放射性藥物的質(zhì)量控制與質(zhì)量檢驗

放射性藥物的質(zhì)量控制與質(zhì)量檢驗質(zhì)量控制與質(zhì)量檢驗是兩個相關(guān)而不相同的概念，質(zhì)量控制包括質(zhì)量保證和質(zhì)量檢驗。質(zhì)量控制是指達到藥品質(zhì)量標準，生產(chǎn)廠家按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，而采取的一系列措施。質(zhì)量檢驗是質(zhì)量控制中的一部分，是按藥品標準進行實驗室檢驗。核醫(yī)學(xué)科自行制備放射性藥物，如利用核素發(fā)生器和配套藥盒現(xiàn)場制備放射性藥物、生產(chǎn)超短半衰期放射性核素、制備放射性藥物以及利用放射性核素標記單克隆抗體，進行免疫顯像或免疫治療等，也應(yīng)建立自己的質(zhì)量控制體系。按照放射性藥品的管理，由放射性藥廠生產(chǎn)供應(yīng)的成品或半成品，藥廠負責(zé)對藥品生產(chǎn)過程及最終成品的質(zhì)量控制，達到保證使用藥品的安全、有效；由醫(yī)院的放射性核藥房現(xiàn)場制備的放射性藥物，在使用前負責(zé)對自己制備的藥物進行質(zhì)量檢驗，并保證安全、有效。因此，醫(yī)院的放射性核藥房必須熟悉和掌握放射性藥物質(zhì)量檢驗的全部內(nèi)容和操作，并配備相應(yīng)的人員和設(shè)備。放射性藥物的質(zhì)量檢驗一般分為物理、化學(xué)和生物學(xué)檢驗三個方面。物理檢驗包括：藥物性狀（色澤、澄清度、粒子等）的觀察、放射性核素的鑒別、放射性核純度、放射性活度等檢驗項目；化學(xué)檢驗包括：溶液或注射液的pH值測定、放射化學(xué)純度、化學(xué)純度等檢驗項目；生物學(xué)檢驗包括：無菌、熱原（細菌內(nèi)毒素）、生物分布以及生物活性等檢驗項目。一、物理、化學(xué)檢驗（一）性狀:放射性藥物大多數(shù)為注射劑或口服溶液。一般應(yīng)為無色澄清液體。性狀檢驗方法是在規(guī)定了一定照度的澄清度儀上，在有防護的條件下，肉眼觀察供試品的色澤和澄清度。雖然這是一種經(jīng)典、簡易方法，但在質(zhì)量檢驗中卻是重要的，因為遇到的一些不合格藥品，性狀是不符合規(guī)定的。少數(shù)放射性藥物有顏色，如膠體磷IP］酸輅注射液為綠色的膠體溶液；輅『七包酸鈉注射液為淡黃色澄清液體；鄰碘［⑶口馬尿酸鈉注射液為淡棕色液體等。還有個別的放射性藥物是含有顆粒的懸浮劑，例如將廠叫9聚合白蛋白注射液，除了肉眼觀察性狀應(yīng)為白色顆粒懸浮液外，還應(yīng)該在光學(xué)顯微鏡下檢查其粒子的大小，不允許有2150Lim的粒子，是個重要的指標。（二）放射性核素的鑒別：在藥品標準的［鑒別］項下，指的是對已知物的鑒別，因此只要確證供試品中放射性核素與標簽或使用說明書標明的核素一致，即認為符合規(guī)定。通常放射性核素的鑒別方法是測定物理半衰期或用Y譜儀測定該核素的Y譜。（三）放射性核純度：是指某一放射性核素的放射性活度占樣品放射性總活度的百分比。進行放射性藥物的放射性核純度檢驗是很重要的，因為放射性藥物中混有放射性核雜質(zhì)，不僅給受檢者增加不應(yīng)有的輻射危害，同時也會影響顯像的質(zhì)量，如前面提到過的在碘［您口化鈉中混有碘［⑵I］。各種放射性藥物的質(zhì)量標準中都明確規(guī)定了放射性核純度的指標。如高得產(chǎn)盯可酸鈉的放射性核雜質(zhì)鋁jMo］不得超過0.1%。應(yīng)該注意的是，放射性核素是在不斷變化的，因此在給出放射性核純度測定結(jié)果時，必須注明測定的時間；如果某一種放射性核素的衰變產(chǎn)物（子體）仍具有放射性，在計算放射性核純度時，子體不作為雜質(zhì)計算。如鋸產(chǎn)Sr］中的鈕FYI,鑄的-Tc］中的耨iTc］。放射性核純度的測定方法可根據(jù)雜質(zhì)核素的性質(zhì)，選用錯（鋰）或高純錯探測器的多道Y譜儀，或其他核純度測定方法。（四）放射性活度。是指放射性核素的原子核每秒發(fā)生的衰變數(shù)。國際計量單位為貝可（Bq）,1Bq的活度等于每秒發(fā)生1次衰變。常用的單位是千貝可（kBq）、兆貝可（MBq）、吉貝可（GBq）等。習(xí)慣單位是毫居里（mCi）,1mCi=3.7X107Bqo放射性活度是放射性藥物的一個重要指標，特別是治療用放射性藥物的活度測定更應(yīng)準確，它關(guān)系到給病人的劑量是否適宜。