抗生素PKPD理論入門必讀

應(yīng)用背景來自細菌的挑戰(zhàn)－－耐藥不斷增加！產(chǎn)生原因：

1.發(fā)達國家無效抗生素的使用

2.發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素?用藥指導(dǎo)的意義經(jīng)驗性用藥–臨床針對性更強?

WHOWARNING

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Sept.12,2001目前一頁\總數(shù)四十七頁\編于六點PK/PD的推廣意義更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的作用時間過程；根據(jù)PK/PD原理給藥，提高清除病原菌，改善臨床治療效果；減少細菌耐藥性的產(chǎn)生。目前二頁\總數(shù)四十七頁\編于六點●藥動學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic,PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個重要組成部分?！馪K/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點研究領(lǐng)域之一。藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論目前三頁\總數(shù)四十七頁\編于六點抗菌藥物、人體、和致病菌的關(guān)系抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)(PD)是決定三要素的重要依據(jù)

PK/PD是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進抗菌藥物的合理使用目前四頁\總數(shù)四十七頁\編于六點PK/PD定義pk,即藥物代謝動力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃度與時間的關(guān)系。

.pd即藥物效應(yīng)動力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃度與作用效應(yīng)強度的關(guān)系

目前五頁\總數(shù)四十七頁\編于六點優(yōu)化抗菌治療的重要理論依據(jù)是藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究的成果以血濃度代表臨床療效細菌清除耐藥性感染部位濃度病原菌藥物結(jié)果藥動學(xué)（ADME）藥效學(xué)體外藥效MICPK/PD目前六頁\總數(shù)四十七頁\編于六點抗生素的臨床療效藥物進入體內(nèi)藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)抗菌效果吸收分布代謝排泄MIC/MBC時間/濃度依賴殺菌模式抗生素的后效應(yīng)細菌計數(shù)：細菌清除率臨床療效：臨床癥狀、體征、WBC病死率：目前七頁\總數(shù)四十七頁\編于六點藥代動力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)關(guān)于PK/PD—參數(shù)0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時間(h)MIC時間依賴性%T>MIC濃度依賴性目前八頁\總數(shù)四十七頁\編于六點PK/PD

PK（pharmacokinetics)：

藥物代謝動力學(xué)：

是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。

是機體對藥物的處理過程。

ConcentimePK目前九頁\總數(shù)四十七頁\編于六點PD（pharmacodynamics)

藥物效應(yīng)動力學(xué)：

是研究藥物劑量對藥效的影響，以及藥物對臨床疾病的效果，

研究藥物對機體內(nèi)致病菌的作用。PK/PDConcenEffectPD目前十頁\總數(shù)四十七頁\編于六點PK/PDConcenConcentimeEffecttimeEffectPKPDPK/PD目前十一頁\總數(shù)四十七頁\編于六點如何建立優(yōu)化治療的PK/PD目標(biāo)？1.MoutonJW,etal.Standardizationofpharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminologyforanti-infectivedrugs:anupdate.JAntimicrobChemother2005;55:601-7.2.Asín-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21(5):319-329.3.張波,等.蒙特卡羅模擬在抗生素藥動學(xué)和藥效學(xué)中的應(yīng)用.中國藥學(xué)雜志.2008;43(4):241-244.時間依賴性：殺菌活性與藥物濃度超過細菌MIC時間的長短有關(guān)濃度依賴性：藥物濃度愈高，殺菌作用愈強時間依賴性且抗生素后效應(yīng)(PAE)較長13PK/PD指數(shù)(如,AUC/MIC)療效

2目前十二頁\總數(shù)四十七頁\編于六點

依據(jù)抗菌素抗菌作用與其藥物濃度或時間的相關(guān)性，將抗菌素分為三類濃度依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌藥物抗菌藥物PK/PD分類目前十三頁\總數(shù)四十七頁\編于六點抗菌藥物PK/PD分類目前十四頁\總數(shù)四十七頁\編于六點濃度依賴性抗生素對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PD目前十五頁\總數(shù)四十七頁\編于六點抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時間依賴性抗生素目前十六頁\總數(shù)四十七頁\編于六點藥效動力學(xué)參數(shù)最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活細菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)MIC和MBC參數(shù)的不足;反應(yīng)體外抗菌活性，不能真實反應(yīng)體內(nèi)的時間過程目前十七頁\總數(shù)四十七頁\編于六點血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用目前十八頁\總數(shù)四十七頁\編于六點抗生素后效應(yīng)

(Postantibioticeffect,PAE)指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細菌的生長仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng)。即細菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時間與對照組的差值。反應(yīng)抗菌藥物對細菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistenteffect）目前十九頁\總數(shù)四十七頁\編于六點抗生素后效應(yīng)

