藥大藥理課件抗心肌缺血藥

心絞痛（aginia）是由各種原因引起的暫時(shí)性心肌缺血所致的心前區(qū)巨痛征候群，最常見的病因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和/或冠脈驚攣都可造成冠脈狹窄，使冠脈供血不足，導(dǎo)致心肌供氧平衡失調(diào)，從而引起各種不同類型的心絞痛發(fā)作。Ш-4抗心肌缺血藥心絞痛的病理生理特點(diǎn)1.心肌氧的供需平衡失調(diào)心室壁張力、心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)、動(dòng)脈壓升高、心室體積增大、左室舒張末壓增大、等都可使心肌耗氧量增加。三項(xiàng)乘積：收縮壓×心率×左室收縮時(shí)間二項(xiàng)乘積：收縮壓×心率

2.心肌的代謝產(chǎn)物積聚

CO2、乳酸、丙酮酸、游離脂肪酸增加，心肌耗氧量增加心肌缺血的自身保護(hù)機(jī)制冠脈重構(gòu)（coronaryarterialremodeling）心肌缺血預(yù)適應(yīng)（ischemicpreconditioning）心肌頓抑（myocardialstunning）心肌冬眠（hibernatingmyocaidium）心絞痛臨床分型穩(wěn)定型初發(fā)型惡化型勞累性急性冠狀動(dòng)脈功能不全臥位型變異型梗死后心絞痛自發(fā)性混合性心絞痛梗死前心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛冠脈成形術(shù)后心絞痛冠脈旁路術(shù)后心絞痛心絞痛的治療方法藥物治療：通過擴(kuò)張血管、減慢心率、降低左室舒張末期容積；通過擴(kuò)張冠脈、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)、促進(jìn)血液從新分配等；通過促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝；通過抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板聚集保護(hù)血管；通過改善心肌張力等。外科手術(shù)治療：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTAC）冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（coronaryarterybypassgraftsurgery,CABG）生物治療：血管內(nèi)皮生長因子基因（VEDF165）心臟注入硝酸甘油戊四硝酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯（一）硝酸酯類（nitrateesters）

硝酸鹽內(nèi)皮細(xì)胞NO激活鳥苷酸環(huán)化酶cGMP肌球蛋白輕鏈磷酸化肌球蛋白輕鏈肌球蛋白輕鏈肌動(dòng)蛋白收縮舒張X＋2.降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度3.穩(wěn)定或阻止血管平滑肌細(xì)胞膜去極化[作用機(jī)制]1.促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP生成增加活化的肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）細(xì)胞內(nèi)Ca2+Ca2+-鈣調(diào)素復(fù)合物鈣調(diào)素肌漿網(wǎng)NOX正常心肌心肌耗氧量心肌供氧量心肌耗氧量心肌供氧量心絞痛側(cè)支血流藥物治療心肌耗氧量心肌供氧量室壁張力前負(fù)荷回心血量舒張靜脈舒張動(dòng)脈舒張冠脈心臟射血阻力后負(fù)荷解痙攣/改變血液分布缺血區(qū)冠脈血流量心內(nèi)膜供血硝酸酯類抗心肌缺血藥物治療心絞痛示意圖[體內(nèi)過程]

硝酸甘油各種劑型2%軟膏劑、貼片膜、口頰片、氣霧劑主要硝酸酯類藥物藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)硝酸酯類F（%）t1/2(min)作用持續(xù)時(shí)間代謝腎臟排泄硝酸甘油口服〈12.3±0.630(min)肝臟〈1%舌下38±26硝酸山梨酯口服22±140.6-2(h)4-5(h)肝臟〈1%舌下45±16單硝酸山梨酯口服/舌下93±134.9±0.8(h)8(h)肝臟〈5%[臨床應(yīng)用]

硝酸酯類藥物主要用于治療、預(yù)防、診斷心絞痛急性心肌梗死；充血性心力衰竭；高血壓?。恢鲃?dòng)脈瓣和/或二尖瓣返流；冠心病引起的室性心律失常；肺動(dòng)脈高壓；急性呼吸窘迫綜合征；外周血管病變；食管賁門失弛緩征；心臟手術(shù)及圍期手術(shù)控制系統(tǒng)性和肺動(dòng)脈高壓；腎絞痛。[不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)]硝酸酯類藥物不良反應(yīng)輕，應(yīng)用安全。主要不良反應(yīng)是由血管擴(kuò)張作用繼發(fā)引起，如：皮膚潮紅、搏動(dòng)性頭痛、顱內(nèi)壓增高等，偶見體位性低血壓和過敏反應(yīng)。[禁忌證]肥厚性梗阻型心肌病引起的心絞痛縮窄性心包炎顱腦外傷、顱內(nèi)出血急性下壁心肌梗死合并右室受累者肺心病和低氧血癥二尖瓣狹窄時(shí)青光眼[耐藥性]1.血管組織巰基耗竭假說

2.神經(jīng)體液假說3.血容量擴(kuò)張假說4.自由基假說1、這種被普遍接受的經(jīng)典學(xué)說認(rèn)為，硝酸酯類在血管平滑肌的作用是通過酶與非酶反應(yīng)，與巰基結(jié)合形成亞硝酸硫醇，再轉(zhuǎn)化成一氧化氮。一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷(cGMP)增多,繼而胞漿內(nèi)Ca2+濃度降低,平滑肌松弛。由于持續(xù)應(yīng)用硝酸酯類會(huì)導(dǎo)致巰基耗竭,激活型鳥苷酸環(huán)化酶減少，則擴(kuò)血管效應(yīng)減弱而出現(xiàn)耐藥。

2、由于硝酸酯類的直接擴(kuò)血管作用,反射性引起腎上腺素明顯升高,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活。

3、神經(jīng)體液系統(tǒng)被激活,血容量增加。冠心病患者持續(xù)靜滴硝酸酯常出現(xiàn)血漿容量增加，根據(jù)Startling定律，血漿容量擴(kuò)張將降低硝酸酯對心臟前負(fù)荷作用，出現(xiàn)硝酸酯耐藥，如硝酸酯與利尿劑合用，則可避免硝酸酯耐藥性的產(chǎn)生。4、NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者）。近年來的研究表明，氧自由基（O2-）可能參與硝酸酯耐藥的產(chǎn)生。O2-是一種經(jīng)典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性的高反應(yīng)物質(zhì)，可引起多種組織的脂O2-生成過氧化物的速度，使機(jī)體自身O2-消除系統(tǒng)不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，勢必造成硝酸酯耐藥。

[預(yù)防硝酸酯類耐藥性]1.間歇給藥2.與抗氧化劑合用

間歇給藥法可防止耐藥,其間歇期取決于藥物的半衰期,保證每日有一定的無硝酸酯期:硝酸甘油需大于8～12小時(shí)；消心痛需大于12～14小時(shí)。

聯(lián)合使用其他氧自由基清除劑，如維生素C、維生素E等藥物，清除超氧陰離子而減少一氧化氮滅活，可防止硝酸酯耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生。

[藥物相互作用]

與抗高血壓藥合用，可使藥物降壓作用加強(qiáng)，易發(fā)生體位性低血壓；與肝素合用時(shí)，因降低肝素抗凝作用，需加大肝素用量，但停用硝酸酯類藥物時(shí)需及時(shí)減少肝素用量避免導(dǎo)致出血癥狀；阿司匹林減少硝酸甘油在肝臟的代謝，增加其血藥濃度；乙醇抑制硝酸甘油代謝，引起低血壓，用藥期間禁酒。

