細(xì)胞生物學(xué)課程第八章細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡

第十五章細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡β-半乳糖苷酶染色凋亡的生物學(xué)意義清除多余的細(xì)胞清除發(fā)育不正常的細(xì)胞清除有害的細(xì)胞線蟲蟲體共有1090個細(xì)胞，在發(fā)育過程中有131個細(xì)胞發(fā)生凋亡。在這一過程中確定15個與凋亡相關(guān)的基因。TheApoptoticSysteminC.elegansSignallingtheEngulfmentofDyingCell

in

CaenorhabditiselegansTheApoptoticSysteminD.melanogasterTheApoptoticSysteminMammalsAhumanmonocyte-derivedmacrophageingestsmultipleapoptoticbodiesBcl-2FamilyMembersOppositeFunctionofBcl-2FamilyMembersPro-ApoptoticBadBidBarkBikBaxBimBcl-XsBod

DP5

HrKMtd

Nip3Anti-ApoptoticBcl-2Bcl-WBcl-XLBfl-1BHRF-1BooMcl-1Fas(Apo1,CD95)DR3(Apo3,Wsl1,TRAMP,LARD)DR4(Apo2,TRAIL-R1)DR5(TRAIL-RL,TRICK-2)TNFR1DeathReceptors

AbnormalProteinStructuresandthePathogenesisofNeurodegenerativeDiseaseActivationofApoptosisinSympatheticNeuronsbyTrophicFactorWithdrawalCellularPathwaysofAmyloid-proteinNeurotoxicity

inAlzheimer'sDisease系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SystemicLupusErythematosus，SLE）是一種涉及許多系統(tǒng)和臟器的自身免疫性疾病，由于細(xì)胞和體液免疫功能障礙，產(chǎn)生多種自身抗體。可累及皮膚、漿膜、關(guān)節(jié)、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，并以自身免疫為特征，患者體內(nèi)存在多種自身抗體，不僅影響體液免疫，亦影響細(xì)胞免疫，補體系統(tǒng)亦有變化。發(fā)病機理主要是由于免疫復(fù)合物形成。確切病因不明。病情呈反復(fù)發(fā)作與緩解交替過程。本病以青年女性多見。我國患病率高于西方國家，可能與遺傳因素有關(guān)。

侵犯皮膚和多臟器的一種全身性自身免疫病。某些不明病因誘導(dǎo)機體產(chǎn)生多種自身抗體(如抗核抗體等)，導(dǎo)致：①自身抗體與相應(yīng)自身抗原結(jié)合為循環(huán)免疫復(fù)合物，通過III型超敏反應(yīng)而損傷自身組織和器官；②抗血細(xì)胞自身抗體與血細(xì)胞表面抗原結(jié)合，通過II型超敏反應(yīng)而損傷血細(xì)胞。機理：由于Fas表達(dá)缺陷，引起自身反應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡功能喪失，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞凋亡障礙，因此在外周淋巴器官出現(xiàn)大量CD4+、CD8+的T淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞具有自身反應(yīng)性，即引起SLE自身免疫性疾病。自身反應(yīng)性T細(xì)胞:識別自身抗原并發(fā)生克隆擴增的淋巴細(xì)胞群，從而引起自身免疫反應(yīng)。CD4+:CD4+T細(xì)胞識別自身抗原后可釋放多種具有不同功能的淋巴因子，從而輔助抗體生成并介導(dǎo)細(xì)胞免疫。

CD8+:CD8+T細(xì)胞能夠識別、殺傷和裂解帶有某類抗原的靶細(xì)胞，引起對自身抗原的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放及其他免疫細(xì)胞的活化，氧自由基及白三烯等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生增多，進(jìn)而引起血管炎、滑膜增生、軟骨及骨破壞等。全身癥狀起病可急可緩，多數(shù)早期表現(xiàn)為非特異的全身癥狀，如發(fā)熱，尤以低熱常見，全身不適，乏力，體重減輕等。病情常緩重交替出現(xiàn)。感染、日曬、藥物、精神創(chuàng)傷、手術(shù)等均可誘發(fā)或加重。皮膚和粘膜