(Postantibioticeffect,PAE)對G+菌，所有抗生素都有PAE.對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳氫酶烯類對綠膿桿菌的PAE較長目前二十頁\總數(shù)四十七頁\編于六點抗菌素后白細胞活性增強效應(yīng)

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類常可使PAE延長一倍（對G-菌）目前二十一頁\總數(shù)四十七頁\編于六點防突變濃度（MPC）與耐藥問題Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）目前二十二頁\總數(shù)四十七頁\編于六點耐藥菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn)目前二十三頁\總數(shù)四十七頁\編于六點

既然敏感菌()能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌()所必需的濃度…

那么我們是否能定義一個既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC(防突變濃度)

既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度

能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC?選擇窗?目前二十四頁\總數(shù)四十七頁\編于六點Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria目前二十五頁\總數(shù)四十七頁\編于六點防突變濃度(MPC)18-24h培養(yǎng)(≥3x108UFC/ml)離心濃縮≥1010

CFU/ml0.5μg/ml1μg/ml2μg/ml4μg/ml8μg/ml16μg/ml200μl0.5μg/ml1μg/ml2μg/ml4μg/ml8μg/ml16μg/ml24-48h35-37oMPC目前二十六頁\總數(shù)四十七頁\編于六點藥物的防突變濃度

——selectionindex,SISI:即MPC/MIC，值越大，說明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說明抗菌藥物防突變能力越強。根據(jù)MPC和MSW理論，通過選擇SI值小的藥物、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW,從而減少耐藥菌的產(chǎn)生。目前二十七頁\總數(shù)四十七頁\編于六點

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）目前二十八頁\總數(shù)四十七頁\編于六點依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC濃度依賴性目前二十九頁\總數(shù)四十七頁\編于六點這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC，其超越MIC或MBC的時程。本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至<MIC細菌恢復(fù)生長。T>MIC時間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳氫酶烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長給藥時間間隔，采取1-2次/日的給藥方案-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案目前三十頁\總數(shù)四十七頁\編于六點基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥?？死顾亍R霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案目前三十一頁\總數(shù)四十七頁\編于六點氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPK/PD評價參數(shù)為Cmax/MIC,對常見細菌的期望值應(yīng)在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒目前三十二頁\總數(shù)四十七頁\編于六點氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK/PD評價參數(shù)為AUC0-24/MIC和Cmax/MIC，

AUC0-24/MIC期望值必須>100-125,Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭議較大。FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。目前三十三頁\總數(shù)四十七頁\編于六點%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%目前三十四頁\總數(shù)四十七頁\編于六點CHINET臨床分離細菌的分布

--“陰盛陽衰”革蘭陰性菌分離率70%目前三十五頁\總數(shù)四十七頁\編于六點我國HAP最主要致病菌劉又寧2008年8月至2010年12月中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查目前三十六頁\總數(shù)四十七頁\編于六點致病原分離情況：CURB-65<=2vsCURB-65>2目前三十七頁\總數(shù)四十七頁\編于六點2005-2014Chinet10年數(shù)據(jù)

碳青霉烯耐藥形式嚴(yán)峻肺炎克雷伯耐藥率從2.4%上升到13.4%鮑曼不動對碳青霉烯對碳青霉烯耐藥率從31%上升到66.7%F.P,HU,etc;ResistancetrendsamongclinicalisolatesinChinareportedfromCHINET;surveillanceofbacterialresistance,2005–2014;ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S14目前三十八頁\總數(shù)四十七頁\編于六點HAP銅綠假單胞菌的抗生素耐藥率劉又寧中國14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查目前三十九頁\總數(shù)四十七頁\編于六點HAP鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率劉又寧中國14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查目前四十頁\總數(shù)四十七頁\編于六點2005-2014Chinet10年數(shù)據(jù)

頭孢哌酮/舒巴坦對大腸埃希菌耐藥率下降頭孢哌酮/舒巴坦對大腸埃希菌耐藥率從9%下降到5.4%，2016年為5.1%頭孢噻肟耐藥率從52.2%升高至62.0%,目前四十一頁\總數(shù)四十七頁\編于六點2005-2014Chinet10年數(shù)據(jù)

頭孢哌酮/舒巴坦對肺炎克雷伯菌耐藥率下降頭孢哌酮/舒巴坦對耐藥率從23%下降到16.1%，2016年為21.2%目前四十二頁\總數(shù)四十七頁\編于六點合適的抗菌藥物選擇Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對病原菌敏感）正確的時機、劑量和給藥途徑--確保感染部位達到有效濃度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治療恰當(dāng)）Useoptimaldosing(PDprofiling)（合適的劑量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection（