藥理學-腎上腺素受體激動藥

第十章

腎上腺素受體激動藥河北醫(yī)科大學藥理教研室張國紅

2010-09第一頁，共五十八頁。第一頁，共58頁。第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系及分類第二節(jié)α受體激動藥第三節(jié)α、β受體激動藥第四節(jié)β受體激動藥基本內(nèi)容第二頁，共五十八頁。第二頁，共58頁。第一節(jié)擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系及分類RRRR第三頁，共五十八頁。第三頁，共58頁。一、苯環(huán)上的取代

兒茶酚胺:AD.NA.Isop.DA.多巴酚丁胺非兒茶酚胺：間羥胺,麻黃堿,甲氧明,苯腎上腺素與藥物作用強弱及時間長短有關(guān)第四頁，共五十八頁。第四頁，共58頁。擬腎上腺素藥的化學結(jié)構(gòu)和分類

藥物

受體選擇性

NA

OHOH

OHHH

α1α2AD

OHOH

OHHCH3

αβ

DA

OHOH

HHHDαβ

Isop

OHOH

OHHCH(CH)β1β2間羥胺

OHHOHCH3Hα1α2苯腎上腺素

OHHOHHCH3

α1甲氧明

OCH3OCH3OH

CH3

H

α1多巴酚丁胺

OHOH

HH3

CH3CH2(CH2)2

β1麻黃堿

HHOHCH3

CH3

αβ沙丁胺醇

CH2OHOHOHHC(CH3)

β2

特布他林

OHOHOHH(CH3)3

β2第五頁，共五十八頁。第五頁，共58頁。二、氨基上的取代與藥物對、受體的選擇性有關(guān)增大烴基取代物可增強β受體活性藥物受體選擇性

NA

OHOH

OHHH

α1α2ADOHOHOHHCH3

αβIsop

OHOH

OHHCH(CH3)2β1β2多巴酚丁胺

OHOH

HH3CH3CH

(CH2)2OHβ1第六頁，共五十八頁。第六頁，共58頁。三、β碳原子上的取代β位羥基取代，脂溶性降低，不易通過BBB，CNS作用降低，外周α、β受體激動作用增強四、碳原子上的取代被-CH3取代，不被MAO滅活，作用時間延長，易被神經(jīng)末梢攝取，促進遞質(zhì)釋放第七頁，共五十八頁。第七頁，共58頁。擬腎上腺素藥的化學結(jié)構(gòu)和分類

藥物

受體選擇性

NA

OHOHOHHH

α1α2AD

OHOH

OHHCH3

αβ

多巴胺

OHOH

HHHDαβ

Isop

OHOH

OHHCH(CH3)2

β1β2多巴酚丁胺

OHOH

HH3

CH3CH

(CH2)2OHβ1麻黃堿

HHOH

CH3CH3

αβ甲氧明

OCH3OCH3OHCH3

H

α1間羥胺

OHHOH

CH3Hα1α2去氧腎上腺素

OHHOHHCH3

α1沙丁胺醇

CH2OHOHOHHC(CH3)3

β2第八頁，共五十八頁。第八頁，共58頁。按作用方式分類（1）直接作用（2）間接作用（3）兼有直接和間接作用第九頁，共五十八頁。第九頁，共58頁。受體激動藥、受體激動藥受體激動藥

按受體分類1、2受體激動藥:NE1受體激動藥:去氧腎上腺素2受體激動藥:可樂定AD多巴胺麻黃堿1、2受體激動藥：異丙腎上腺素1受體激動藥：多巴酚丁胺2受體激動藥：沙丁胺醇第十頁，共五十八頁。第十頁，共58頁。1

2受體皮膚粘膜內(nèi)臟血管血管平滑肌瞳孔開大肌肝臟胃腸平滑肌突觸前膜負反饋松弛糖原分解/糖異生收縮第二節(jié)受體激動藥第十一頁，共五十八頁。第十一頁，共58頁。一、1、2受體激動藥

