19%或有Auer小體≥1種造血細胞系發(fā)育不良，原始細胞10-19%或有Auer小體非典型慢性髓細胞白血?。–ML），Bcr-Abl1陰性WBC13x109/L，中性粒細胞前體>10%，原始細胞<20%細胞過多，原始細胞<20%兒童粒單核細胞型白血病(JMML)單核細胞>1x109/L，原始細胞<20%l單核細胞>1x109/L，原始細胞<20%lMDS/MPN，未分類（重疊綜合癥）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征目前十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

國際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS危險度評分危險度分組評分進展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時間,年中位生存時間，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高?！?.545%0.20.4預(yù)后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色體核型*良好中間不良——血細胞減少#0~1系2~3系———注:*預(yù)后良好核型:正常核型,-Y,5q-，

20q-;*預(yù)后不良核型:復(fù)雜核型異常(≥3種異常),7號染色體異常;*預(yù)后中間核型:除上述2類以外的其他核型異常#血細胞減少：中性粒細胞計數(shù)<1,800/mcL，血小板<100,000/mcL，血紅蛋白<10g/dL一項覆蓋北京及上海13家top醫(yī)院的調(diào)研顯示：～50％的MDS為Int-2及高危目前十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點以WHO分型為基礎(chǔ)的預(yù)后積分系統(tǒng)---世界衛(wèi)生組織分型系統(tǒng)（WPSS系統(tǒng)）

預(yù)后變量標準積分WHO分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEBⅠ2.0RAEBⅡ3.0染色體核型好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]0中度（其余異常）1.0差[復(fù)雜（3個異常）或7號染色體異常]2.0RBC輸血無0依賴*1.0*RBC輸血依賴：超過4個月每8周至少RBC輸注一次。輸血非依賴：至少8周不需要進行輸血WPSS分類WPSS評分

中位生存期(月)極低危0138低危163中危244高危3-419極高危

5-68WPSS積分對生存期的影響目前十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點方案選擇可采取針對不同目的的個體化治療計劃對IPSS中低危和中危-1，提高生活質(zhì)量，血液學(xué)的改善和延長生存仍然是重點。中危-2和高危，進展為急性白血病或者因疾病進展而死亡的風(fēng)險很高，治療目標包括疾病自然病程的改變，細胞遺傳學(xué)的緩解和生活質(zhì)量的提高。MDS治療策略（NCCN2011)目前十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點支持治療：

輸血，抗生素，生長因子等（40%MDS是輸血依賴）低強度治療

低甲基化治療---地西他濱，阿扎胞苷：根除病態(tài)造血克隆并恢復(fù)正常造血；

免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs）—沙利度胺，雷那度胺：刺激正常殘存造血干/祖細胞和(或)改善病態(tài)造血克隆的造血效率；

免疫抑制劑治療—抗胸腺細胞球蛋白（ATG），環(huán)孢素

組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，替匹法尼,氯法拉濱,高三尖杉酯堿，伊馬替尼等。高強度治療：

干細胞移植

：有治愈MDS的可能，但老齡和供者限制以及HSCT伴隨的風(fēng)險使大多數(shù)患者不適于這項治療。達珂移植前橋接，移植復(fù)發(fā)后應(yīng)用?；熕幬?/p>

：但對老年患者不能耐受，易復(fù)發(fā)

國內(nèi)化療現(xiàn)狀：如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)化療方案（CAG,HAG),有效患者維持1年左右，無后續(xù)治療。小劑量Mel,2mgQd,針對老年人。AML樣化療如蒽環(huán)類，去甲柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷，拓撲替康等，針對50歲以下。

MDS治療選擇目前十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點達珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢MDS要點回顧達珂推廣優(yōu)勢達珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！達珂治療白血病的方向AML治療--unmet達珂治療AML的方向目前十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點改變疾病進程，延緩轉(zhuǎn)白——療效與生存優(yōu)勢擺脫輸血依賴細胞遺傳學(xué)緩解

目前十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱可延緩轉(zhuǎn)白進程！

2-sidedLog-rankp=0.010DACOGEN?:11.1months(95%CI:8.6-13.4)BSC6.2months(95%CI:3.5-8.7)D-0007高?；颊哌M展為AML或死亡的時間目前十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱5天方案治療MDS地西他濱5天方案(20mg/m2IV1hx5dq4weeks)臨床試驗KantarjianII期ADOPTII期DIVA，韓國病例數(shù)，例9399101療程數(shù)，程5+(1-18)5(1-17)5(1-18+)ORRCRmCRPRHI81%39%-51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%按IPSS評分亞組ORR比率，例（%）中危-110(71%)26(50%)26(50.0%)中危-219(70%)14(61%)29(60.5%)高危8(62%)10(43%)OS中位，20m中位，19.4m1-年OS，74.8%中位達到AML的時間30月----目前十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱vs強化療的生存優(yōu)勢

—MDACC回顧性研究

—

標準地西他濱強化療P值CR43%46%6周死亡率3%13%P=0.0063月死亡率7%23%P=0.001中位生存時間22個月12個月P＜0.0012年生存率所有患者47%24%/21%＜60歲63%32%/28%＞60歲40%20%/17%CR率沒有顯著性差異6周和3個月死亡率都有顯著性差異中位生存期有顯著性差異（各患者群，各年齡段）Kantarjian,Cancer.2007Mar15;109(6):1133-7目前十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點患者：385例，于1992.7-2010.3就診Asan醫(yī)院，診斷為MDS治療方案分組：支持治療*(SC,n=278)去甲基化治療#(HMT,n=92)高強度化療(IC,n=15)*SC包括低劑量阿糖胞苷和免疫抑制治療.#Decitabine(5天IV方案),Azacitidine(7天方案)去甲基化藥物vs強化療vs支持治療生存優(yōu)勢—韓國回顧性研究ParkYHetal.willbepresentedatASH2010目前二十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點總數(shù)

(n=83)Decitabine(n=28)Azacitidine(n=55)中位MDS持續(xù),月1.5(0-186.4)1.0(0.1-69.6)2.6(0-186.4)中位療程數(shù)4.1(1-20)4(1-12)5(1-20)緩解率CR/PR/mCRNR16(19.3%)67(80.7%)11(39.3%)17(60.7%)5(9.1%)50(90.9%)血液學(xué)緩解HINoHI33(39.8%)50(60.2%)15(53.6%)13(46.4%)18(32.7%)37(67.3%)總緩解率CR/PR/mCR/HI

NR39(47.0%)44(53.0%)19(67.9%)9(32.1%)20(36.4%)35(63.6%)中位達緩解療程數(shù)2(1-15)2(1-4)3(1-15)去甲基化藥物vs強化療vs支持治療韓國回顧性研究—療效及生存優(yōu)勢ParkYHetal.willbepresentedatASH2010HMTICSC中位OS(月）62.516.721中位PFS(月）37.713.817.8目前二十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點去甲基化藥物vs強化療vs支持治療

韓國回顧性研究—time-updatedCoxmodel

去甲基化藥物治療MDS高危（中危-2及高危）患者有顯著生存獲益（OS和PFS)。OS,HR(95%CI)P-valuePFS,HR(95%CI)P-value總數(shù)SCHMTIC1.0001.029(0.670–1.582)1.470(0.668–3.234)0.6580.8950.3391.0000.539(0.362–0.803)0.904(0.433–1.887)0.0070.0020.789IPSSLow/INT-1

SCHMT

IC1.0001.570(0.906–2.720)3.512(0.459–28.860)0.1880.1080.2261.0000.880(0.522–1.486)1.452(0.192–10.969)0.8270.6330.718IPSSINT-2/High

SCHMT

IC1.0000.289(0.087–0.961)1.140(0.244–5.336)0.0570.0430.8681.0000.154(0.062–0.377)0.611(0.173–2.159)<0.001<0.0010.445ParkYHetal.willbepresentedatASH2010目前二十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點改變疾病進程，延緩轉(zhuǎn)白——療效與生存優(yōu)勢擺脫輸血依賴細胞遺傳學(xué)緩解

目前二十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點MalcovatiLetal.JCO2005;23:7594MDS輸血依賴的困惑！RA/RARS非輸血依賴患者RA/RARS輸血依賴患者04080生存時間1201600.00.20.40.60.81.0CumulativeproportionsurvivingRA,refractoryanemia;RARS,refractoryanemiawithringedsideroblastsRAandRARSclassifiedaccordingtoWHOcriteria地西他濱改善輸血依賴輸血的問題？過多會并發(fā)鐵負荷過高？血供是否足夠？。。。如何解決？鐵螯合劑：如果接受>20-30次紅細胞輸注，考慮每天予鐵螯合劑去鐵胺皮下注射或地拉羅司（deferasirox）口服以降低鐵負荷。

優(yōu)點：改善鐵負荷過高對臟器的損害，可解除高鐵對造血的抑制，可能減低患者無白血病生存；缺點：價格昂貴，劑量太高可能會導(dǎo)嚴重的副作用，如聽力和視力問題。地西他濱?。。?0%MDS是輸血依賴?。┲委煬F(xiàn)狀？目前二十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點MDACCII:46%患者HB水平提高了1g/dl或者達到非輸血依賴！60%患者達到血小板緩解！地西他濱治療后減少輸血依賴，改善QoL*至少56天未接受輸血才定為不依賴輸血地西他濱改善輸血依賴D0007:100%緩解的患者都達到紅細胞或者血小板非輸血依賴！ADOPT研究:

33%（22例）患者達到RBC非輸血依賴！40%（6例）達到血小板非輸血依賴！目前二十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱治療低危/IPSS-1MDS---擺脫輸血依賴A組：DAC20mg/m2x3d，qd,SC,4ws/1cycles;B組：DAC20mg/m2x3，qw,SC,4ws/1cycles;緩解率方案A(每天)n=32(%)方案B(每周)n=22(%)ORR7(22)2(9)CR3(9)0PR2(6)1(5)mCR01(5)HI2(6)0出現(xiàn)緩解中位時間,天93[1–365]85[1–337]擺脫輸血依賴方案A(每天)(%)方案B(每周)(%)擺脫RBC輸注依賴20(63%)15(68%)擺脫PLT輸注依賴22(69%)18(82%)擺脫RBC/PLT輸注依賴20(63%)13(59%)Garcia-Manero.Blood114:abst119,2009目前二十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點改變疾病進程，延緩轉(zhuǎn)白——療效與生存優(yōu)勢擺脫輸血依賴細胞遺傳學(xué)緩解

目前二十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點按照IWG標準的緩解按細胞遺傳學(xué)標準的緩解CRPR無CR(n=21)1461PR(n=0)m

CR(n=11)416m

CR和HI(n=9)216HI(n=8)233SD/PD(n=18)2115總數(shù)

(n=69)24123118個月OS87%54%37%14

KantarjianII期DAC5天方案：52%

(36例）出現(xiàn)細胞遺傳學(xué)緩解，35%（24例）出現(xiàn)完全細胞遺傳學(xué)緩解D0007III期DAC3天方案

：38%患者出現(xiàn)細胞遺傳學(xué)緩解細胞遺傳學(xué)緩解與臨床獲益CG緩解與療效？觀察到DAC療效通常和CG緩解并存，表明表觀遺傳學(xué)藥效會最

終引起MDS克隆消失，改變疾病進程；但是，一些獲得HI的受試者并未出現(xiàn)CG緩解，這可能是由于更為惡性克隆的異質(zhì)性和克隆消除，或者這種區(qū)別本身也是DAC發(fā)揮藥效過程中的一部分。目前二十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點高危CG異常MDS/AML明顯獲益!地西他濱治療伴CG異常MDS/AML臨床試驗DAC治療5、7號染色體異常的高危MDS/AMLCancer

2009;115:5746–51，Blumetal.PNAS,2010,II期去甲基化（DAC,5-AZA)大劑量化療（Ara-C等）病例數(shù)8115153緩解率CR41%CR35%CR47%CG復(fù)雜核型CR50%7q-CR82%中位OS9ms5ms12.8msP值：0.019目前二十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點達珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢MDS要點回顧達珂推廣優(yōu)勢達珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！達珂治療白血病的方向AML治療--unmet達珂治療AML的方向目前三十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

地西他濱治療初治MDSvs復(fù)治MDS

——DAC0-0073天與DACO-0205天方案回顧性研究

2010ASH,PublicationNumber:2936(PosterBoardII-816),EliasJabbour,MD,M.D.AndersonCancerCenter,DACO-007Study(N=89)DACO-020Study(N=99)PT*(n=27)NPT*(n=72)ChiSquarePT(n=)NPT(n=)ChiSquareORR,%(CR+PR)11.1(n=3)19.3(n=12)NS25.9(n=7)36.1(n=26)NSORI,%(CR+PR+HI)22.2(n=6)32.3(n=20)NS44.4(n=12)54.2(n=39)NSMedianOS,days(95%CI)334(183-583)462(319-513)NS548(184-802)582(447-760)NS*PT：既往治療(n=54)

NPT:無既往治療(n=134)地西他濱一線治療

MDS可獲得更佳療效！對既往接受過化療MDS患者給予地西他濱治療也可取得療效！目前三十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點DAC治療療程數(shù)對療效的影響

—MDACC2Kantarjianetal.Cancer2006;106:1794,3KantarjianH,etal.Blood,2007;110:42a-43aAbstract115,4Steensmaetal.ASH2007(Abstract1450),Issa,ASH2008CompleteResponseMedianSurvival3個療程后32%（33例）達到CR，6個療程后41.5%（42例）的患者達到CR;

提示最佳療效一般要3個療程后才可獲得,CR也可能之后出現(xiàn)(甚至9個療程)；緩解患者應(yīng)持續(xù)治療直至最大緩解;3個療程后進行療效評價，達到mCR的患者繼續(xù)治療獲得CR的可能（P=0.02）

足量，足程！目前三十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

地西他濱治療MDS何時DD/DR?

——達最佳緩解后DAC減量不影響療效

2010ASHPublicationNumber:1858(PosterBoardI-838),A.MeganCornelison,MSPA方案及療效（N=124例）比率年齡，歲65(37–90)化療方案，例DAC10mg/m2IVdailyx10ds20mg/m2SCdailyx5ds20mg/m2IVdailyx5ds171493緩解率，例（%）CRmCR臨床獲益7654(44%)5(4%)17(14%)中位TFS*，月中位OS，月1320DD或DR比率DD*

或DR*,例（%）DD

和DR65(53%)25中位DD發(fā)生，療程中位DR發(fā)生，療程27（2-24）中位DD,

療程數(shù)中位DR,療程數(shù)4（1-22)6（1-18）DD/DR原因骨髓抑制感染48(74%)10(15%)*TFS:Transformationfreesurvival無轉(zhuǎn)化生存DD:dosedelay，beyond5weeksbetweencyclesDR：dose

reduction，atleast25%回顧性分析II期臨床試驗124例MDS患者：DAC作為一線治療目前三十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

地西他濱治療MDS何時DD/DR?

——達最佳緩解后DAC減量不影響療效

DAC治療MDS取得最佳緩解（尤其CR)后再減量或延遲給藥不會影響療效和生存！提示:取得最緩解前維持地西他濱給藥間隔和劑量很關(guān)鍵！

取得最佳緩解后可考慮地西他濱減量的維持治療！2010ASHPublicationNumber:1858(PosterBoardI-838),A.MeganCornelison,MSPA參數(shù)最佳緩解后DD/DR最佳緩解前DD/DRP值例數(shù)（%）35(54%)(包括CR27例）46%中位緩解持續(xù)時間，月未達到18ms0.5中位2年OS，月30ms22ms0.15中位TFS，月27ms18ms0.12DAC治療取得最佳緩解前或緩解后給予DD/DR差異：

足量，足程！目前三十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點DAC治療出現(xiàn)緩解的患者，建議用DAC可耐受劑量進行維持治療

ISSa教授認為DAC標準4周方案維持治療可耐受，無藥物累積毒性，可開始可予DAC6周維持，以后可8周維持！MDACC目前最長治療維持可超過4年！MDS不能完全治愈；所有緩解者可能會在5-6年后復(fù)發(fā)，即使DAC治療后緩解2年以上者；復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差(中位生存期4個月)復(fù)發(fā)后治療：如果在非維持階段復(fù)發(fā)，可使用原方案換用另一種低甲基化藥物如果可能，嘗試誘導(dǎo)化療和干細胞移植其它藥物–氯伐拉濱,低劑量阿糖胞苷等后續(xù)治療目前三十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點DAC不良反應(yīng)管理骨髓抑制為常見AE，前2-3療程約25-50%患者出現(xiàn)ANC減少性發(fā)熱；

回顧性研究提示對比強化療，DAC6周和3個月死亡率都有顯著性降低。耐心等待恢復(fù)！原始細胞和PLT的中位達緩解時間為1-2個療程；粒系和紅系的中位達緩解時間3-4個療程.骨髓抑制隨疾病緩解會減輕。

建議前3程不需調(diào)整DAC劑量，3程后骨髓抑制明顯者,DAC可減低25%！預(yù)防藥物療程

感染前兆(%)

死亡(%)無預(yù)防20245(22%)

*12(5.9%)

#細菌和真菌預(yù)防17138(18%)

*1(0.6%)

#細菌預(yù)防20631(15%)6(2.9%)真菌預(yù)防40

(0%)0(0%)建議在前2-3個療程使用抗生素預(yù)防。發(fā)熱事件MDACC經(jīng)驗韓國經(jīng)驗?zāi)壳叭揬總數(shù)五十七頁\編于二十一點達珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢MDS要點回顧達珂推廣優(yōu)勢達珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！達珂治療白血病的方向AML治療--unmet達珂治療AML的方向目前三十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點AML治療(unmet)白血病是由細胞增殖和分化成熟失衡引起的一種常見的造血系統(tǒng)惡性疾病,占腫瘤發(fā)病率第6位；世界范圍罹患急性白血病每年將近4/100000人,急性白血病發(fā)病急、發(fā)展快、病死率高。急性髓性白血病(AML)占新診斷急性白血病的70%。

AML是以克隆性髓細胞前體發(fā)生異常突變和增殖為特征的疾病，如果不治療往往在幾周到幾月之間發(fā)生骨髓衰竭或者死亡。AML診斷時的中位年齡67歲。近30年來AML的治療取得了長足的進步,但難治、復(fù)發(fā)、老年AML仍是當前臨床治療的難點。近年來研究發(fā)現(xiàn),DNA甲基化是人類白血病中普遍存在的現(xiàn)象,與其發(fā)病密切相關(guān)。

---unmet？---DAC的可能性！目前三十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點復(fù)發(fā)難治性AML治療現(xiàn)狀成人AML治療水平：CR率，低危80-90%，高危40-60%5年P(guān)FS,低危50-70%，高危10-20%誘導(dǎo)期死亡率10-20%，隨年齡增長CR患者復(fù)發(fā)率50-80%初治難治率10-20%難治復(fù)發(fā)者OS率<10%難治復(fù)發(fā)AML挽救治療：目前無統(tǒng)一治療方案，療效不理想。常用SD或HDAra-C聯(lián)合蒽環(huán)類，或加入VP-16,Fludarabine,2-CDA,L-asp等CR率25-70%PFS一般<=6個月目前三十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點在美國大部分新確診為AML的患者年齡≥60歲，老年患者的預(yù)后很差，5年存活率僅為5%~10%；老年患者可能同時患有其它疾病，體能狀態(tài)較差或器官功能下降，都可能降低接受抗白血病治療的能力；

