藥物化學外周神經系統藥物

藥物化學外周神經系統藥物第一頁，共81頁。傳入神經和傳出神經共同組成外周神經系統。本類藥物分五節(jié)講解：第一節(jié)擬膽堿藥###第二節(jié)抗膽堿藥###第三節(jié)擬腎上腺素藥###第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑###第五節(jié)局部麻醉藥###第二頁，共81頁。第一節(jié)擬膽堿藥軀體神經、交感神經節(jié)前神經元和全部副交感神經的化學遞質均為乙酰膽堿（Ach）。神經沖動的傳導包括了乙酰膽堿的生物合成、貯存、釋放、與受體作用和代謝等環(huán)節(jié)。擬膽堿藥：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機制不同，可分為：

膽堿受體激動劑###乙酰膽堿酯酶抑制劑###第三頁，共81頁。一、膽堿受體激動劑膽堿受體分為毒蕈堿型（M-膽堿受體對毒蕈堿（Muscarine）較敏感，位于副交感神經節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上）和煙堿型膽堿受體（N-膽堿受體對煙堿（Nicotine）比較敏感，位于神經節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上）常見膽堿受體激動劑：卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓香堿、醋克利定。第四頁，共81頁。氯貝膽堿

BethanecholChloride化學名：（±）-氯化N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨物理性質：無色或白色吸濕性結晶粉末，有輕微氨味。極易溶解于水、乙醇，mp.218-219°C（分解）。M-受體激動劑。季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基Bethanechol三個結構部分的最佳組合第五頁，共81頁?！拔逶右?guī)則”活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性–（H－C－C－O－C－C－N）第六頁，共81頁。第七頁，共81頁。第八頁，共81頁。擬膽堿藥物的構效關系第九頁，共81頁。M膽堿受體激動劑–對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高–對心血管系統幾無影響作用較乙酰膽堿長–不易被膽堿酯酶水解用途胃腸道或膀胱功能異常–手術后腹氣脹–尿潴留–其他原因第十頁，共81頁。目前，對M-受體激動劑的設計和合成研究的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默?。ˋD，即老年癡呆癥）和其它認知障礙疾病的藥物。大腦皮質膽堿能神經元的變性使中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，使M1受體處于刺激不足的狀態(tài)，造成AD患者的認知減退。第十一頁，共81頁。二、乙酰膽堿酯酶抑制劑進入神經突間隙的乙酰膽堿會被乙酰膽堿酯酶（AChE）迅速催化水解，終結神經沖動的傳遞。抑制乙酰膽堿酯酶，延長并增強乙酰膽堿的作用將產生擬膽堿作用，屬于間接擬膽堿藥。主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新上市的本類藥物主要用于抗老年性癡呆。第十二頁，共81頁。溴新斯的明

NeostigmineBromide化學名：溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲基氨基）甲酰氧基]苯銨物理性質：白色結晶粉末，無臭，味苦。極易溶解于水，易溶解于乙醇、氯仿。mp.171-176°C（分解）。本品供口服，注射用甲硫酸新斯的明。氨甲酸酯芳環(huán)部分季銨堿CH3SO4第十三頁，共81頁。本類藥物是對毒扁豆堿結構改造而得。藥理作用：本品屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑?？诜徊糠直黄茐?，所以口服劑量遠大于注射。第十四頁，共81頁。化學性質：本品加氫氧化鈉溶液，加熱后水解為二甲氨基酚鈉鹽，加入重氮苯磺酸試液，偶合成偶氮化合物顯紅色。P62化學合成路線：第十五頁，共81頁。膽堿酯酶抑制劑若與膽堿酯酶成為不可逆結合，將在很長時間內造成AChE的全部抑制，如有機磷毒劑，使體內乙酰膽堿濃度長時間異常升高，引起支氣管收縮，繼而驚厥，最后導致死亡。除個別作為眼科用藥局部使用外，一般用做殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑。第十六頁，共81頁。第十七頁，共81頁。第十八頁，共81頁。Neostigmine的作用特點AChE結合后，形成二甲氨基甲?；辅C由于氮上孤電子對，復能需要幾分鐘乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。–導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用第十九頁，共81頁。