去甲腎上腺素（NE，NA)【來源及化學】

神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺髓質(zhì)人工合成化學性質(zhì)不穩(wěn)定在堿性溶液中迅速氧化見光易分解baCHCH2NH2OHHOHONorepinephrine,Noradrenaline第十二頁，共五十八頁。第十二頁，共58頁。吸收不能p·o、i·m、s.c，常采用靜滴分布心臟、腎上腺髓質(zhì)，不易通過BBB代謝攝取1，攝取2，作用時間短代謝酶：MAO、COMT排泄

3-甲氧-4羥扁桃酸（VMA）【體內(nèi)過程】第十三頁，共五十八頁。第十三頁，共58頁?！舅幚碜饔谩繌姶蟮募邮荏w（α1和α2）激動突觸前膜2受體，負反饋抑制NA的釋放較弱的激動1受體作用對2受體無作用第十四頁，共五十八頁。第十四頁，共58頁。1．收縮血管

激動血管平滑肌1受體，使小動脈、小靜脈收縮，外周阻力增加皮膚、粘膜血管>腎臟血管>腦、肝、腸系膜血管>骨骼肌血管心臟興奮腺苷冠狀血管擴張激動突觸前膜2受體NE血壓升高，灌注壓第十五頁，共五十八頁。第十五頁，共58頁。

2.興奮心臟較AD弱激動心臟β1受體，心肌收縮力心率傳導心輸出量強烈縮血管總外周阻力心臟射血阻力心輸出量/整體：血壓心率大劑量：心率加快，心律失常，較AD少見反射性第十六頁，共五十八頁。第十六頁，共58頁。

3.升高血壓小劑量：興奮心臟，收縮壓升高，脈壓增大大劑量：收縮血管，舒張壓升高>收縮壓，脈壓變小

平均收縮壓舒張壓脈壓治療量:＋＋＋＋＋大劑量:＋＋＋＋＋－第十七頁，共五十八頁。第十七頁，共58頁。第十八頁，共五十八頁。第十八頁，共58頁?！九R床應(yīng)用】1.休克：早期2.藥物中毒性低血壓：氯丙嗪3.上消化道出血：稀釋后口服，局部作用，收縮食管或胃粘膜血管，止血第十九頁，共五十八頁。第十九頁，共58頁?！静涣挤磻?yīng)】1.局部組織缺血壞死

2.急性腎功能衰竭尿量>25ml/hr3停藥后血壓下降：長時間靜滴后突然停藥禁忌癥：高血壓，動脈粥樣硬化器質(zhì)性心臟病少尿、無尿嚴重微循環(huán)障礙，孕婦第二十頁，共五十八頁。第二十頁，共58頁。間羥胺（阿拉明）直接激動受體，對1受體作用較弱被神經(jīng)末梢攝入囊泡，通過置換作用促進NA釋放，發(fā)揮間接擬腎上腺素作用苯環(huán)上一個羥基，作用比NA弱，作用時間延長α碳上甲基，MAO不易氧化，作用持久快速耐受性O(shè)HOHCH32第二十一頁，共五十八頁。第二十一頁，共58頁?！咀饔锰攸c】1．縮血管作用較NA弱而持久，升壓作用；對腎血管收縮輕微，較少引起少尿、無尿2．興奮心臟作用較弱，增加休克病人心輸出量，很少引起心悸或心律失常3．im或iv，作為NA的代用品，用于休克早期及低血壓狀態(tài)第二十二頁，共五十八頁。第二十二頁，共58頁。

二、1受體激動藥

去氧腎上腺素(苯腎上腺素,新福林)激動1R，不激動R不被COMT破壞，縮血管作用較NA弱而久血壓升高，反射性減慢心率用于陣發(fā)性室上性心動過速擴瞳：比阿托品弱而短，用于檢查眼底降低眼內(nèi)壓，用于閉角型青光眼第二十三頁，共五十八頁。第二十三頁，共58頁。甲氧胺又名美速可新命激動α受體，對β受體無影響作用和用途同新福林，但效能較弱，維持時間略短用于陣發(fā)性室上性心動過速和低血壓狀態(tài)第二十四頁，共五十八頁。第二十四頁，共58頁。三、2受體激動藥

