藥物化學(xué)第五章-抗腫瘤藥

藥物化學(xué)第五章-抗腫瘤藥第一頁，共85頁。第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents生物烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物新型分子靶向抗腫瘤藥物第二頁，共85頁。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病死亡率第二位

–僅次于心腦血管疾病

手術(shù)治療放射線治療化學(xué)治療-以藥物治療為主

當(dāng)前治療手段利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化的一種治療方式，是一種全身性治療手段。第三頁，共85頁。腫瘤細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下發(fā)生過度增殖而生成的新生物。良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織，即不轉(zhuǎn)移，對人體健康影響較小；惡性腫瘤：增殖迅速，能侵入周圍組織，潛在的危險性大。第四頁，共85頁?？鼓[瘤藥的應(yīng)用始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤現(xiàn)在化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展應(yīng)用趨勢：單一治療→綜合治療單一藥物→聯(lián)合用藥保守治療→根治治療第五頁，共85頁?？鼓[瘤藥分類——根據(jù)作用機制直接作用于DNA

–生物烷化劑、金屬鉑配合物、博來霉素類、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑干擾DNA和核酸合成的藥物

–抗代謝藥物作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成

–某些天然活性成分針對腫瘤發(fā)生機制和特征的新型分子靶向抗腫瘤藥物

第六頁，共85頁。DNA分子結(jié)構(gòu)和特點1.DNA分子的結(jié)構(gòu)層次：基本組成元素：C、H、O、N、P基本組成成分：磷酸、戊糖(五碳糖)、含氮堿基基本組成單位：脫氧核苷酸分子結(jié)構(gòu)：脫氧核苷酸聚合脫水形成多核苷酸鏈

n脫氧核苷酸DNA+nH2O第七頁，共85頁。A、G、C、TA、G、C、U2.DNA分子的結(jié)構(gòu)組成DNA脫氧核糖核苷酸RNA核糖核苷酸(D-2-脫氧核糖)(D-核糖)含氮堿基:12345第八頁，共85頁。

組成DNA的兩條鏈按反向平行方式盤旋成雙螺旋結(jié)構(gòu)。磷酸和脫氧核糖交替排列位于鏈的外側(cè)，構(gòu)成基本骨架。兩條鏈上堿基通過氫鍵相連成堿基對，堿基互補配對原則：ATGC3.DNA分子的立體結(jié)構(gòu)第九頁，共85頁。ATGC堿基互補配對原則第十頁，共85頁。第一節(jié)生物烷化劑

BioalkylatingAgents第十一頁，共85頁。生物烷化劑的定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團，發(fā)生共價結(jié)合

–如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等

–如DNA、RNA或某些重要的酶類使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂。第十二頁，共85頁。毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物

–對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用–如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)

–惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等易產(chǎn)生耐藥性而失去治療作用第十三頁，共85頁。烷化劑分類-按化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類磺酸酯類金屬鉑配合物塞替派白消安卡莫司汀鹽酸氮芥順鉑第十四頁，共85頁。(一)氮芥類芥子氣-化學(xué)武器第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣-烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用氮芥

強烷化劑，對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣。但選擇性很差，毒性也比較大?；瘜W(xué)名：鹽酸氮芥N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽第十五頁，共85頁。1.氮芥類藥物結(jié)構(gòu)特點和分類R可以為脂肪基、芳香、氨基酸、雜環(huán)、甾體等影響藥物的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性、抗腫瘤活性，影響毒性等。烷基化部分:雙-β-氯乙氨基抗腫瘤活性的功能基根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥載體部分：第十六頁，共85頁。2.烷化劑的作用過程--脂肪氮芥機理：脂肪氮芥的氮原子堿性比較強，游離狀態(tài)和生理pH7.4時，β-氯原子離去生成乙撐亞胺離子，成為親電性的強烷化劑，與DNA的親核中心起烷化作用。雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）：反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度強烷化劑：對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜廣，選擇性差，毒性也較大。慢快快慢第十七頁，共85頁。3.脂肪氮芥的穩(wěn)定性氮芥在pH7以上的水溶液中不穩(wěn)定，將水解而失活水溶液pH為3~5時，上述反應(yīng)難以發(fā)生水溶液注射劑的pH必須保持在3.0~5.0第十八頁，共85頁。4.缺點及結(jié)構(gòu)改造（1）缺點只對淋巴瘤有效對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差毒性大（特別是對造血器官）（2）結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性

