從藥物機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

從藥物機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略第一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五

今年10月8日上午歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會晚期乳腺癌專場，報(bào)道了FALCON研究。該研究為一項(xiàng)全球范圍的Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，頭對頭地比較了氟維司群500mg與阿那曲唑用于絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的療效和安全性，，從FALCON研究說起第二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五

該研究納入462例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，入組患者既往均未接受過內(nèi)分泌治療，但允許患者接受一線化療。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）。次要研究終點(diǎn)為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、臨床獲益率（CBR）、臨床獲益持續(xù)時(shí)間（DoCB）、患者生活質(zhì)量和安全性等。第三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五結(jié)果顯示：中位隨訪25個月后，與阿那曲唑治療組相比，氟維司群能夠顯著改善患者PFS（圖1），16.6個月對13.8個月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.797（95%置信區(qū)間為0.637~0.999），P=0.0486。次要研究終點(diǎn)中，氟維司群一線治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到46.1%，臨床獲益率（CBR）達(dá)到78.3%。而在中位隨訪25個月時(shí)，總生存事件仍不充足，目前成熟度僅為31%。第四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五接受氟維司群和阿那曲唑的兩組患者PFS曲線第五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五亞組分析中無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者接受不同治療后PFS曲線第六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五

安全性分析結(jié)果顯示，氟維司群和阿那曲唑內(nèi)分泌治療對患者生活質(zhì)量的影響基本無差異，最常見的不良反應(yīng)為關(guān)節(jié)痛和潮熱。研究結(jié)果證實(shí)，對于既往未接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后激素受體陽性的局晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，氟維司群一線內(nèi)分泌治療較阿那曲唑具有更強(qiáng)的療效。第七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五·········雌激素、雄激素1977年FDA批準(zhǔn)他莫昔芬上市1981年第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特用于治療BC1984年甲地孕酮用于治療BC1990年戈舍瑞林（諾雷得）用于治療晚期BC1995年非類固醇類芳香化酶抑制劑阿那曲唑上市2000年固醇類芳香化酶依西美坦上市2002年FDA批準(zhǔn)氟維司群用于治療轉(zhuǎn)移性BC需要指出，乳腺癌患者卵巢切除是最早的乳腺癌內(nèi)分泌治療。BC內(nèi)分泌藥物治療歷史第八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄第九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五

雌激素受體是細(xì)胞內(nèi)的一種糖蛋白，它對雌激素具有特殊的親和力，它能選擇性結(jié)合雌激素而形成一大分子蛋白，即雌激素受體蛋白。雌激素受體是什么？第十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理通過磷酸化調(diào)節(jié)E2-已調(diào)節(jié)

(構(gòu)象改變)在雌激素反應(yīng)部位與DNA相互作用AF1LBDAF2ER結(jié)構(gòu)1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.配體結(jié)合域(ligandbindingdomain,LBD)

非配體依賴的的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(ligandindependentactivationfunction1,AF-1)依賴配體的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(liganddependentactivationfunction2,AF-2)第十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五ERAF2AF1E雌二醇Co-activator2EREAF1EEAF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI轉(zhuǎn)錄Co-Repressor2Co-Repressor1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)第十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄第十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五1、抑制雌激素的形成絕經(jīng)前的患者：通過GnRH激動劑下調(diào)LHRH受體，從而抑制卵巢分泌雌激素。絕經(jīng)后的患者：通過芳香化酶抑制劑（滅活劑、抑制劑）來抑制雄激素通過芳香化轉(zhuǎn)化為雌激素，從而降低雌激素水平。內(nèi)分泌藥物的作用機(jī)制第十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五2、抑制雌激素受體。針對雌激素受體：主要有他莫西芬（1977年FDA批準(zhǔn)ABC）為代表的雌激素受體調(diào)節(jié)劑和氟維司群為代表的雌激素受體下調(diào)劑。第十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療原則EEREREEREREEE雌激素ET絕經(jīng)前:GnRH激動劑(+/-AI)絕經(jīng)后:芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.第十六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI協(xié)同抑制因子1TT轉(zhuǎn)錄改變ERAF2AF1氟維司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERERNA-PolyIAF1AF2F選擇性ER調(diào)節(jié)劑vs下調(diào)劑(SERD)ER基因轉(zhuǎn)錄拮抗作用激動作用部分激動/拮抗作用AnthonyHowelletal.CANCER2000;89(4):817-825第十七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五芳香化酶抑制劑阻斷雄激素轉(zhuǎn)換成雌激素