可樂定

抗高血壓藥物中介紹第二十五頁，共五十八頁。第二十五頁，共58頁。第三節(jié)、受體激動藥腎上腺素（adrenalineAD）腎上腺髓質(zhì)Ad85%，NA15%合成部位：腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞NAAD從腎上腺提取或人工合成理化性質(zhì)與NA相似苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶第二十六頁，共五十八頁。第二十六頁，共58頁?！倔w內(nèi)過程】吸收：p.o無效s.c吸收緩慢，作用持久i·m吸收較快，作用強而短給藥方式：i·m、s.c、i·v·gtt,心內(nèi)注射代謝：攝取1、攝取2排泄：大部分以代謝物形式從尿中排出第二十七頁，共五十八頁。第二十七頁，共58頁。作用機制：激動、受體1:血管收縮擴瞳2:負反饋調(diào)節(jié)1:心臟興奮，三加2:血管擴張平滑肌擴張正反饋調(diào)節(jié)（皮膚、粘膜、內(nèi)臟）（冠脈、骨骼?。┑诙隧?，共五十八頁。第二十八頁，共58頁。

【藥理作用】1.心臟(三加)激動1受體，心臟興奮性增加心肌收縮力加強，傳導加快，心率加快，心輸出量增加，耗氧量增加大劑量或靜脈注射過快時，易出現(xiàn)心律失常，甚至室顫強心劑第二十九頁，共五十八頁。第二十九頁，共58頁。2．血管激動1R，小動脈及毛細血管前括約肌收縮皮膚,粘膜>腎>腸系膜血管>腦、肺血管激動2受體，骨骼肌血管和肝血管舒張激動2受體腺苷冠狀血管舒張灌注壓提高第三十頁，共五十八頁。第三十頁，共58頁。

3.血壓（1）小劑量：βR占優(yōu)勢，興奮心臟，心輸出量，收縮壓∕舒張壓稍↓，脈壓（2）大劑量：αR占優(yōu)勢，血管收縮，外周阻力增加，舒張壓，收縮壓第三十一頁，共五十八頁。第三十一頁，共58頁。第三十二頁，共五十八頁。第三十二頁，共58頁。AD酚妥拉明ADα1β2β2第三十三頁，共五十八頁。第三十三頁，共58頁。4．支氣管（三大效應(yīng)）激動支氣管平滑肌2受體，松弛支氣管抑制肥大細胞釋放過敏介質(zhì)激動支氣管粘膜1受體，收縮粘膜血管，降低毛細血管通透性，消除粘膜水腫5.胃腸平滑肌張力降低

6.促進代謝：促進脂肪分解，升高血糖激動受體，促進糖原分解血糖升高降低外周組織對葡萄糖的攝取抑制胰島素釋放第三十四頁，共五十八頁。第三十四頁，共58頁。

【臨床應(yīng)用】

臨床急救藥物1.心臟驟停心室內(nèi)注射（三聯(lián)針：AD＋阿托品＋利多卡因）Ｍβ１阿托品（阻斷ＭR）AD利多卡因除顫第三十五頁，共五十八頁。第三十五頁，共58頁。【臨床應(yīng)用】2.過敏性休克

首選藥3支氣管哮喘急性發(fā)作

Q＆A：過敏性休克為什么首選腎上腺素？第三十六頁，共五十八頁。第三十六頁，共58頁。

激動β1R→興奮心臟→心輸出量↑血壓↑腎激動α1R→收縮血管上過敏性休克腺通透性↓支氣管粘膜水腫↓素呼抑制肥大細胞釋放過敏介質(zhì)吸→支氣管哮喘激動β2R↓通松馳支氣管平滑肌→支氣管擴張暢AD抗休克及平喘作用機制第三十七頁，共五十八頁。第三十七頁，共58頁。4.與局麻藥配伍