筆者認為，一般治療用放射性藥物的放射性活度測定值，應(yīng)控制在標示值的±5%為好；一般放射性藥物質(zhì)量標準中活度測定值均在標示值的±10%。與放射性活度相關(guān)的放射性濃度和放射性比度分別定義為：放射性濃度是指溶液放射性物質(zhì)單位體積中的放射性活度，通常以MBq/ml（mCi/ml）表示。放射性比度是指固體放射性物質(zhì)單位質(zhì)量中的放射性活度，通常以MBq/mg（mCi/mg）或MBq/mmol（mCi/mmol）表示。放射性活度的測定方法可分為絕對測量法和相對測量法，由于放射性藥物對活度測定的不確定度要求不是很高，一般采用相對測量法，如可用活度計（井型電離室）測量，但在使用前，應(yīng)對活度計進行刻度，最好能用待測放射性核素的標準源進行校正。放射性濃度和放射性比度，可通過直接測得的樣品體積或質(zhì)量計算得到。（五）pH值。放射性藥物絕大部分是注射液，其pH值測定是常規(guī)檢驗項目之一。特定的pH值對保證放射性藥物的穩(wěn)定性是重要的。放射性藥物pH值測定與普通藥物不同的是，提供的大部分供試品體積少，用一般pH計測定有困難，同時對操作人員的輻射劑量也高。因此，多采用精密pH試紙法，但所用精密pH試紙在使用前，應(yīng)用pH計進行驗證。一些有顏色的放射性藥物，則應(yīng)采用微量pH計測定。（六）放射化學(xué)純度：是指某一種放射性核素的某一化學(xué)形式的放射性占該放射性核素總放射性的百分比。放射化學(xué)純度是衡量放射性藥物質(zhì)量的重要指標之一，也是放射性藥物常規(guī)檢驗項目中最重要的項目。需指出的是，放射化學(xué)純度的計算應(yīng)在放射性核純度的基礎(chǔ)上進行。如含得廣打可注射液的放射化學(xué)純度，是指除去供試品中可能含有的其他放射性核雜質(zhì)（如鉗?等）以外，所有鑄［而Tc］的其他放射性作為百分之百，來計算可能存在的其他化學(xué)形式的鑄例如高得產(chǎn)Tc］酸根（如TcOJ）；或還原得了Tc］（99mTc02）o常用的放射化學(xué)純度測定法有紙層析法、聚酰胺簿膜層析法、快速硅膠簿層層析法、高效液相色譜法以及電泳法等，對某些特殊理化性質(zhì)的放射性藥物也可采用其他分離分析方法，如過濾法、離心法等。但提倡的方法，也是經(jīng)常使用的方法是紙層析法。在紙層析法中，涉及放射性藥物中各組分的比移值（Rf）o所謂比移值是供試品中某組分，從點樣原點移動到紙上任意一點的距離，被展開劑移動的距離除后所得的商值，用公式表示為：二原點至供試品中某一組分移動的距離展開劑移動的距離放射性藥物中各組分的Rf值，在一定的條件下是一個常數(shù)，但當條件改變時，也可能隨著改變。（七）化學(xué)純度：是指放射性藥物中指定某些非放射性的化學(xué)成分的含量，與放射性無關(guān)。這些化學(xué)雜質(zhì)一般是生產(chǎn)過程帶入的，過量的化學(xué)雜質(zhì)可能引起毒副反應(yīng)或影響進一步放射性藥物的制備和使用。如高得PTc］酸鈉注射液中含鋁量，該品標準規(guī)定每ml不得過lOugo鋁含量過高，影響對紅細胞的標記已眾所周知?；瘜W(xué)純度的測定方法一般是用滴定法、分光光度法、原子吸收法等。因為化學(xué)純度測定與放射性無關(guān)，所以如果不急于得到測定結(jié)果，可等到放射性核素衰變一段時間后，再進行分析，以減少操作人員承受的輻射吸收劑量和對設(shè)備的放射性污染。二、生物學(xué)檢驗（一）無菌檢查:無菌檢查是保證藥品注射液安全的重要檢查項目之一。放射性藥物大多數(shù)是注射液，因此要通過無菌檢查。制品要達到檢查的要求，主要采用兩種方法，滅菌或除菌。對于熱穩(wěn)定性好的制品，可選用滅菌方法，否則可用除菌方法。滅菌方法有干熱滅菌、濕熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和丫射線輻射滅菌等，除菌方法大多采用膜過濾方法。干熱滅菌即是在干燥箱中干熱18（rc2h或250℃30min,即可達到滅菌又可達到消除熱原的目的，一般適用于玻璃容器及器皿的滅菌。濕熱滅菌即是高壓蒸汽滅菌，利用高壓消毒鍋，通常在121230n】in.達到徹底滅菌，但不能消除熱原，通常也用于玻璃容器及器皿的滅菌。