阿爾茨海默?。ˋD）藥物的研發(fā)現狀：他克林，1993年美國FDA批準的第一個藥物；多萘培齊，1997年，第二個臨床藥物；雷沃斯的明，1997年瑞士上市；加蘭他敏，2000年在英國上市；美曲磷脂，正在申報，每周服藥一次，轉化為DDVP（敵敵畏）發(fā)揮作用。第二十頁，共81頁。他克林通過抑制突觸間隙內乙酰膽堿降解，增加突觸后受體外的乙酰膽堿濃度，激動毒蕈堿和煙堿受體，并對受體的激動起神經保護作用，對輕、中度AD病人的認知記憶功能有顯著改善作用，總有效率達76%，在治療12wk時即可顯示明顯的效果，臨床總體療效滿意，對AD病人日常生活和社會交往能力有一定改善。多萘培齊是一種具有高度選擇性、可逆性的膽堿酯酶抑制劑，對中樞膽堿酯酶的抑制作用具有高度選擇性，外周膽堿能反應副作用少，故臨床應用優(yōu)于他克林。在今年美國神經學會第53屆年會上，芬蘭赫爾辛基大學中心醫(yī)院的一個研究小組報告，溴氫加蘭他敏（從石蒜屬植物中分離出的一種生物堿。）對治療伴有腦血管病或血管性癡呆的阿爾茨海默?。ˋlzheimer）患者有效，它可抑制乙酰膽堿酯酶和調節(jié)煙酸受體。在改善腦血管病癡呆患者的認知和非認知能力方面有效?？诜行?。美曲磷脂（Metrifonate，敵百蟲）其本身無抗膽堿酯酶活性，但其在體內的代謝產物是極具活性的膽堿酯酶抑制劑。第二十一頁，共81頁。第二節(jié)抗膽堿藥抗膽堿藥：阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的作用。即膽堿受體拮抗劑。膽堿能神經系統過度興奮造成的病理狀態(tài)。第二十二頁，共81頁。分類M膽堿受體拮抗劑：可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經支配的效應器上的M受體：抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液），散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等。如阿托品；神經節(jié)阻斷劑：在交感和副交感神經節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經沖動在神經節(jié)中的傳遞，降低血壓治療重癥高血壓。神經肌肉阻斷劑：與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，骨骼肌松弛作用。（肌肉松弛藥）第二十三頁，共81頁。一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑第二十四頁，共81頁。硫酸阿托品

AtropineSulfate化學名：α-（羥甲基苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]-3-辛酯硫酸鹽一水化合物物理性質：無色或白色結晶粉末，無臭，味苦。極易溶解于水，水溶液中性，能在100°C滅菌30min。mp.190-194°C（分解）。遇堿性藥物可引起分解。結構特點：分子中有C1、C3和C5三個手性碳，因內消旋而無旋光性。有椅式和船式兩種構象，船式能量高，一般寫作椅式。第二十五頁，共81頁。化學性質：1、阿托品中有一叔胺氮原子，顯較強的堿性，Kb=4.5×10-5，與硫酸形成穩(wěn)定的中性鹽，水溶液顯中性。2、分子中酯鍵易水解，堿性液中更易水解；微酸性、中性時比較穩(wěn)定；水溶液pH3.5-4.0時最穩(wěn)定，故制備硫酸阿托品注射液常用鹽酸液（0.1mol/L）調整pH，并加入1%氯化鈉作穩(wěn)定劑。滅菌采用流通蒸汽30分鐘。第二十六頁，共81頁。3、Vitali反應。經發(fā)煙硝酸加熱處理后，轉變?yōu)橄趸⑼衅废跛狨ズ拖趸⑼衅返南跛猁}。加入氫氧化鉀的醇溶液和固體氫氧化鉀一小粒轉變?yōu)橛猩突衔铮@紫色后暗紅，最后消失。4、阿托品（B）具強堿性，與氯化高汞作用，析出黃色氧化汞沉淀，加熱后轉變?yōu)榧t色。5、可與多數生物堿沉淀劑和顯色劑反應。6、本品水解生成的莨菪酸，與重鉻酸鉀作用，氧化生成苯甲醛，有苦杏仁異臭。第二十七頁，共81頁?；瘜W結構修飾極性與血腦屏障–氧橋→親脂性↑→中樞作用↑–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用–東莨菪堿〉Atropine〉山莨菪堿氫溴酸東莨菪堿甲溴東莨菪堿氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿第二十八頁，共81頁。二、合成M膽堿受體拮抗劑第二十九頁，共81頁。溴丙胺太林

