羧酸及其酯類藥物的分析

羧酸及其酯類藥物的分析第一頁，共55頁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)1鑒別試驗與特殊雜質(zhì)檢查2含量測定3第二頁，共55頁。一、結(jié)構(gòu)分析1.水楊酸類化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)第三頁，共55頁。1阿司匹林2對氨基水楊酸鈉3雙水楊酯4貝諾酯第四頁，共55頁。水楊酸（鈉）阿司匹林對氨基水楊酸（鈉）第五頁，共55頁。雙水楊酯貝諾酯第六頁，共55頁。2.苯甲酸類羥苯乙酯3丙磺舒2苯甲酸鈉1第七頁，共55頁。苯甲酸羥苯乙酯丙磺舒第八頁，共55頁。12氯貝丁酯布洛芬3.其他芳酸類藥物第九頁，共55頁。

氯貝丁酯

布洛芬第十頁，共55頁。1234特點均有苯環(huán)、羧酸或其酯除了酸性基團(tuán)外，各自具有本身的官能團(tuán)分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強(qiáng)度各有不同水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基直接與苯環(huán)相連第十一頁，共55頁。二、理化性質(zhì)（一）物理性質(zhì)（2）溶解性游離芳酸類藥物幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；芳酸堿金屬鹽及其它鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。（1）固體具有一定的熔點第十二頁，共55頁。（二）化學(xué)性質(zhì)1.芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸；第十三頁，共55頁。鄰位取代>間位、對位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)-X、-NO2、-OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)-CH3、-NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱第十四頁，共55頁。2.芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測定方法為雙相滴定法或非水堿量法。第十五頁，共55頁。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。第十六頁，共55頁。5.紫外紅外吸收4.取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。6.色譜法—制劑分析第十七頁，共55頁。一、與三氯化鐵反應(yīng)：具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物

鑒別試驗第十八頁，共55頁。水楊酸紫堇色阿司匹林加熱水解FeCl3紫堇色對氨基水楊酸鈉H+FeCl3紫紅色水楊酸類第十九頁，共55頁。苯甲酸類第二十頁，共55頁。紫堇色赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液第二十一頁，共55頁。布洛芬第二十二頁，共55頁。

直接：水楊酸、對氨基水楊酸鈉、雙水楊酯、水楊酸二乙胺、酚磺乙胺、對乙酰氨基酚

間接：阿司匹林、貝諾酯第二十三頁，共55頁。二、水解反應(yīng)第二十四頁，共55頁。三、重氮化偶合反應(yīng)芳香第一胺類鑒別反應(yīng)具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物第二十五頁，共55頁。貝諾酯橙紅色第二十六頁，共55頁。四、分解產(chǎn)物的反應(yīng)

苯甲酸鹽第二十七頁，共55頁。五、磺酰基反應(yīng)——丙磺舒第二十八頁，共55頁。六、UV七、IR（1）規(guī)定一定濃度藥物的λmax和λmin（2）規(guī)定一定濃度藥物的λmax及其吸光度或吸收系數(shù)。（3）規(guī)定一定濃度藥物的λmax及在兩波長處的吸光度比值。（4）規(guī)定供試藥物和其對照品在相同條件下測得的UV應(yīng)一致。第二十九頁，共55頁。1、阿司匹林中水楊酸的檢查2、對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查

雜質(zhì)檢查第三十頁，共55頁。SA熾灼殘渣苯酚易碳化物重金屬阿司匹林⊙阿司匹林溶液的澄清度

第三十一頁，共55頁。阿司匹林中水楊酸的檢查

雜質(zhì)來源原料殘存（生產(chǎn)過程中乙?；煌耆?、水解產(chǎn)生（貯存過程中水解產(chǎn)生）其他雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐（ASAN）、乙酰水楊酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（SSA）第三十二頁，共55頁。檢查方法對照法反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林腸溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）第三十三頁，共55頁。對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查1）雜質(zhì)來源原料殘存、脫羧產(chǎn)生

2）檢查方法含量測定法（雙相滴定法）⊙對氨基水楊酸鈉第三十四頁，共55頁。利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。第三十五頁，共55頁。芳酸類藥物的含量測定方法有酸堿滴定法雙相滴定法亞硝酸鈉滴定法紫外分光光度法HPLC法等.含量測定第三十六頁，共55頁。一、酸堿滴定法1.直接滴定法pKa3～60.4g20ml3d0.1mol/L30ˊ不褪粉紅色0.4g20ml第三十七頁，共55頁。阿司匹林取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。第三十八頁，共55頁。①中性乙醇：溶解供試品防止酯水解?！爸行浴笔菍χ泻头ㄋ玫闹甘緞┒阅康模嚎鄢掖贾兴岬挠绊?。討論第三十九頁，共55頁。②優(yōu)點：簡便、快速缺點：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）③適用范圍：不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測定第四十頁，共55頁。2.水解后剩余滴定法酯的一般含量測定方法USP（24）方法：取本品約1.5g，精密稱定,加入氫氧化鈉滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，緩緩煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氫氧化鈉，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l）相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。阿司匹林第四十一頁，共55頁。水解：剩余滴定：2NaOH（過量）＋H2SO4Na2SO4＋2H2O消除了酯鍵水解的干擾第四十二頁，共55頁。3.兩步滴定法阿司匹林片、阿司匹林腸溶片氯貝丁酯第四十三頁，共55頁。第一步中和第四十四頁，共55頁。第二步水解后剩余滴定水解：第四十五頁，共55頁。剩余滴定：2NaOH（過量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O反應(yīng)摩爾比為1∶1

本法消除了酸性雜質(zhì)的干擾，降低了酯鍵水解的干擾第四十六頁，共55頁。片劑含量測定結(jié)果的計算剩余滴定法第四十七頁，共55頁。二、雙相滴定法——芳酸堿金屬鹽如苯甲酸鈉ChP(2010)溶劑：水——乙醚第四十八頁，共55頁。原理乙醚相COONaCOONaCOOH注意：強(qiáng)力振搖，醚層水洗水相滴定前

甲基橙黃色滴定中+HCl

NaCl

黃色

橙紅水相滴定前

甲基橙黃色滴定中+HCl

NaCl

黃色

橙紅水相滴定前

甲基橙黃色滴定中+HCl

NaCl

黃色

橙紅第四十九頁，共55頁。HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙橙紅色

Ch.P2010用于苯甲酸鈉的測定

苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷

因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法第五十頁，共55頁。取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用鹽酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中,加乙醚20m1，繼續(xù)用鹽酸滴定液（0.5mo1/L)滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的鹽酸滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。優(yōu)點：消除了反應(yīng)產(chǎn)物的干擾方法第五十一頁，共55頁。三、亞硝酸鈉滴定法具芳伯氨基或潛在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基還原）的藥物第五十二頁，共55頁。3.丙磺舒US