并不直接作用于雌激素或雌激素受體EEREREEREREEE雌激素ET絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群促性腺激素(FSH+LH)卵巢GnRH激動劑下調(diào)LHRH受體雄激素腎上腺絕經(jīng)后F.Lumachietal.CurrMedChem.2011;18(4):513-22CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S6第十八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄第十九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五1、起效慢2、有效者療效持久3、毒副反應(yīng)小，治療安全，患者生活質(zhì)量高4、內(nèi)分泌藥物一旦耐藥，若無危急情況?？蓳Q另一種內(nèi)分泌藥物序貫進(jìn)行乳腺癌內(nèi)分泌治療特點(diǎn)第二十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略內(nèi)分泌治療化療ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌無/局限的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展緩慢DFI長危及生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展迅速DFI短難治性快速進(jìn)展一線二線三線應(yīng)答應(yīng)答一線二線三線第二十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五AI他莫昔芬氟維司群500mgAIMA氟維司群500mg他莫昔芬他莫昔芬現(xiàn)在的MBC內(nèi)分泌治療第二十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五通過磷酸化的配體非依賴性活化AF1LBDAF2ERAI耐藥：ER配體結(jié)合區(qū)（LBD）突變，導(dǎo)致ER不依賴于雌激素而激活，對AI產(chǎn)生耐藥共調(diào)節(jié)蛋白變化LBD的突變原發(fā)早期轉(zhuǎn)移性乳腺癌晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌ESR1-突變率ESR1-突變導(dǎo)致持續(xù)激活ER->SERD比AI或SERM更加敏感Robinson,DRetal.Nature2013;Jeselsohnetal,CCR2014雌激素受體α（ESR1）第二十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五AI互換：NSAI失敗后，換用SAI的臨床獲益率僅30%無疾病進(jìn)展時(shí)間約3.2-3.7個月EFECT研究SOFEA研究對阿那曲唑或來曲唑耐藥依西美坦(AI)能有效否？TTP3.7個月TTP3.4個月依西美坦單藥組ORR僅0.4%ChiaS,etal.JClinOncol2008;26:1664-1670.JohnstonSRD,etal.LancetOncol2013;14:989–98.HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)

依維莫司458398294212144108755134188330

安慰劑2391771097036261614943100時(shí)間(周)處危險(xiǎn)患者數(shù)：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9個月PBO+EXE:2.8個月LogrankP

值=1.4x10-1580604020100事件發(fā)生率(%)BOLEMO2主要研究終點(diǎn)第二十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP生長因子雌激素/他莫昔芬配體非依賴性轉(zhuǎn)錄ERMMPmTOR：ER-信號通路及細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)第二十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP配體非依賴性轉(zhuǎn)錄ERMMP協(xié)同上調(diào)其他受體?如果構(gòu)成下游激活效應(yīng)集合點(diǎn)阻斷PI3K/mTOR通路活化ER-信號通路及細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)

生長因子

雌激素/他莫昔芬0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)

依維莫司458398294212144108755134188330

安慰劑2391771097036261614943100時(shí)間(周)處危險(xiǎn)患者數(shù)：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9個月PBO+EXE:2.8個月LogrankP

值=1.4x10-1580604020100事件發(fā)生率(%)BOL