同時，也降低了氮芥的抗瘤活性

鹽酸氧氮芥苯丁酸氮芥美法侖第十九頁，共85頁。芳環(huán)與氮原子產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，從而失去氯原子形成碳正離子中間體，與DNA的親核中心起烷化作用單分子親核取代反應(yīng)（SN1）：反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度抗腫瘤活性降低，毒性降低

慢快烷化劑的作用過程--芳香氮芥第二十頁，共85頁。代表性藥物--氨基酸氮芥設(shè)想：腫瘤細(xì)胞在增殖過程中需要蛋白質(zhì)和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使藥物在腫瘤部位聚集，增加藥物在腫瘤部位濃度和親和性，提高藥物療效，從而降低毒副作用。溶肉瘤素(美法侖)注射給藥對卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服給藥，對精原細(xì)胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低第二十一頁，共85頁。環(huán)磷酰胺--增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織研究設(shè)想：含磷酰氨基的前體藥物，在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低，降低了氮原子的親核性，使氯乙基的烷基化能力降低，使毒性減小在體外對腫瘤細(xì)胞無效，體內(nèi)有效第二十二頁，共85頁。環(huán)磷酰胺-化學(xué)名和結(jié)構(gòu)化學(xué)名：N，N-雙-（b-氯乙基）-N′-（3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯一水合物結(jié)構(gòu)特點：在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯

含一個結(jié)晶水：失去結(jié)晶水即液化第二十三頁，共85頁。環(huán)磷酰胺-穩(wěn)定性在時，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱更易分解，失去生物烷化作用第二十四頁，共85頁。環(huán)磷酰胺-實際的代謝途徑正常組織酶肝臟酶酶正常組織磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥較強的烷化劑Pro-prodrug無活性物質(zhì)醛磷酰胺4互變異構(gòu)消除反應(yīng)水解第二十五頁，共85頁。環(huán)磷酰胺-作用機理具有選擇性？在正常組織中進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，不能進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化經(jīng)非酶促反應(yīng)生成:丙烯醛+磷酰氮芥具有較強的烷基化能力

水解磷酰氮芥第二十六頁，共85頁。環(huán)磷酰胺的合成本品的無水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出第二十七頁，共85頁。環(huán)磷酰胺，抗瘤譜廣：用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比氮芥小特殊毒性：膀胱毒性，產(chǎn)生血尿，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)。環(huán)磷酰胺注射液異環(huán)磷酰胺，前藥，主要用于骨及軟組織瘤、非小細(xì)胞肺癌等神經(jīng)毒性第二十八頁，共85頁。(二)乙撐亞胺類--塞替派塞替派含有體積較大的硫代磷?；?，其脂溶性大，對酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過靜脈注射給藥。進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被肝P450酶系代謝生成替派（P＝O）而發(fā)揮作用，因此，塞替派可認(rèn)為是替派的前藥。在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱。直接含有活性的乙撐亞胺基團的化合物在氮原子上用吸電子基團取代，以達(dá)到降低其毒性的作用第二十九頁，共85頁。(三)亞硝基脲類

卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀均具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性。β-氯乙基具有較強的親脂性，因此易通過血腦屏障，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。OH-作用機制形成DNA鏈間交聯(lián)產(chǎn)物第三十頁，共85頁。(四)磺酸酯類白消安屬于非氮芥類烷化劑甲磺酸酯基是較好的離去基團，使C-O鍵斷裂，生成碳正離子雙功能烷化劑：碳正離子可與DNA中的鳥嘌呤核苷酸7-N烷基化而產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，也可以和氨基酸及蛋白質(zhì)中的SH反應(yīng)，從分子中除去S原子。主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。1，4-丁二醇二甲磺酸酯第三十一頁，共85頁。(五)金屬鉑配合物順鉑化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：順式(Z)異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無效。加熱至170℃時即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化，至270℃熔融,分解成金屬鉑，室溫穩(wěn)定。微溶于水，水溶液不穩(wěn)定。Pt170℃270℃第三十二頁，共85頁。水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成一水合物、二水合物，進(jìn)一步水解為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物-1與低聚物-2。低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑臨床上不會導(dǎo)致中毒危險第三十三頁，共85頁。作用機制：順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，水解成水合物，可以進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的絡(luò)合離子在體內(nèi)與DNA的兩個鳥嘌呤堿基絡(luò)合成一個封閉的螯合環(huán)，擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使局部變性失活，喪失復(fù)制能力。(反式鉑配合物無此作用)第三十四頁，共85頁。(五)金屬鉑配合物一般是通常通過靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，注射時配成溶液，不會導(dǎo)致中毒。治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等，治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。缺點：水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性。第三十五頁，共85頁?？ㄣK(碳鉑)

是80年代開發(fā)的第二代鉑配合物。生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似。腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低。仍需靜脈注射給藥。第三十六頁，共85頁。奧沙利鉑

1996年上市的第三代新型鉑類抗腫瘤藥物。為草酸根.(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)。其性質(zhì)穩(wěn)定，是第一個對結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑，也是第一個上市的手性鉑配合物。對大腸癌、非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌等多種癌株有效，包括對順鉑、卡鉑耐藥的癌株都有顯著的抑制作用，是第一個上市的抗腫瘤手性鉑類配合物，臨床上用其R,R構(gòu)型。第三十七頁，共85頁。鉑類配合物的構(gòu)效關(guān)系第三十八頁，共85頁。第二節(jié)抗代謝藥物

AntimetabolicAgents第三十九頁，共85頁?？勾x藥物定義：通過干擾DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重，約占40%。未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨特的代謝途徑。由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長分?jǐn)?shù)的差別

–理論上：抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞，

–對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)一定的毒性。第四十頁，共85頁?？勾x藥物PK烷化劑作用機制：抗代謝藥物:抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡。烷化劑:與生物大分子中的富電子的基團發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物。臨床應(yīng)用:相對于烷化劑，抗代謝藥物抗瘤譜偏窄；抗代謝藥物用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實體瘤也有效；抗代謝藥物作用點各異，交叉耐藥性相對較少。第四十一頁，共85頁?？勾x物的結(jié)構(gòu)特點常用的抗代謝藥物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計的在結(jié)構(gòu)上與正常代謝物類似–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得

–利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等使腫瘤細(xì)胞不能再繼續(xù)利用，進(jìn)行正常的增殖，而發(fā)生死亡。第四十二頁，共85頁。一、嘧啶拮抗劑1.尿嘧啶拮抗劑對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效對結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效治療實體腫瘤的首選藥物治療指數(shù)小，毒性大氟尿嘧啶C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解；氟化物的體積與原化合物幾乎相等，分子水平代替正常代謝物。尿嘧啶第四十三頁，共85頁。2.穩(wěn)定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定，強堿中開環(huán)第四十四頁，共85頁。3.作用機制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟尿嘧啶脫氧核苷酸輔酶5,10-次甲基四氫葉酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸第四十五頁，共85頁。氟尿嘧啶不良反應(yīng)：毒性較大

–引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用氟尿嘧啶的N-1位為主要修飾部位在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效作用特點和適應(yīng)證與氟尿嘧啶相似，但毒性較低氟尿嘧啶的前藥替加氟雙呋氟尿嘧啶第四十六頁，共85頁?？?，抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及乳腺癌的治療，特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。去氧氟尿苷，氟鐵龍，為嘧啶核苷磷酸化酶作用，對腫瘤有選擇性，主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌的治療。氟尿嘧啶的前藥第四十七頁，共85頁。2.胞嘧啶拮抗劑--鹽酸阿糖胞苷轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，抑制DNA合成。治療急性粒細(xì)胞白血病。與其他藥物合用可提高療效，靜脈滴注給藥。胞嘧啶鹽酸阿糖胞苷吉西他濱4第四十八頁，共85頁。二、嘌呤類拮抗劑——巰嘌呤腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物巰嘌呤主要用于各種急性白血病的治療，但水溶性差鳥嘌呤腺嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤巰嘌呤第四十九頁，共85頁。作用機理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成第五十頁，共85頁。溶癌呤(磺巰嘌呤鈉)