放射性藥物制劑或原料藥大部分用除菌的方法滅菌，即使溶液通過微孔濾膜，選擇孔徑為0.22Rm濾膜，可有效地阻止微生物通過濾膜，不宜滅菌或即時標記的放射性藥物，通常采用這種方法得到無菌溶液。即使是經(jīng)過滅菌或除菌的放射性藥物也還是要進行無菌檢查，以確保制品中無活的微生物。經(jīng)典的無菌檢查法在《中國藥典》中有詳細介紹，此處不再贅述。無菌檢查法的最大不足是，需要花費很長的時間（5?7d）用來等待微生物繁殖、生長，以使液體培養(yǎng)基變濁或固體培養(yǎng)基上出現(xiàn)菌落。因此這種方法非常不適合放射性藥物，特別不適合短半衰期核素的放射性藥物的無菌檢查。發(fā)達國家《藥典》均明確規(guī)定，無菌檢查只是對制備工藝的確證，允許在無菌檢查結(jié)果報告前發(fā)放制品。（二）熱原檢查：熱原（pyrogen）切勿理解為“熱源”。藥品注射液必須通過熱原檢查，以保證藥品的安全。因為注射引起的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、頭痛、關(guān)節(jié)痛乃至休克等癥狀稱熱原反應(yīng)，引起熱原反映的物質(zhì)稱熱原質(zhì)亦稱熱原。熱原的本質(zhì)至今仍不清楚。但是現(xiàn)在已經(jīng)清楚地知道，無論是熱原還是內(nèi)毒素，都沒有直接的毒副作用，熱原（內(nèi)毒素）引起的毒副作用是間接的。注射到人體內(nèi)熱原，刺激外周血中單核細胞，產(chǎn)生一種稱為“cytokine”物質(zhì)，cytokine被血流運送到腦干，刺激體溫中樞，引起熱原反應(yīng)。熱原檢查還沒有一種好方法，1942年被美國藥典收載的熱原試驗，是以家兔升溫為測定指標，它除了具有反映哺乳動物升溫的優(yōu)點外，幾乎沒有別的長處，其靈敏性、重復(fù)性、經(jīng)濟性、簡易性都很差。特別是隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，有些藥物本身會干擾正常家兔的體溫，放射性藥物就是其中之一。為此，1980年美國藥典推出細菌內(nèi)毒素試驗（bacterialendotoxintest）很快為世界各國藥典接受，中國也于1990年版藥典中首先作為放射性藥品熱原檢查的替代方法，近年來以內(nèi)毒素檢查的藥品品種日益增多。它具有靈敏性高、重復(fù)性好、經(jīng)濟、簡單、快速等優(yōu)點，但是它的缺點是不直接代表體內(nèi)升溫反應(yīng)，存在假陽性（即制品不合格，人體不一定出現(xiàn)熱原反應(yīng)），也存在假陰性，即內(nèi)毒素以外的熱原會被漏檢（盡管這是極少數(shù)）。因此可以說,在藥品檢驗方法學(xué)中，熱原檢查還沒有真正解決。但最近已有報道，利用志愿者提供的全血與供試品保溫，用酶標法測定產(chǎn)生的cytokine,為熱原檢查方法的研究展現(xiàn)出新的前景。（三）生物分布：生物分布試驗在放射性新藥研究中，作為闡明藥代動力學(xué)的一部分是必須報送的資料。在放射性藥品的常規(guī)檢驗中也占有一定位置。如有些含得［伽Tc］放射性藥物，放射化學(xué)純度指標不能真正控制質(zhì)量，例如如Tc-MAA,因為任何簡便的放射化學(xué)分離分析方法，均無法將","Tc-MAA與99Tc02分開，按照標準中規(guī)定方法測定的放射化學(xué)純度的結(jié)果，實際上是兩者之和，所以只好用生物分布試驗來判斷其質(zhì)量。生物分布實驗一般選用小白鼠為實驗材料，體重相近（20±2g）若干只，分組或不分組由實驗?zāi)康亩?，給藥途徑應(yīng)與藥物的臨床應(yīng)用一致，給藥劑量可根據(jù)測定儀器的靈敏度而定。給藥后不同時間處死動物，取主要器官或組織的全部或一部分，稱重或不稱重后，測量各樣品的放射性計數(shù)，并以給藥劑量的放射性計數(shù)為百分之百，計算每克或全部器官或組織攝取該藥的百分比。如上述.Tc-MAA,標準要求給3只小白鼠靜脈注射一定劑量供試品，10min.后殺死小鼠，取全部肺、肝，分別測量放射性，并與注射劑量相比計算肺、肝攝取百分比。若3只小鼠中有2只以上肺攝取不低于80%,肝攝取不超過5%,即認為該批伽Tc-MAA生物分布符合規(guī)定，否則不符合規(guī)定。如果用大動物（兔、犬或靈長類）可采用全身顯像，勾劃出感興趣區(qū)，計算各器官攝取放射性的百分數(shù)，可達到在同一個體、不同時間的生物分布結(jié)果，