（二）β受體阻斷藥[作用機(jī)制]1.對心肌耗氧量的影響

2.改善心肌代謝3.增加缺血區(qū)血液供應(yīng)4.促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，增加組織供氧5.抑制血小板聚集，改善心肌血液循環(huán)。（二）β受體漆阻斷而藥[作用放機(jī)制]1.對心針肌耗如氧量躲的影處響心絞祥痛時(shí)優(yōu)，交浮感神演經(jīng)活宋性增登強(qiáng)，白心肌繡局部闖和血傭中兒望茶酚數(shù)胺含填量增團(tuán)高，燙更大光程度較地激副動(dòng)β受體梨，使袍心肌疏收縮縱性加浙強(qiáng)，賤心率手加快直，心瘋肌耗紡氧量汪明顯纖增加奔，因饑而加夏重了賽心肌謊缺血絞缺氧引。普鋼萘洛琴爾等β受體緒阻斷潛藥則謎能明梅顯降禮低心材肌耗單氧量走，也梁降低美后負(fù)棕荷而禽緩解僑心絞杠痛。戒臨床谷觀察息表明魔，用唐普萘光洛爾轎后，臥對心角率減德慢和堂收縮沃性減蓬弱較跳明顯息的患暗者，種所獲厭療效喚最好電。參照盼世界易衛(wèi)生浴組織傍有關(guān)齡意見蘋，將煉心絞逼痛分諸型如聾下：1．穩(wěn)正定型緩心絞誕痛最戶常見隙，多輸在體呀力活能動(dòng)時(shí)卵發(fā)病顆。2．不葬穩(wěn)定諷型心員絞痛窗包涉括初沒發(fā)型勸、惡毛化型覆及自致發(fā)性團(tuán)心絞僚痛，業(yè)有可噸能發(fā)漿展為獵心肌勻梗塞值或猝弄死，車也可廳逐漸澤恢復(fù)釋為穩(wěn)洞定型楊心絞燭痛。3．變歇異型怕心絞突痛拖為冠倚狀動(dòng)柄脈痙顧攣所撞誘發(fā)樹。屬裕于自笑發(fā)性住心絞菊痛，執(zhí)休息裹時(shí)也娘可發(fā)浴病。[β受體暗阻斷誓藥臨床圓應(yīng)用]穩(wěn)定宣型心棉絞痛雀，尤維以伴擊有心演律快本、高澤血壓擠心律來失常左療效折好；不穩(wěn)吃定型敏心絞鈴?fù)春ⅲ诮麩o禁棕忌癥讀時(shí)效盈果好辮；變異門型心嚷絞痛赴，不健宜使辟用。[不良費(fèi)反應(yīng)殘與注禾意事封項(xiàng)]心血蹄管反晝應(yīng)含：負(fù)許性肌諒力、老負(fù)性咱頻率委、負(fù)攻性傳倆導(dǎo)；誘發(fā)查并加華重哮希喘；反跳聚現(xiàn)象蹦。[藥物齊相互蛋作用]與鈣秘通道朋阻滯陶藥合游用加棗重對兩心臟無的抑臉制作太用及氧降壓字作用婦；與強(qiáng)舞心苷吐合用播使心匙率明朝顯減巷慢，笨導(dǎo)致務(wù)心動(dòng)裂過緩別；與胰陣島素席合用榆，可分加強(qiáng)拋胰島奸素降訂血糖睬作用渣，導(dǎo)烈致低惑血糖撒；非甾鏟體類顧抗炎透藥減阻弱藥曠物的徐降壓堂作用胞；肝藥賺酶抑康制劑汁西咪稿替丁表減少黃藥物礎(chǔ)代謝替，延薪長半表衰期牛。（三隙）鈣謠通道悟阻滯匯藥[作用竹機(jī)制]1.降低邁心肌繁耗氧謊量擴(kuò)張罰血管溪，減卵輕心炕臟后勉負(fù)荷毀；抑制最心肌傲收縮洞力，驢減慢辣心率餐；拮抗繁交感盆神經(jīng)駁活性蜘。2.增加沒心肌斷的血襯液供燒應(yīng)擴(kuò)張欣冠脈沉；促進(jìn)墳側(cè)支撈循環(huán)勝開放?。灰种苹已「G板聚復(fù)集。3.保護(hù)飲缺血磚的心塘肌細(xì)躲胞減輕種心肌綱缺血孕或再帽灌注教時(shí)細(xì)卻胞內(nèi)昏“鈣按超載陪”對甚線粒謹(jǐn)體功桶能的滋損害別；減少AT媽P分解去、抑哄制黃受嘌呤稠氧化炎酶的痕激活掀、減役少氧參自由擁基產(chǎn)牛生；抑制筐心肌洪缺血遷時(shí)cA奶MP的堆胳積，門對抗者由于虹過量宣所誘塑發(fā)的渠正性盒肌力醋作用革和心蹄律失捉常。[臨床燥應(yīng)用]冠狀樓動(dòng)脈嗓痙攣貿(mào)所致洗的變貓異型業(yè)心絞技痛；伴有胞哮喘瞇和阻恩塞性墾肺部退疾病旅的心陰絞痛恭；伴有危外周臉血管鋸痙攣售性疾端病的斧心絞壞痛。[藥物噴相互羊作用]與地偷高辛緩合用喚，可玩以減法少地鴉高辛狐的清乖除率扎，升綢高地甚高辛桶血藥捆濃度露，引漫起地慘高辛愛中毒怕；西咪債替丁沙可以漫降低舌鈣通皆道阻該滯藥市的代久謝和召清除午率，遲升高素鈣通桃道阻社滯藥頑的血病藥濃偽度，宋增強(qiáng)海藥物雹的降縫壓效柳應(yīng)，煙易引椅起低輪血壓糧；卡馬牽西平嘆、利鑼福平該可以躺促進(jìn)痰鈣通中道阻醬滯藥之的代情謝；鈣通榴道阻麻滯藥岔可以仁降低娘卡馬抬西平拴、環(huán)圍孢素鴉的代櫻謝。硝酸只酯類丑與β受體暮阻斷論藥合周用治寬療心嚴(yán)絞痛槍的效項(xiàng)應(yīng)作異用部硝市酸酯沫類β受體轉(zhuǎn)阻斷蛾藥虛硝酸芬酯類+β受體斬阻斷都藥動(dòng)脈砍壓↓太↓南↓房誠↓心率↑（反跳射性口）↓蕩↓心肌寄收縮殃力↑（反椒射性奔）↓抑制趁或不玩變射血謀時(shí)間故縮稻短法延陜長挖不變舒張都期灌旁流時(shí)振間刑縮短系延長末延長左室腫舒張確末壓↓鋪↑不變泛或降豈低心臟場容積↓揪↑不變指或縮塵小心絞將痛的燥聯(lián)合乓用藥硝酸甲酯類錯(cuò)與β受體彩阻斷寫藥硝酸吧酯類魯與鈣漆通道邁阻滯見藥β受體生阻斷續(xù)