高尿酸血癥及痛風的治療

關于高尿酸血癥及痛風的治療第1頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月高尿酸的定義血尿酸（SerumUricAcid，SUA）的測定男性血尿酸值約為3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45μmol/L），女性約為2.5-6.0mg/dl，絕經(jīng)期后接近男性人體生理條件下，血中至少98%的尿酸以鈉鹽的形式存在。SUA的溶解度約為6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU與血漿蛋白可逆性結合不分性別、年齡，血清中SUA的最大飽和量約為7mg/dl，超過此值即為高尿酸血癥第2頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA流行病學HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)較同期國內其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動物內臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關中華風濕病學雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國熱帶醫(yī)學.2004年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004廣州第3頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA的危害大量的研究證據(jù)顯示：HUA與代謝綜合征（MetabolicSyndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密切相關，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調查結果（注：5707例痛風患者，年齡>20歲）高血壓2期以上CKD肥胖糖尿病腎結石心梗心衰腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國痛風患者伴發(fā)病情況14%10%第4頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA與代謝綜合征顯著正相關美國第三次全國健康和營養(yǎng)調查（1988-1994）對8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MS第5頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月一項國內924例非糖尿病患者（年齡>40歲）隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風險較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風險分別增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風險增加17%2。AbbasDehghand等對4,536例基線非糖尿病患者長達10.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個強大而獨立的危險因素。1.Endocrine,2011,40:

109-116；2.DiabetesCare,2009,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY2008模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動脈壓+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素第6頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素對18個前瞻性隊列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風險(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對危險增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007總計I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID風險比(95%CI)第7頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月SUA可預測心血管及全因死亡1.ArthritisRheum,2009,61:225-232；2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341我國臺灣一項前瞻性隊列研究中，對41,879例男性和48,514例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2±1.3年。結果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳海═C<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,無降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素第8頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素Weir等對2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平與卒中后90天的轉歸情況以及遠期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的關系分析：校正卒中嚴重程度和其他預后因素后，血管事件風險隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時，患者的預后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27（95%CI：1.18-1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究證實，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預后非常好（30天）呈正相關(OR:1.76,95%CI為1.05–2.95)

Stroke,2003,34:

1951-1956;第9頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA是心血管事件的獨立危險因素SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風險；女性的相關性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素SUA≤270μmol/l（≤4.5mg/dl）的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴張型心肌病的左室功能降低SUA可有效預防心血管及全因死亡的發(fā)生第10頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關系。結果顯示：尿酸升高可導致腎小球濾過率降低以及蛋白尿產(chǎn)生，增加糖尿病腎病患病風險；HUA還是腎衰竭的顯著預測因素。如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改良(MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD為GFR評估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計算公式

P＜0.05MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第11頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風險明顯增加：男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時間（年）男性女性累計風險Q5Q1-4Q5Q1-4第12頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素2449例不同尿酸水平的參試者的隊列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強有力的預測因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風險增加74%（95%CI33–127%）NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時間（年）累計風險Q5Q1-4第13頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA是痛風發(fā)生的根本原因隨著SUA水平的增高，痛風的患病率也逐漸升高研究證實：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時痛風的發(fā)生率為30.5%；血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程度亦與痛風的發(fā)作年齡密切相關：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）時發(fā)作的平均年齡為39歲1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice第14頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月問題：無癥狀HUA有必要治療？治療標準？第15頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月內容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國專家共識高尿酸血癥治療藥物第16頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月核心信息目前中國高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內地的趨勢。HUA是多種心血管危險因素及疾病（代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨立危險因素。HUA治療前建議進行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。第17頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月核心信息生活指導、避免引起HUA的因素是預防HUA的核心策略。痛風作為與HUA直接因果相關的疾病，應嚴格控制血尿酸（SerumUricAcid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。對于無癥狀的HUA，共識建議也應予以積極、分層治療。第18頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA的診斷與分型標準正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的診斷標準HUA的分型診斷