老年患者在AML之前常先出現(xiàn)MDS和預(yù)后不良的核型如5q-或7q-更常見。許多老年AML患者只接受支持療法或者低劑量化療。其中64%的年齡超過65歲的AML患者未接受治療，他們的中位生存期只有1.7個月。Tilly等人對87例老年AML患者進行隨機低劑量阿糖胞苷或高強度化療研究。接受低劑量阿糖胞苷的受試者CR率為20%，早期死亡率10%。兩個治療組的OS沒有顯著性差異，低劑量阿糖胞苷組的中位OS為8.8個月。該患者人群迫切需要一種高效低毒的治療方案。老年AML治療現(xiàn)狀目前四十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點達珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢MDS要點回顧達珂推廣優(yōu)勢達珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！達珂治療白血病的方向AML治療--unmet達珂治療AML的方向目前四十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱臨床探索——治療老年AMLDAC5天方案(20mg/m2IV1hx5dq4weeks)DAC10天方案(20mg/m2x10ds,qd,IV1h,q4ws)臨床試驗Cashen.Blood112:abst560,2008AmandaF

etal,JCO,2010,II期GeorgeAnsstas,

2010ASH,單中心Blum.Blood112:abst2957,2008Blumetal.PNAS,2010,II期病例數(shù),例5555453353緩解率,

%ORR26%CR24%CR24%CR/CRi29%SD/PR49%CR50%ORR64%CR47%中位OS9.6ms7.7ms8.75ms--12.8ms死亡率4周死亡率4%30天死亡率7%30天死亡率13.3%死亡4例30天死亡率2%目前四十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱臨床探索——治療復(fù)發(fā)難治AML地西他濱治療復(fù)發(fā)難治AML臨床試驗Willemze,Leukemia,1993Willemze,Leukemia,1997EllenKRitchie，ASH2009ChristineLPhillips,ASH2010病例數(shù),例22(DAC總劑量250mg/m2,

聯(lián)合伊達比星或安丫啶）63(DAC總劑量250mg/m2,

聯(lián)合伊達比星或安丫啶）79(29例DAC10天方案;

51例DAC5天方案+吉姆單抗奧佐美辛)8（中位年齡4歲,DAC10天方案）緩解率,

%ORR68%ORR39%ORR34%CR16%CRp5%PR13%ORR75%CR/CRp/CRi

38%中位OS----6.8ms--目前四十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

中位療程數(shù)：3（1--25）達到CR中位療程：4.5（48-238d）總體中位OS:7.7ms中位EFS:5.8msCR或CRi中位OS:14ms30天死亡率7%

（低于老年患者接受強化療的治療相關(guān)死亡率)地西他濱5天方案一線治療老年AMLII期研究療效方案：Decitabine20mg/m2/d,×5dAmandaF.Cashenetal,JournalofClinicalOncogy,volume28,number4,Feb12010目前四十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱5天方案用于老年AML單中心回顧性研究2010ASH,PublicationNumber:1063(PosterBoardI-43),GeorgeAnsstas,etal參數(shù)（N=45例）比率,例中位年齡，歲男:女原發(fā)AML:MDS繼發(fā)AMLCG異常差中等不明中位WBC，k71(61-83)27:1824:21271082.8k(0.6-122.2)患者45例，原發(fā)AML或MDS相關(guān)的AML,2005.1.1—2010.1.1；方案：DAC20mg/m2*5日，1小時輸注，1程/4周療效n(%)比率，例（%）中位CR/CRi療程數(shù)4(1-5)CR/CRi13(29%),SD/PR22(49%)PD10(22%)中位CR/CRi持續(xù)時間，天393(184-748)中位OS,月8.75(0.5-59.8)患者特征療效和生存目前四十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

地西他濱5天方案用于老年AML單中心回顧性研究

2010ASH,PublicationNumber:1063(PosterBoardI-43),GeorgeAnsstas,etal,地西他濱5天方案治療老年AML患者療效可，不良反應(yīng)可耐受！AML亞組CR/CRi(13)例原發(fā)AML8MDS繼發(fā)AML5CG差6中等3不明4OS(8.75)月CR/CRi18.9(7.8-37.9)SD/PR

7.3(1.9-59.8)PD

1.9(0.5-12.1)---亞組療效AE比率平均住院，天19.2(0-59)記錄的感染事件，例28侵襲性真菌感染0出血事件，例330-d死亡率(6/45)13.3%60-d死亡率(9/45)20%100-d死亡率(10/45)22.2%AE目前四十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點地西他濱10天方案治療老年AMLII期研究方案：誘導(dǎo):DAC20mg/m2IV/1hrx10ds；維持:DAC20mg/m2IV/1hrx5ds療效中位OS:55wsCR者中位DFS:46ws30天內(nèi)死亡1例（2%），8周內(nèi)受試者死亡15%。目前四十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

地西他濱治療sAML*(繼發(fā)于MDS)的療效

——既往MDS持續(xù)時間的影響？

2010ASH,PublicationNumber:2185(PosterBoardII-65),MichaelLubbert,UniversityHospitalFreiburg,參數(shù)（N=109例）比率中位年齡，歲中位WBC中位LDH不良CGPS>1合并癥指數(shù)>=1中位既往MDS維持，月725.200/μl279U/l31.2%82.6%80.7%8患者：

00331多中心II期臨床試驗中109例初治、繼發(fā)于MDS的sAML；方案：誘導(dǎo)

DAC，超過72hours,1程/6周,超過4程

維持DAC20mg/m2*3日，1小時輸注，1程/4-6周

*sAML:繼發(fā)性AML目前四十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點

地西他濱治療sAML*(繼發(fā)于MDS)的療效

——既往MDS持續(xù)時間的影響

*P值：testforheterogeneityp=0.29,testfortrendp=0.06

#P值：testforheterogeneityp=0.17,testfortrendp=0.16.2010ASH,PublicationNumber:2185(PosterBoardII-65),MichaelLubbert,UniversityHospitalFreiburg,ORR*P值1年OS#P值總數(shù)26/109例

(24%)31%(94例死亡)既往MDS持續(xù)時間，月<33-88-25>=254/25(16%)5/29(17%)7/27(26%)10/28(36%)0.0623%28%26%46%0.16既往MDS持續(xù)時間較長sAML患者的療效和生存獲益：既往MDS持續(xù)時間較長的sAML患者接受地西他濱治療提示更好的預(yù)后和生存！可作為治療的預(yù)后影響因子！目前四十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點Clo+LDAra-C序貫DAC治療老年初治AML研究誘導(dǎo):

Clo20mg/m2IVqdx5ds

+Ara-C20mgSC2次/dx10ds鞏固: Clo20mg/m2IVqdx3ds Ara-C20mgSC2次/dx5ds

DAC20mg/m2IVqdx5ds

目前達CR/CRp患者鞏固治療中位療程：4(0-14)；

15例至少接受6程。交替使用療程:1-2,6-8,12-14療程：3-5,9-11,15-17Faderl.Blood114:abst2058,2009目前五十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點Clo+LDAra-C序貫DAC治療老年初治AML研究Faderl.Blood114:abst2058,2009療效及生存(57例可評估)比率

%（例）CR61%(35)CRp7%(4)ORR細胞遺傳學(xué)二倍體異常FLT3突變（7例）AML種類繼發(fā)MDS非繼發(fā)MDS68%79%57%100%46%82%復(fù)發(fā)（中位隨訪11.6月）16例死亡（死于骨髓抑制相關(guān)的感染）10%（6）中位OS（月）中位達緩解患者OS(月）18.1月(0.8-20.2+)未達到中位CR持續(xù)時間（月）14.1月(1.8-16.4)AE≤2級>2級皮疹64%-惡心61%-轉(zhuǎn)氨酶升高58%14%膽紅素血癥51%5%腹瀉32%-黏膜炎12%-肌酐升高12%-頭痛12%-療效及生存不良反應(yīng)1例65歲患者誘導(dǎo)后短期出現(xiàn)腎衰和肺水腫。骨髓抑制和中性粒細胞減少性發(fā)熱很常見，延長性骨髓抑制少見。目前五十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點Clo+LDAra-C序貫DAC治療老年初治AML研究Faderl.Blood114:abst2058,2009Clo+LDAra-C序貫DAC治療老年初治AML取得高緩解率，毒性可控且死亡率低!

Clo+Ara-C與DAC交替對治療老年AML/高危MDS值得期待!需長期隨訪生存優(yōu)勢！IdaAraC40DAC31-42Clofarabine25-41CLOF+LDAraC49CLOF+AraC/DAC78MDACC治療老年AML/高危MDS的

中位生存期(周)對比：目前五十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十一點2010ASHPublicationNumber:3293(PosterBoardIII-72),William