腫瘤組織pH值較正常組織低，-S-SO3Na可被選擇性分解為巰嘌呤，含量較高，增加巰嘌呤的水溶性和選擇性。用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。6-巰基嘌呤鈉-S-磺酸鈉第五十一頁，共85頁。巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA和RNA的合成。用于各類白血病的治療，與阿糖胞苷合用可提高療效。鳥嘌呤巰鳥嘌呤第五十二頁，共85頁。二氫葉酸四氫葉酸葉酸輔酶F二氫葉酸還原酶三、葉酸拮抗劑－甲氨蝶呤葉酸甲基四氫葉酸葉酸在DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一個C原子成為多種代謝過程中需要的輔酶，參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化，為紅細(xì)胞發(fā)育和成熟過程中必需的物質(zhì)：抗貧血藥、孕婦預(yù)防畸胎。葉酸缺少時，白細(xì)胞減少。葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病。第五十三頁，共85頁。甲氨蝶呤干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長。甲氨蝶呤葉酸主要治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌有效碟啶基甲氨基苯甲?；劝彼岬谖迨捻摚?5頁。甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救四氫葉酸的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，具有“解救”過量的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，可限制甲氨蝶呤對正常細(xì)胞的損害程度，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對骨髓和胃腸黏膜反應(yīng)。第五十五頁，共85頁。第三節(jié)抗腫瘤抗生素

AnticancerAntibiotics第五十六頁，共85頁。簡介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素，大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板，細(xì)胞周期非特異性藥物，作用于S期的藥物。分類：多肽類抗生素：放線菌素D、博萊霉素蒽醌類抗生素：鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）米托蒽醌第五十七頁，共85頁。放線菌素D又稱更生霉素兩個多肽酯環(huán)：由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基纈氨酸（L-MeVal）組成與母核通過羧基與多肽側(cè)鏈相連：3-氨基-1，8-二甲基-2-吩惡嗪酮-4，5-二甲酸各種放線菌素的差異，主要是多肽側(cè)鏈中的氨基酸及其排列順序的不同。從放線菌S.Parvullus和179號菌株培養(yǎng)液中提取出屬于放線菌素族的一種抗生素第五十八頁，共85頁。作用機制放線菌素D與DNA結(jié)合能力較強，結(jié)合的方式可逆抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成結(jié)合的方式可能是通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，和堿基對形成氫鍵肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)A：正常的DNA結(jié)構(gòu)B：藥物（淺色部分）嵌入DNA后的情況，引起DNA的形狀和長度改變C：放線菌素D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對之間，α、β分別為二個環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)第五十九頁，共85頁。博來霉素爭光霉素、平陽霉素為放線菌Streptomycesverticillus和72號放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素以bleomycinA5為主要成分，此外尚有bleomycinA2、bleomycinB2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成。對鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌都有效。與放射治療合并應(yīng)用可提高療效。第六十頁，共85頁。蒽醌類抗生素20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素（多柔比星）、米托蒽醌和柔紅霉素（Daunorubicin）第六十一頁，共85頁。鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）脂溶性蒽環(huán)配基酸性酚羥基堿性氨基水溶性柔紅糖胺廣譜的抗腫瘤藥物主要治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤結(jié)構(gòu)特點：第六十二頁，共85頁。作用機制主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用

–結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)D環(huán)插到大溝部位

–嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解A為正常DNA，B為多柔比星嵌入DNA中引起堿基對之間的距離增加0.34nm第六十三頁，共85頁。其他蒽醌類抗腫瘤抗生素絲裂霉素C米托蒽醌佐柔比星阿柔比星第六十四頁，共85頁。第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandTheirDerivatives第六十五頁，共85頁。簡介從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分

–屬于天然藥物化學(xué)的內(nèi)容在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾

–半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物近年來發(fā)展較快，已成為抗腫瘤藥物研究的一個重要組成部分第六十六頁，共85頁。一、喜樹堿類（camptothecins）