(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA)第19頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA患者SUA的控制目標及治療起點控制目標：SUA<360μmol/L對于有痛風發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L治療起點：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）第20頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月一般措施肥胖者減肥，爭取正常的BMI健康飲食運動戒煙保證充足的水份告知患者治療的目標積極治療可導致高尿酸血癥的合并疾病高尿酸血癥及痛風的基礎治療第21頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA的治療避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過權衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關的代謝性及心血管危險因素

積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。第22頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月痛風的治療路徑痛風確診痛風急性期治療：24小時內，服用非甾體類藥物（NSAIDs）或COX-2抑制劑或秋水仙堿或類固醇藥物；急性期立即或癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療。痛風急性發(fā)作的預防：小劑量秋水仙堿或/和NSAIDs，連續(xù)使用6個月；無效或不能耐受或有禁忌癥改用小劑量強的松或強的松龍，連用6個月；同時，持續(xù)降尿酸治療。尿酸排泄不良型：苯溴馬隆，丙磺舒尿酸合成過多型：別嘌呤醇，非布索坦混合型：以上單用或聯(lián)合使用增加劑量或調整藥物直至SUA達標痛風的長期治療：當有持續(xù)性痛風癥狀和/或體征（體檢發(fā)現(xiàn)＞1個痛風石）時，繼續(xù)預防痛風發(fā)作治療，定期復查SUA（每三月一次）；檢測降尿酸藥物副作用降尿酸藥物治療的指征：痛風急性期過后（對于已經(jīng)服用降尿酸藥物，而出現(xiàn)急性發(fā)作者，不需要停藥）；2期以上CKD；既往尿路結石病史急性期治療降尿酸治療SUA是否達標？否是SUA的控制目標：SUA最低控制目標為＜360μmol/L；＜300μmol/L更有利于控制痛風的癥狀和體征第23頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HUA的治療路徑有痛風癥狀/體征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指導+降尿酸治療生活指導3-6個月痛風治療路徑有CV危險因素或CV及代謝性疾?。扛吣蛩嵫Y有無有無無效每3個月檢測SUA，觀察痛風或相關伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標：SUA<360umol/L(痛風者<300umol/L)第24頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月內容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國專家共識高尿酸血癥治療藥物第25頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月降尿酸藥物的選擇目前臨床常見藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬?。阂种颇蛩猁}在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛第26頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月降尿酸藥物作用機制比較近曲小管別嘌呤醇苯溴馬隆第27頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月常見降尿酸藥物對比第28頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應主要發(fā)生在最初使用的幾個月內，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素。超敏反應在美國發(fā)生率是1：1000，比較嚴重的有：stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜毎龆喟Y、脈管炎、以及主要器官的疾?。┪墨I報道死亡率達20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461第29頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月30密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應研究證明，別嘌呤醇相關的嚴重超敏反應與白細胞抗原HLA-B*5801密切相關基因陽性率：中國漢族、泰國人6-8%朝鮮族CKD3期患者12%白人僅為2%因此，2012年美國風濕病學會（ACR）建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應該進行HLA-B*5801快速PCR檢測，對于結果陽性的患者禁止使用建議有條件時在用藥前先進行基因檢測2008年我國臺灣地區(qū)已經(jīng)對于準備使用別嘌呤醇的患者實施該基因的檢測1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.第30頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月苯溴馬隆溶解痛風石療效優(yōu)于別嘌呤醇63例慢性痛風結石患者（男性60例，女性3例），平均年齡57.8歲，平均痛風病程為12.1年。苯溴馬隆組的平均用藥劑量為101±11mg/天，別嘌呤醇組的平均用藥劑量為320±88mg/天。苯溴馬隆組的血尿酸效果，痛風石溶解消失時間，以及每月的結石縮小速度等方面的療效，均優(yōu)于別嘌呤醇組(p值均小于0.01）。