PropanthelineBromide化學名：N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-占噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙胺，又名普魯苯辛物理性質：白色或類白色結晶粉末，無臭，味極苦。極易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸濕性。mp.157-164°C（分解）。化學性質：本品與氫氧化鈉試液煮沸，水解產生占噸酸鈉；用稀鹽酸中和，析出固體，經稀乙醇重結晶，mp.213-219°C（分解），遇硫酸顯亮黃色活橙黃色，并微有綠色熒光。本品對胃腸道M膽堿受體的選擇性較高，治療量即可明顯抑制胃腸平滑肌，并能不同程度地減少胃液分泌。占噸酸第三十頁，共81頁。M膽堿受體拮抗劑基本結構：R1、R2通過范德華力或疏水結合力與M受體結合，阻止乙酰膽堿與受體結合；R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，產生強拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣大時活性更好；R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。為OH、CH2OH時與受體形成氫鍵，活性加強；X可以是酯鍵、-O-或去掉（脂溶性大，中樞抗膽堿藥）；n=2最好，一般為2~4。第三十一頁，共81頁。三、N膽堿受體拮抗劑

（神經肌肉阻斷劑）第三十二頁，共81頁。按照對受體亞型的選擇性不同，分為：

神經節(jié)N1受體阻斷劑：用作降壓藥

神經肌肉接頭處N2受體阻斷劑：用作肌松藥神經肌肉阻斷劑按照作用機制分為：

非去極化型和去極化型兩大類去極化型：氯琥珀膽堿起效快，作用時間短非去極化型：安全，易調控，臨床多用雙重作用型：溴己氨膽堿，起效快，時間長，適用于大手術第三十三頁，共81頁。右旋氯筒箭毒堿

d-TubocurarineChloride物理性質：白色至微黃色結晶粉末，無臭。溶于水、乙醇。mp.268°C（部分分解）。水溶液穩(wěn)定。比旋度為+210-+224°。藥理作用：臨床第一個非去極化型肌松藥，治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病、士的寧中毒等，因麻痹呼吸肌而少用。結構特點及發(fā)展：本品為單季銨化合物，1948年合成雙季銨化合物，結構為。新藥有：多庫氯銨（長效）、米庫氯銨（短效）第三十四頁，共81頁。分子內對稱的雙季銨結構季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代以兩個酯鍵相連結苯磺阿曲庫銨在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物發(fā)生非酶性Hofmann消除反應–非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應最大作用3-5’，維持時間約0.5h第三十五頁，共81頁。軟藥的優(yōu)點避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題–神經肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷第三十六頁，共81頁。第三節(jié)擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥：一類通過興奮交感神經而發(fā)揮作用的藥物，也稱擬交感神經藥。結構中有胺基，部分藥物有兒茶酚結構，所以又稱擬交感胺和兒茶酚胺。分類：見P77一、直接作用型、間接作用型、混合型。本書介紹直接作用藥和混合作用藥二、興奮α1受體藥（升高血壓、抗休克）興奮中樞α受體藥(降血壓）興奮β1受體藥（強心和抗休克）興奮β2受體藥（平喘、改善微循環(huán)、防流產）第三十七頁，共81頁。α1受體增強心肌收縮力增加自主活動收縮平滑肌α2受體抑制心血管活動抑制NA、Ach和胰島素的釋放減少NA更新及使血小板聚集收縮平滑肌β1受體增強心肌收縮力擴張冠狀動脈和松弛腸肌β2受體擴張血管和支氣管使子宮肌松弛直接作用藥：直接與腎上腺素受體結合，興奮受體；產生α型作用和/或β型作用的藥物——腎上腺素受體激動劑（AdrenergicAgonists）第三十八頁，共81頁。腎上腺素

Adrenaline化學名：（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚，又名副腎堿物理性質：白色或類白色結晶粉末，無臭，味苦。mp.206-212°C（分解）。極微溶于水。與空氣和日光接觸易氧化變質。溶于強酸、強堿，在中性和堿性中不穩(wěn)定。第三十九頁，共81頁?；瘜W性質：本品有鄰苯二酚結構，易氧化為紅色的腎上腺素紅，繼而聚合為棕色多聚體。第四十頁，共81頁。溶液的還原性水溶液露置空氣及日光中，會氧化變色–加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化–儲藏時應避光并避免與空氣接觸。消旋化水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化–速度與pH有關在pH4以下，速度較快水溶液應注意控制pH消旋后活性降低，左旋體比右旋體強12倍。–藥典控制旋光度第四十一頁，共81頁。光學異構體與受體結合第四十二頁，共81頁。2、鑒別反應：見下表第四十三頁，共81頁。相似的擬腎上腺素藥物間羥胺甲氧明結構改造在X、R1、R2、R3處進行結構改造第四十四頁，共81頁。麻黃堿