目的：①延長局麻藥的作用時間②減少局麻藥吸收中毒5、局部止血：鼻粘膜和齒齦出血【臨床應(yīng)用】第三十八頁，共五十八頁。第三十八頁，共58頁?！静涣挤磻?yīng)】血壓升高:劇升有發(fā)生腦溢血的危險老年人慎用心悸、心律失常，甚至室顫應(yīng)嚴格掌握劑量

【禁忌癥】高血壓、腦動脈硬化、器質(zhì)性心臟病糖尿病、甲亢第三十九頁，共五十八頁。第三十九頁，共58頁。多巴胺(dopamine,DA)

3－羥酪胺，

NA的前體中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，人工合成【體內(nèi)過程】口服易在腸和肝中破壞，口服無效靜脈滴注，易被MAO和COMT滅活，作用時間短不易通過BBB第四十頁，共五十八頁。第四十頁，共58頁。

【藥理作用】直接激動、1及DA受體促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA

1.心臟：激動1受體,心肌收縮力增強，心輸出量增加，對心率影響較小，大劑量可加快心率2.血管和血壓：收縮壓增加，舒張壓變化不大大劑量舒張壓升高第四十一頁，共五十八頁。第四十一頁，共58頁。第四十二頁，共五十八頁。第四十二頁，共58頁。3.腎激動DA受體，擴張腎血管，腎血流量增加，腎小球濾過增加激動腎小管D1受體，排Na+利尿大劑量：激動腎血管受體，腎血管明顯收縮，腎血流量減少

第四十三頁，共五十八頁。第四十三頁，共58頁。

【臨床用途】1.抗休克：加強心肌收縮力，增加心輸出量，升高收縮壓，不影響心率，不易引起心律失常選擇性擴張冠脈、腎與腸系膜血管，使血流重新分布，保證重要臟器的血液供應(yīng)用藥前必需補足血容量2.急性腎衰：與利尿藥合用第四十四頁，共五十八頁。第四十四頁，共58頁。

麻黃堿(ephedrine)從麻黃中提取的生物堿人工合成

【作用機制】1.促進神經(jīng)末梢釋放NA2.直接激動、受體baCHCHNHOHCH3CH3第四十五頁，共五十八頁。第四十五頁，共58頁。作用特點(與Ad比較）1.化學性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效2.快速耐受性3.中樞興奮：精神興奮，不安和失眠4.擬腎上腺素作用弱而持久興奮心臟作用弱收縮血管作用弱松弛支氣管平滑肌作用弱第四十六頁，共五十八頁。第四十六頁，共58頁?！九R床用途】防治輕度支氣管哮喘消除鼻粘膜充血引起的鼻塞防治低血壓狀態(tài)緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀【不良反應(yīng)】中樞興奮癥狀第四十七頁，共五十八頁。第四十七頁，共58頁。脂肪細胞123

受體支氣管平滑肌骨骼肌血管冠狀血管肝臟突觸前膜心臟腎小球旁系細胞擴張?zhí)窃纸?、糖異生、脂肪分解促進NA釋放脂肪分解中樞受體：交感神經(jīng)活性增加興奮腎素分泌↑第四節(jié)受體激動藥第四十八頁，共五十八頁。第四十八頁，共58頁。一、1、2受體激動藥異丙腎上腺素(isoprenaline)（喘息定）人工合成品

【體內(nèi)過程】口服無效，氣霧吸入，舌下，注射給藥不能通過BBB被肝及其它組織的COMT代謝，維持時間較長耐受性：代謝產(chǎn)物3-甲氧異丙腎上腺素阻斷β受體第四十九頁，共五十八頁。第四十九頁，共58頁。1．心臟：激動β1受體，興奮心臟作用強于AD，引起心律失常，較少出現(xiàn)室顫2．血管和血壓：激動β2受體，擴張骨骼肌血管和冠狀血管，外周阻力小劑量：收縮壓↑∕舒張壓↓