反應(yīng)設(shè)置和項目的安排藥明康德老員工的經(jīng)驗

如何進行有機合成反應(yīng)和項目安排ScaffoldGroup2009,3,51.反應(yīng)的設(shè)置1.1前期準備:首先,熟讀文獻:實驗步驟,文獻正文及該反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容.理解相關(guān)此反應(yīng)的機理,了解和預(yù)見出現(xiàn)的現(xiàn)象和副產(chǎn)物.對所需的試劑和溶劑的特性有充分的了解.毒性?易燃?t-BuLi,LAH,MeI,POCl3.有完全相同的文獻實驗步驟,首先嚴格按照文獻方法投料.沒有時則根據(jù)機理和反應(yīng)式,找到類似的反應(yīng)設(shè)置反應(yīng).1.2設(shè)備儀器的選擇:檢查玻璃儀器和反應(yīng)設(shè)備.玻璃儀器有無裂痕,加熱器是否正常可用,鐵架臺是否穩(wěn)固.正確選擇玻璃儀器和攪拌子的大小.均相反應(yīng),液面<2/3,;非均相,回流或氣體的產(chǎn)生<?,無水無氧的反應(yīng)時更應(yīng)注意.攪拌裝置的選擇:機械攪拌>2L的固液反應(yīng),強力攪拌:>3L的均相.250mL~2L;磁力攪拌:25~250mL.1.3投料:想清楚投料比:試劑昂貴與否,是否有利于后處理和純化.總之,要基于反應(yīng)的機理上來選擇.反應(yīng)溶劑的使用:一般是底物的濃度嚴格控制在0.3~0.5mol/L.對Neat反應(yīng)要混合均勻.加料次序:原則是,固體物或液體物加入到液體物中.注意放熱反應(yīng)防止噴料.控制好溫度,尤其是低溫的反應(yīng)更應(yīng)注意.1.4:反應(yīng)的具體細節(jié)有氣體產(chǎn)生和需要通入氣體的反應(yīng)一定要有氣體導(dǎo)出裝置.切記不可將反應(yīng)體系為完全封閉的.注意尾氣的吸收.酸,堿性的.出氣口應(yīng)在裝置的最高處.需控溫的反應(yīng)(低溫,加熱和反熱的反應(yīng)).要用溫度計至于多口瓶上,要內(nèi)外溫都要監(jiān)控!熱浴的選擇:盡量用油浴易控溫.50~160度.>160度用電熱套或沙浴.冷卻反應(yīng):0度,碎冰,;-5~-18度,冰鹽浴(NaCl,NaNO3);-50~-78度,干冰丙酮,-78~-100度乙醇液氮.封管反應(yīng):無水無氧操作:玻璃儀器要烘干(120度左右),瓶口處用橡膠塞以便注射器的使用.要氮氣置換至少三次.用重新處理的溶劑.有機金屬試劑的量取和轉(zhuǎn)移:取少量時用注射器,要用氮氣球置于試劑瓶上避免負壓.大量使用時用聚四氟乙烯導(dǎo)管氮氣壓出.NaH,LAH,Na,K,Li的使用:注意安全使用!取LAH時不可用鐵制勺,用木制或塑料的.Na,K,Li保存于石蠟油或煤油中,使用前用石油醚洗滌.催化加氫反應(yīng):一定要做好氮氣和氫氣的置換(至少三次).Pd/C,Re-Ni易于自燃!反應(yīng)的跟蹤和檢測檢測反應(yīng)是反應(yīng)成功的關(guān)鍵.檢測手段:TLC是最重要簡便直接的.NMR是終極手段,其它還有LC-MS,HPLC,GC,GC-MS,IR,UV,X-Ray等輔助手段.何時檢測:可通過實驗現(xiàn)象,溫度的變化,顏色的變化,氣體或沉淀的析出等.一般反應(yīng)半個小時要檢測,從快速到慢的反應(yīng),可從幾分到幾小時內(nèi)檢測.過夜反應(yīng):過夜前后要檢測.反應(yīng)的后處理和產(chǎn)物的純化后處理是根據(jù)反應(yīng)物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)進行的.先通過萃取(主要是除去大部分的鹽,高沸點極性溶劑等),酸堿洗.過濾等得到粗產(chǎn)品.粗產(chǎn)品進一步精制一般通過重結(jié)晶,柱層析,Pre-HPLC,Pre-TLC,蒸餾,升華等.其中重結(jié)晶,柱層析是最重要的手段!掌握好這兩個手段是合成技能提高的重要標志.2.1項目安排合理安排項目:小試和放大要交叉進行,保持二者的連貫性.項目需優(yōu)化的要一次性想到文獻中提到的所有方法,集中起來平行反應(yīng).切不可等一個小試完了再進行下一個.時間是最重要的!!!沒有接觸的反應(yīng)最好上午做,便于跟蹤反應(yīng),4~5個小時未進行完且轉(zhuǎn)化率低時可考慮改變反應(yīng)條件，如提高反應(yīng)溫度.2.2小試和放大2.2.1小試:小試非常重要!從毫克到數(shù)十克不等,一般滿足項目后面4~5步以上的反應(yīng),且每步要留有幾十毫克的標準樣品,最好是要有核磁譜圖,尤其是新的項目關(guān)鍵中間體必須有正確核磁譜圖方可進行放大實驗.小試操作必須嚴格.尤其是對金屬試劑參與的反應(yīng)一定要用新制干燥的溶劑.小試一定要有結(jié)論:嚴格按照文獻后處理操作不擅自改動.是否得到目標物,產(chǎn)率如何,分離純化方法是什么等.2.2.2放大:放大要非常謹慎!小試得到正確結(jié)論后方可放大，第一次放大到十倍.謹記:不可盲目放大.不可把原料一次性放大,否則出了問題無法挽回!要循序漸進.可平行幾個反應(yīng),集中后處理.嚴格按照小試的條件對前一兩步中間體的制備,如果是反應(yīng)簡單,產(chǎn)率高的,原料廉價的可不經(jīng)過小試直接放大,節(jié)約寶貴的時間!!但反應(yīng)要嚴格監(jiān)控.2.3項目進行中的原則:優(yōu)先選擇已有的文獻方法.鼓勵有自己的想法.路線和工作計劃確定后不可輕易更改.要準確計算起始原料的用量,避免從頭來過.最好是每步中間體要得到純品.不可將粗品進行到底.特別是在最后一步反應(yīng)前,中間體必須進行純化!總之:從現(xiàn)舉象和