EphedrineHydrochloride化學名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙胺-1-醇鹽酸鹽，又名麻黃素物理性質：白色針狀結晶或結晶性粉末，無臭，味苦。熔點217-220°C。易溶于水（1：4），溶于乙醇（1：17），不溶于乙醚和氯仿中。旋光度為-33—-35.5°。光、空氣、熱等不易破壞。有兩個手性中心，四個異構體。第四十五頁，共81頁?；瘜W性質：1、本品水溶液與硫酸銅試液及氫氧化鈉試液作用生成麻黃堿與銅鹽的絡合物，顯藍紫色，可溶于乙醚。2、

麻黃堿在甲醇中與二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇銅離子則生成麻黃堿荒酸銅呈黃色，加堿后變成黑棕色。第四十六頁，共81頁。3、本品被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使紅色石蕊試紙變藍，此為α-羥基和β-氨基化合物的一般反應。4、麻黃堿屬芳烴胺類，氮原子在側鏈上，與一般生物堿性質不完全相同，如本品與碘化汞鉀等多種生物堿沉淀劑不產生沉淀。5、麻黃堿在堿性條件下，遇過氧化氫顯紅色，可用于比色測定。第四十七頁，共81頁。構效關系1、苯乙胺類擬腎上腺素藥（如腎上腺素）（1）有一六元環(huán)及一個幾乎垂直于環(huán)的乙胺鏈；（2）環(huán)上有3-OH或3-OH，4-OH取代；無3-OH時，作用時間延長，3-OH和4-OH都沒有時，外周作用減弱，中樞作用增加；（3）β-碳原子為R構型，該碳原子上羥基與酚羥基呈順式；（4）有一個氮正離子；（5）氮原子上至少有一個氫原子，另一個氫原子置換為小取代基時不影響活性，從甲基—叔丁基，對α-受體的作用減弱，對β-受體的作用加強。α受體：去甲腎上腺素>腎上腺素>異丙腎上腺素β受體：異丙腎上腺素>腎上腺素>去甲腎上腺素第四十八頁，共81頁。2、苯異丙胺類擬腎上腺素藥（如麻黃堿）（1）苯環(huán)上無3-，4-位羥基取代，不易解離，增加了口服吸收及滲入中樞神經系統的能力；（2）芐基上的羥基可有可無，無-OH時，極性小，更易通過血腦屏障，有較高的中樞興奮性；（3）側鏈有甲基，既增加口服活性，又阻止單胺氧化酶作用，故穩(wěn)定性增加；（4）氮原子可為伯氮、仲氮或雜環(huán)的一部分，取代基從甲基—叔丁基，對α-受體的作用減弱，對β-受體的作用加強；（5）苯環(huán)還可為其它芳香基及環(huán)烷基、烷基等。第四十九頁，共81頁。麻黃素的特殊管理第五十頁，共81頁。第五十一頁，共81頁。第五十二頁，共81頁。沙丁胺醇Salbutamol在β受體結合部位，與氨基相結合的天冬氨酸殘基旁邊有一個親脂性口袋，可容納較大烷基–而a受體結合部位沒有這樣的口袋取代基增大有助于–和β受體的疏水鍵合，–使β受體變構以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵。第五十三頁，共81頁。特點選擇性β2受體激動藥–擴張支氣管作用明顯較異丙腎上腺素強十倍以上，作用持久–對心臟β1受體激動作用較弱，增強心率的作用為Isoproterenol的1/7。選擇性的意義用于平喘時，興奮β2受體–作為支氣管擴張劑同時具有的對β1受體的興奮作用有心臟毒性–選擇性β2受體激動劑可大大降低和消除心臟毒性。第五十四頁，共81頁。第五十五頁，共81頁。第五十六頁，共81頁。第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑組胺在動物體內是一種細胞之間傳遞信息的重要的化學介質，通常與肝素-蛋白質形成復合物存在于肥大細胞中，當機體受到毒素、水解酶、食物、化學品等刺激時引發(fā)抗原-抗體反應，組胺將釋放到體液中，作用于H1、H2、H3受體，造成一系列疾病。組胺的結構釋放依賴于Ca2+和GTP的存在第五十七頁，共81頁。作用于H1受體：引發(fā)變態(tài)反應；作用于H2受體：引發(fā)消化道潰瘍；作用于H3受體：作用機制尚不明確。H1受體拮抗劑按結構分類：乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類。第五十八頁，共81頁。馬來酸氯苯拉明