喜樹堿10-羥基喜樹堿喜樹

第六十七頁，共85頁。作用靶點：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的兩種生物堿。有較強的細(xì)胞毒性，對消化道腫瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等惡性腫瘤有較好的療效，但毒性比較大，水溶性較差，尤其對泌尿系統(tǒng)毒性，尿頻，尿痛，血尿等。10-羥基喜樹堿毒性比喜樹堿低，抗癌活性比較高，很少能引起尿道及腎臟毒性。一、喜樹堿類（camptothecins）

第六十八頁，共85頁。喜樹堿類藥物的構(gòu)效關(guān)系

第六十九頁，共85頁。二、長春堿類為夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿，作用機制：與微管蛋白的生長末端有較高親和力，與微管蛋白結(jié)合，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。微管（Microtubule）是細(xì)胞內(nèi)的絲狀結(jié)構(gòu)。它是中空管狀的蛋白——微管蛋白。長春花

第七十頁，共85頁。長春堿（VLB）：主要對淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效；長春新堿：將VLB的二氫吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，臨床療效超過VLB；長春地辛：急性淋巴細(xì)胞性白血病及慢性粒細(xì)胞性白血病顯著療效；長春瑞濱：近年來上市，對非小細(xì)胞肺癌療效好，毒性較低。二、長春堿類第七十一頁，共85頁。三、紫杉醇類（Taxol）

紫杉醇：二萜類化合物從美國西海岸的紅豆杉的樹皮中提取

植物中含量很低(0.07%),紫杉生長緩慢，樹皮剝?nèi)ズ髽淠舅劳鲆延腥N全合成方法，但合成步驟復(fù)雜，成本昂貴，無工業(yè)應(yīng)用價值從漿果紫杉的新鮮葉子中提取得到紫杉醇前體作為半合成原料紫杉特爾(多西紫杉醇)：改造優(yōu)化化合物第七十二頁，共85頁。紫杉醇簡介最熱門的抗腫瘤藥物之一，1994年在中國上市主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌缺點是水溶性差、植物中含量低。用表面活化劑環(huán)氧化篦麻油助溶，結(jié)構(gòu)改造集中在改善水溶性作用機制是誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成的微管解聚，使細(xì)胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制細(xì)胞的分裂和增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。紅豆杉包裝規(guī)格:20毫克/0.5毫升/瓶

銷售單價(美元US$):729美元第七十三頁，共85頁。第五節(jié)新型分子靶向抗腫瘤藥物NewAntineoplasticAngentsforMolecularTargetedTherapy第七十四頁，共85頁。傳統(tǒng)的腫瘤化學(xué)藥物以DNA或微管作為靶點通過抑制腫瘤細(xì)胞的代謝途徑發(fā)揮作用新型分子靶向抗腫瘤藥物針對腫瘤發(fā)生的機制和特征新型分子靶向抗腫瘤藥物

小分子化學(xué)藥物生物技術(shù)藥物激酶抑制劑蛋白酶體抑制劑遺傳學(xué)藥物癌蛋白功能抗體抗體偶聯(lián)藥物腫瘤免疫治療藥物第一個靶向ErbB2的人源化單克隆抗體第七十五頁，共85頁。一、腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶分子蛋白激酶C抑制劑蛋白酪氨酸激酶抑制劑激酶能催化ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移到底物上使其磷酸化，在細(xì)胞信號通路的凋亡中發(fā)揮重要作用。第七十六頁，共85頁。1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib）是人類第一個分子靶向腫瘤生成機制的抗癌藥，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。尼羅替尼（nilotinib）為口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit-TK抑制劑，可通過靶向作用選擇性抑制酪氨酸激酶及其編碼基因突變引起的費城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病，對90%以上難治性白血病有效。伊馬替尼尼羅替尼第七十七頁，共85頁。1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病。吉非替尼（gefitinib）是首個獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌（RCC）、惡性黑色素瘤等。達(dá)沙替尼吉非替尼第七十八頁，共85頁。1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病。吉非替尼（ge