皮疹常見，約40％患者有面部典型紅斑稱為蝶形紅斑。急性期有水腫、色鮮紅，略有毛細(xì)血管擴張及磷片狀脫屑，嚴(yán)重者出現(xiàn)水皰、潰瘍、皮膚萎縮和色素沉著。手掌大小魚際、指端及指（趾）甲周紅斑，身體皮膚暴露部位有斑丘疹、紫斑等。出現(xiàn)各種皮膚損害者約占總患病數(shù)的80％，毛發(fā)易斷裂，可有斑禿。15－20％患者有雷諾現(xiàn)象。口腔粘膜出現(xiàn)水泡、潰瘍、約占12％。少數(shù)患者病程中發(fā)生帶狀皰疹。關(guān)節(jié)、肌肉約90％以上患者有關(guān)節(jié)腫痛，且往往是就診的首發(fā)癥狀，最易受累的是手近端指間關(guān)節(jié)，膝、足、髁、腕關(guān)節(jié)均可累及。關(guān)節(jié)腫痛多呈對稱性。約半數(shù)患者有晨僵。X線檢查常無明顯改變，僅少數(shù)患者有關(guān)節(jié)畸形。肌肉酸痛、無力是常見癥狀。腎臟約50％患者有腎臟疾病臨床表現(xiàn)，如蛋白尿、血尿、管型尿、白細(xì)胞尿、低比重尿、浮腫、血壓增高、血尿素氮和肌酐增高等，電鏡和免疫熒光檢查幾乎100％有腎臟病理學(xué)異常，依病理特點將狼瘡腎炎分為：局灶增殖型（輕型）（FPLN），彌漫增殖型（嚴(yán)重型）（DPLN），膜型（MLN），系膜型（微小變型）（MesLN）。各型的臨床、轉(zhuǎn)化、惡化、緩解、預(yù)后及死亡率各不相同。胃腸道一部分病人可表現(xiàn)為胃腸道癥狀，如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性腸梗阻等，這是由于胃腸道的血管炎所致，如腸系膜血管炎。腸系膜血管的動、靜脈伴行，支配胃腸營養(yǎng)和功能，如發(fā)生病變，則所支配的部位產(chǎn)生相應(yīng)癥狀，嚴(yán)重時累及生命。腸系膜血管炎可以導(dǎo)致胃腸道粘膜潰瘍、小腸和結(jié)腸水腫、梗阻、出血、腹水等，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉、便血和黑糞、麻痹性腸梗阻等臨床表現(xiàn)。如不及時診斷、治療，可致腸壞死、穿孔，造成嚴(yán)重后果。神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)損害約占20％，一旦出現(xiàn)，多提示病情危重，大腦損害可出現(xiàn)精神障礙，如興奮、行為異常、抑郁、幻覺、強迫觀念、精神錯亂等癲癇樣發(fā)作。偏癱及蜘蛛膜下腔出血等較多見，約占神經(jīng)系統(tǒng)損害的70％，脊髓損害發(fā)生率約3－4％，臨床表現(xiàn)為截癱、大小便失禁或感覺運動障礙，一旦出現(xiàn)脊髓損害癥狀，很少恢復(fù)。顱神經(jīng)及周圍神經(jīng)損害約占15％，表現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端感覺或運動障礙。SLE伴神經(jīng)精神病變者中，約30％有腦脊液異常，表現(xiàn)有蛋白或／和細(xì)胞數(shù)增加。在臨床上可出現(xiàn)腦功能不良、精神異常、肢體癱瘓、麻木、疼痛、行走不穩(wěn)、抽搐、頭痛、視力障礙、面癱、肌肉萎縮等癥。在疾病診斷方面中樞的可有慢性認(rèn)知功能不良、急性狼瘡性腦炎、腦血管意外(中風(fēng))、脊髓炎、運動障礙(舞蹈－投擲癥、震顫麻痹綜合癥，共濟失調(diào))、癲癇、假性腦瘤、無菌性腦膜炎、頭痛等。在周圍神經(jīng)的可有急性或慢性多發(fā)性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病(格林－巴利綜合癥)、末梢性多發(fā)性神經(jīng)病或多數(shù)性單神經(jīng)病，其他或可累及肌肉系統(tǒng)，而發(fā)生重癥肌無力。肝