ChlorphenamineMaleate化學名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏物理性質：白色結晶粉末，無臭，味苦。易溶于水、乙醇和氯仿。有升華性。mp.131-135°C。S-構型的右旋體活性強，但臨床一般使用消旋體?；瘜W性質：1、本品與枸櫞酸醋酐試液在水浴上加熱，顯紅紫色（叔胺類反應）。2、本品的馬來酸在稀硫酸中與高錳酸鉀反應，紅色消失，生成酒石酸（二羥基丁二酸）。丙胺類抗組胺藥第五十九頁，共81頁。合成路線：副作用：嗜睡、口渴、多尿等第六十頁，共81頁。鹽酸賽庚啶

CyproheptadineHydrochloride化學名：1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]環(huán)庚三烯-5-亞基）哌啶鹽酸鹽倍半水合物物理性質：白色或微黃色結晶粉末，無臭，味微苦。不溶于水，易溶于甲醇和氯仿，因有結晶水，溶解出現乳化現象。藥理作用：適用于麻疹、濕疹、皮膚瘙癢等其它過敏疾病。體內代謝：季銨葡萄糖醛酸甙、芳環(huán)羥基化、N-去甲基化和雜環(huán)氧化產物三環(huán)類H1抗組胺藥第六十一頁，共81頁。鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride化學名：2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽物理性質：白色或類白色結晶粉末。溶于水，不溶于丙酮和二氯甲烷。mp.225°C。藥理作用：具有高效、長效、低毒、非鎮(zhèn)靜性等特點。臨床用作抗過敏藥。哌嗪類抗組胺藥選擇性作用于H1受體–作用強持久；非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥–不易透過血腦屏障–進入中樞的量極少對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小第六十二頁，共81頁。已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時可致嚴重的心臟病第六十三頁，共81頁。第五節(jié)局部麻醉藥第六十四頁，共81頁。1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson第一次公開麻醉手術用乙醚做拔牙手術第六十五頁，共81頁。Morton的墓志銘在他之前，手術始終是死亡的痛苦，在他之時，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科學制服了疼痛。HenryJacobBigelow第六十六頁，共81頁。局部麻醉藥：降低神經細胞興奮性，但不影響靜息電位。通過與鈉離子通道的某些個位點結合而阻斷鈉離子傳導來發(fā)揮作用。分類：酯類：普魯卡因酰胺類：利多卡因氨基醚類：二甲異喹氨基酮類：達克羅寧氨基甲酸酯類：卡比佐卡因脒類：非那卡因第六十七頁，共81頁。鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride化學名：4-氨基苯甲酸-2（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因物理性質：白色結晶粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿?？諝庵蟹€(wěn)定，對光線敏感。mp.154-157°C。研究情況：1860年提取可卡因，1884年用于臨床，水解產物分析，證實對氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用，命名為麻因。1904年開發(fā)出普魯卡因。第六十八頁，共81頁。化學性質：1、遇碘或碘化汞鉀試液產生沉淀；2、遇苦味酸試液產生沉淀；3、具有芳伯氨基，在稀鹽酸中與亞硝酸鈉重氮化，再與堿性β-萘酚進行偶合反應，生成猩紅色偶氮顏料；4、芳伯氨基易氧化，pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均加速氧化。所以注射液應控制pH值和溫度，通入惰性氣體，加抗氧化劑和金屬離子掩蔽劑。5、酯鍵易水解。側鏈引上甲基，可延長時間。第六十九頁，共81頁。合成路線：第七十頁，共81頁。鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochloride化學名：N-（2，6-二甲基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽物理性質：本品為白色結晶性粉末，無臭，味微苦，繼有麻木感。熔點76-79°C；水中或乙