SLE引起的肝損害主要表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能異常以及血清中可存在多種自身抗體等。其中，肝腫大約占10％－32％，多在肋下2-3cm，少數(shù)可明顯腫大。紅斑狼瘡引起黃疸的原因很多，主要有溶血性貧血、合并病毒性肝炎，膽道梗阻及急性胰腺炎等。約30％－60％的紅斑狼瘡患者可有肝功能試驗異常，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高、血清白蛋白水平降低、球蛋白水平及血脂水平升高等。紅斑狼瘡合并肝損害常常為輕、中度肝功能異常，嚴(yán)重肝損害者較少見。SLE可并發(fā)I型自身免疫性肝炎(狼瘡性肝炎)，多發(fā)生于年輕的女性，臨床上可表現(xiàn)為乏力、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、肝脾腫大、黃疸等。心臟約10－50％患者出現(xiàn)心臟病變，可由于疾病本身，也可能由于長期服用糖皮質(zhì)激素治療。心臟病變包括心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜及瓣膜病變等，依個體病變不同，表現(xiàn)有胸悶、胸痛、心悸、心臟擴大、充血性心力衰竭、心律失常、心臟雜音等，少數(shù)患者死亡冠狀動脈梗塞。肺肺和胸膜受累約占50％，其中約10％患狼瘡性肺炎，胸膜炎和胸腔積液較常見，肺實質(zhì)損害多數(shù)為間質(zhì)性肺炎和肺間質(zhì)纖維化，引起肺不張和肺功能障礙。狼瘡性肺炎的特征是肺部有斑狀浸潤，可由一側(cè)轉(zhuǎn)到另一側(cè)，激素治療能使影消除。在狼瘡性肺損害基礎(chǔ)上，常繼發(fā)細(xì)菌感染。血液系統(tǒng)幾乎全部患者在某一階段發(fā)生一項或幾項血液系統(tǒng)異常，依次有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、血中抗凝物質(zhì)引起出血現(xiàn)象等，貧血的發(fā)生率約80％，正細(xì)胞正色素或輕度低色素性。貧血的原因是復(fù)合性的，包括腎臟疾病、感染、藥物、紅細(xì)胞生成減慢。骨髓鐵利用障礙、溶血等。溶血常屬自身免疫性溶血，部分患者Coonb/s試驗直接陽性。缺鐵性低色貧血多與服阿期匹林或可的松引起隱匿性消化道出血有關(guān)。白細(xì)胞減少不僅常見，且是病情活動的證據(jù)之一。約60％患者開始時白細(xì)胞持續(xù)低于4.5×109/L,粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對值均減少。粒細(xì)胞減少可能因血中抗粒細(xì)胞抗體和免疫復(fù)合物在粒細(xì)胞表面沉積有關(guān)。血中存在抗淋巴細(xì)胞抗體導(dǎo)致淋巴細(xì)胞（T、B細(xì)胞）減少。約50％患者出現(xiàn)血小板減少伴輕重不等的出血傾向，血中有抗血小板抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物固定在血小板表面。繼之破壞它，是血小板減少的原因，10％患者血中有抗凝物質(zhì)，當(dāng)合并血小板減少或低凝血酶原血癥時，可出現(xiàn)出血癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)癥過敏本病易發(fā)生藥物過敏